SUBSTANŢELE PSIHOTROPE

SUBSTANŢELE PSIHOTROPE - substanţe

ţ 5

utilizate în mod special în tratamentul afecţiunilor (bolilor) şi dereglărilor psihice, inclusiv stărilor terminale (пограничные).

Deosebirea substanţelor psihotrope de alte medicamente, capabile să exercite acţiune excitantă sau inhibitoare asupra SNC, ce sunt specifice pentru ele şi considerate ca efecte adverse a lor, constă în influenţa lor specifică pozitivă asupra funcţiilor psihice, ce asigură eficacitatea curativă în dereglările activităţii SNC.

PSIHOTROPELE SE SUBDIVID:

A.    Psiholepticele:

1.  Antipsihotice, (Neuroleptice) anterior numite şi ,, tranchilizante majore ".

2.  Nornctimice (antimaniacale).

3.  Anxiolitice (tranchilizante)- anterior numite ,, tranchilizante minore ".

4.    Sedative

B.    Psihoanalepticele:

1.  Antidepresive - utilizate în tratamentul stănlot depresive patologice. Se mai numesc „energizantepsihice" şi timoanaleptice.

2.  Psihostimulatoare - fenamina (amfetamin) şi cele analogice", cafeina.

3.  Nootrope (stimulatoare neurometabolice).

C.          Psihodisleptice - (halucinogene sau psihozomimetice): LSD-25 - dietilamida acidului lizergic, mescalm, psilocibm.

Provoacă psihoze acute de scurtă durată. Importanţă curativă nu prezintă.

Insă - atenţie în aspect social, deoarece provoacă dependenţă psihică.

?

Se folosesc psihotropele în tratamentul :

•     psihozelor

•     dereglărilor nevrotice şi de tip nevrotic, însoţite cu stări de încordare (напряжение); agitaţie (беспокойство); teamă (frică) (страх); anxietate (nelinişte) (тревога) şi alte simptome

•     multor boli somatice (CV, TGI etc.) - pentru reducerea sau prevenirea, lichidarea depresiei, anxietăţii, crizelor de panică ce le însoţesc.

ANTIPSIHOTICELE (NEl ROLEPTICELE)

PSIHOLEPTICELE

ANTIPSIHOTICELE (NEUROLEPTICELE)

De la grecesc: „neuron"-nerv, „leptos"'- subţire, fin

Neurolepticele fac parte din grupa psiholeptice, alături de tranchilizante

(sunt denumite şi ,,tranchilizante majore").

Preparatele antipsihotice posedă acţiune antipsihotică şi mai mult sau mai

puţin - sedativă (calmantă).

Efectul antipsihotic se manifestă prin înlăturarea simptomaticii productive a psihozelor (delir halucinaţii) şi reţinerii dezvoltării (evoluţiei) ulterioare a bolii.

Acţiunea sedativă se caracterizează prin calmarea totală - înlăturarea reacţiilor afective, micşorarea agitaţiei, anxietăţii, reducerea activităţii majore.

PSIHOZELE

Psihozele (schizofrenia, paranoia, mania) sunt tulburări de ordin calitativ ale proceselor psihice. Bolnavul nu este conştient de boala sa.

Clasificarea psihozelor:

-     schizofrenii (forme: dezorganizată. catatonică, peanoidă. nediferenţiată, reziduală);

-     tulburări paranoide (iluzionale: simptomele predominante sunt iluziile de persecuţie);

-     tulburări schizofreniforme (similare cu schizofrenia simptomatologie, dar de durată mai scurtă),

-     tulburări schizoafective;

-     psihozele vârstelor înaintate (pe fond de anomalii cerebrale instalate la vârr-to de peste 60 de ani);

-     psihoze atipice;

-     tulburări psihotice reactive, de scurtă durată (durata mai puţin de o săptămână; consecinţă a ştersului psihologic).

In etiologia psihozelor, respectiv a schizofreniei, sunt implicate

-       hiperactivitatea transmisiei dopaminemice, în special din sistemul frontal mezocortical și mezolimbic. mediată de creşterea densităţii receptorilor D₂ şi asociată cu simptomele pozitive ale schizofreniei (excitaţie psihomotorie, tulburări de gândire, halucinaţii, delir);

-       hiperactivitatea transmisiei serotoninerqice, în sistemul motor mezolimbic, mediată de receptorii 5-HT_;A şi asociată cu simptomele negative ale schizofreniei (apatie, izolare, lentoare în vorbire).

In fiziopatogeneza psihozelor sunt incriminate hiperfuncţiile: dopaminerqică şi serotoninerqică.

TRANSMISIA DOPAMINERGICĂ: Neuromediatorul chimic: dopamina (DA);

Familiile receptorilor dopaminergici se diferenţiază în funcţie de sistemul efector:

-      familia Di cuplată la adenilatciclază (AC), pozitiv prin proteina Gs;

-      familia D₂ cuplată la AC, negativ prin proteina Gi;

familia D, stimulează adenilatciclază (AC), creşte concentraţia intracelulară de AMP_C, Ca²⁺.

Fkimilia D₂ inhibă adenilatciclază (AC), scade concentraţia intracelulară de AMP_C, diminua curenţii de Ca²⁺ dependenţi de oltaj şi amplifică curenţii de K⁺.

Afinitatea şi respectiv potenţa domapinei sunt mai mari pentru receptorii D₂, decât pentru Di.

Distribuţia receptorilor dopaminergici Dj -D₅ , în creier:

D\i neocortex, striatum; D₅: nippocampus, hipotalamus; D₂: o-riatum, SNpc (substanţa nigra pars compacta), glanda pituitară; D₃: nucleul aecumbens, tuberculul olfactiv, hipotalamus; D₄: cortexul frontal, medulla, creierul mijlociu.

TRANSMISIA SEROTONINERGICĂ:

-      Neuromediatorul chimic: serotonina (5-hidroxitriptamina = 5-HT);

-      Receptorii 5-HT _1-7;

-      Receptorii 5-HT_2A sunt implicaţi în tulburările psihomotorii.

Antipsihoticele se subdivid în „tipice" şi „atipice"

1) Pentru neurolepticele „tipice" este caracteristic dereglarea si; emului extrapiramidal (rigiditate musculară şi alte dereglări motorii, parkinsonism).

2)   La cele „atipice" dereglări extrapiramidale apar relativ rar şi nu sunt pronunţate.

Motiv - un alt spectru de acţiune receptorală, în special al diferitor subtipuri a dopaminoreceptorilor.

Clasificarea:

a) In funcţie de structura chimică:

I.  Antipsihotice „tipice"

1. Derivaţii fenotiazinei (fenotiazine): clorpromazina (aminazina). trifluopromazina. levomepromazina, clorproetazina; tioridazina. pipotiazina, periciazina. perimetazina; proclorperazina. flufenazina (tluorfenazina), trifluoperazina (triftazina), tioproperazina. perfenazina (etaperazina).

2.   Derivaţii butirofenonei (butirofenone): haloperidol. benperidol. trifluoperidol, droperidol.

3.   Derivaţii tioxanfinei (tioxantene): clorprotixen clopentixol. flupentixol. zuclopentixol, tiotixen.

4.   Derivaţii difenilbutilpiperidinei: pimozid. fluspirilen,.penfluridol.

II.   Antipsihotice „atrpice"

1. dibenzazepine                   (dibenzodiazepine, dibenzo.xazepine.
dibenzotiazepina) clozapina; olanzapina, loxapina: clotiapina;

2.   benzamide: sulpirid. tiaprid. amisulprid;

3.  indoli: oxipertina, molindona, dicarbin (carbidin):
A. aicaloizii din Rauvolfia: leserpina;

5.  diverse grupe: risperidon, cvetiapin.

FARMACODINAMIA

Acţiunile neurolepticelor (antipsihoticelor) sunt:

-  acţiunea neuroleptică

-  alte acţiuni, proprii diferitelor structuri

Acţiunea neuroleptică este caracterizată prin trei tipuri de acţiune:

a)   Acţiuni psiho-fiziologice (utile în terapeutică) (acţiune tranchilizantă majoră):

-  scad tonusul bazai al SNC;

-  nu modifică facultăţile intelectuale, dar încetinesc cursul gândirii;

-  au efect tranchilizant major (scad tensiunea nervoasă, calmează hiperexcitabilitatea; suprimă anxietatea; produc neutralitate efectivă şi emoţională);

-au efect hipnogen (hipnomductor) şi produc somnolenţă la dozele mari, dar uşor reversibilă; .

'-.au efecte de echilibarare psiho-motone (scad iniţiativa motorie, agitaţia şi agresivitatea);

-  acţiune antiamfetaminică (antagonizează efectul stimulator central al amfetammei).

b)   Acţiuni clinice antipsihotice (utile în terapeutică):

-  acţiune antipsihotică, în psihoze acute şi cronice;

-  acţiunea antipsihotică a diferitelor grupe de neuroleptice este în general selectivă asupra unor anumite „simptome psihice -ţintă".

c)   Acţiuni neurologice (nedorite în terapeutică):

-      sindrom neurologic extrapiramidal, cu manifestare clinică de tip sindrom Parkinson;

-      akatizie; diskinezie.

Mecanismele acţiunii neuroleptice (antipsihotice)

Sunt:

-       depletirea (epuizarea) depozitelor de catecolamine (dopamină. noradrenalină. adrenalină) ex. reserpina, •

-       antagonism ptredominant dopaminergic D₂, la nivelul căilor dopammergice mezocorticale şi mezolimbice, in cazul neurolepticelor clasice (tipice): sulpind. halopendol pimozid, flupentixol, clorpromazina;

-       antagonism peredominant serotoninergic, pe receptorii 5-HT_2A: neuroleptice noi ..atipice" nspendona, clozapma.

Corelaţia mecanism - „sipmptome ţintă":

-       Antagonista predominant D₂ acţionează predominant pe simptomele pozitive „floride" ale schizofreniei (halucinaţii, delir): ex. sulpind (antagonist selectiv D₂), butirofenone. fenotiazme (neuroleptice antiproductive),

-       Antagonici predominant 5-HT₂a acţionează predominant pe simptome negative ale schizofreniei (apatie, izolare, greutate în vorbire); ex nspendon.

Alte acţiuni ale neurolepticelor

a)    -Acţiune antiemetică, prin blocarea receptorilor D2. din zona bulbară chemoreceptoare declanşatoare (ZCD), au toate neurolepticele clasice tipice ex. proclorperazina.

b)  -Acţiune sedativă; exemple: reserpina (depletirea catecolai .inelor). levomepromazina, clorpromazina, tiondazma. clorprotixen. clozapma (blocarea receptorilor alfa-1 din substanţa reticulată activatoare bulbară). ^;"

c)    -Acţiune anticonvulsivantă.

d)  -Acţiune alfa-1 adrenolitică centrală (bulb. hipotalamus) şi periferică (arteriole periferice), cu hTA posturală şi hipotermie: ex. clorpromazina, levomepromazina, tiondazma, halopendol. clozapma. olanzapina, risperidon.

e)    -Acţiune antimuscarinică, cu hiposalivaţie. constipaţie. dificultăţi în micţiune, tulburări de vedere; ex. tiondazma. clorpromazina. olanzapina, clozapina.

f)   -Acţiune antihistaminică HI; ex. prometazma, clorpn riazma. clozapma, olanzapina;

g)  -Acţiune de creştere a eliberării prolactinei prin blocarea receptorilor D2 din hipofiză, cu hiperprolactinemie;

h)  -Acţiune hipotermizantă, prin alterarea mecanismelor termoreglatoare, în hipotalamus.

In funcţie de profilul farmacodinamic şi utilitatea farmacoterapeutică:

*   neurc.leptice sedative: fenotiazinele - levomepromazina, clorpromazina şi tioridazina; tioxatinele -clorprotixen:

-  au efect sedativ şi anxiolitic intens; produc somnolenţă;

-  au acţiune antipsihotică (antihalucinantă şi antimaniaeaiă) mai

slabă;

-  sunt indicate în stări de agitaţie psihomotorie acută.

•   neuroleptice „incisive", dezinhibitorii: benzamide-sulpirid; butirofenone-haloperidol; difenilbutilpiperidine-pimozid; fenotiazine-tlufenazina; tioxantine - tiotixen:

-  au efect sedativ slab;

-  au efect antipsihotic intens, asupra simptomelor pozitive „floride'* ale schizofreniei (halucinaţii, delir) şi în sindromul maniacal;

-  au efect şi asupra simptomelor negative ale schizofreniei (apatie, akinezie, indiferenţa afectivă, autism);

-se încadrează în grupa neurolepticelor poli vaiete farmacoterapeutic (au efect atât asupra simptomelor pozitive, cât şi asupra celor negative).

Farmacotoxicologie

R.A. sunt de tip:

a)   obişnuinţă şi dependenţă fizică;

b)   efecte secundare.

Obişnuinţa apare numai pentru efectul sedativ - hipnogen.

Dependenţa fizică se manifestă prin sindrom de abstinenţa (caracterizat prin

insomnie şi diskmezii de tip coreiform), numai după întreruperea unui

tratament lung, cu doze mari de neuroleptice puternice.

RA de tip efecte secundare sunt de două categorii;

1.   efecte neurologice, de tip extrapiramidal (comune tuturor neurolepticelor glasice, predominant antagonişti dopaminergici):

a)    Sindromul parkinsonian

Constă în: hipertonie, hipokinezie şi hiperkmezie (tremor).

Apare după administrare prelungită, mai ales a neurolepticelor clasice dezinnibitoaiv.; ex. butirofenone, fenotiazine, piperazmilalchilice (tioproperazina, flufehazina), reserpmă.

b)   Akatizia (gr. a + kathizein = a sta jos) Apare în primele săptămîm.

Este o formă de tulburare extrapiramidală, manifestată prin hiperkinezie (agitaţie .motorie):

-      bolnavul are o nelinişte subiectivă, cu nevoie de mişcare şi nu poate sta liniştit, în

poziţie aşezat sau culcat;

-      silit la aceste poziţii, prezintă mişcări ale picioarelor, constante şi necontrolabile conştient.

c)   Diskinezii (Dislepsii)

Apar în pnmile zile de administrare. Semanifestă sub formă de:

-      contracturi musculare regionale (mai frecvente la fenotiazine);

-     mişcări involuntare ale gurii, limbii, gîtului; crize oculogire, ri'giditatea muşchilor trunchiului şi extremităţilor (la butirofenone).

(Dikinezii tardive pot să apară după ani de tratament şi sunt ireversibile; la fel şi

„sindromul botului de. iepure" (tremor perioral), care este o manifestare tardivă de sindrom parkinsonian.

d)   Sindromul neuroleptic malign

Se manifestă la supradozare, prin:

-      rigiditate musculară, catatonie, stare cataleptică;

-      lupei termie, transpiraţie cu deshidiatare;

-      mortalitate ridicată (>10%).

Impune: oprirea neurolepticului, tratament cu miorelaxante (dantrolen, etc.) şi agori.şti dopamimergici (bromocnptmă, etc.)

2.   efecte psihice,  vegetative,  endocrine şi alte efecte secundare (specifice fiecărei grupe chimice).

Efecte psihice

-     stare de excitaţie trecătoare spontan, în primele două săptămîni („fază turbulentă" sau „reacţie paradoxală");

-     stări delirante, asociate cu tulburări vegetative, ce dispar la întreruperea administrării; mai frecvente la vîrstnici - după administrare injectabilă, în special a neurolepticelor sedative (clorprotixen, tioridazină, clorpromazină);

-     sindrom depresiv, cu tendinţă la sinucidere - Ia tratament cu reserpină şi neuroleptice incisive.

Efecte vegetative

-     simpatolitice: de tip alfa-1 adrenolitic (fenotiazine, butirofenone, dibenzodiazepine, benzizoxazoli) sau neurosimpatolitie (reserpină); manifestate prin somnolenţă, bradicaridie, hTA;

-     antimuscarinice vagolitice (fenotiazine, dibenzodia epine); manifestate prin tahicardie, hiposalivaţie, constipaţie.

Efecte endocrine

•     stimularea lactaţiei. Blocând receptorii dopaminici ai hipofizei, neurolepticele intensifică secreţia prolactinei.

•     Influenţând asupra hipotalamusului, neurolepticul inhibă secreţia corticoti opinei şi somatotropinei.

•     Tulburări ale funcţiilor sexuale (consecinţă a hiperprolactinemiei):

- feminine: creşterea secreţiei de prolactină, cu modifecarea ciclului menstrual, amenoree, galactoree, frigiditate;

- masculine: ginecomastie, scăderea libidoului.

Alte efecte adverse

-      reacţii alergice manifestate prin fotoalergii sau agranulocitoză, produse de către fenotiazine;

-      efecte toxice hepatice la fenotiazine (în special clorpromazină);

-      reacţii locale (infiltrat, tromboză, embolism) - la administrare injectabilă, mai ales a levomepromazinei (se preferă calea per os).

Indicatii:

•     ca neuroleptice în psihoze (schizofrenie, paranoia, manie, stări maniaco-depresive, îndeosebi cu excitaţii pronunţate, reacţii afective, agresivitate, prezenţa delirului, halucinaţii);

•     ca tranchilizante, la doze mici, în practica nepsihiatrică, pentru indicaţiile tranchilizatelor;

•     asociate cu antidepresive, în stările maniaco-depresive;

•     ca antivomitive, în greţuri şi vome intense, sughiţ persistent (fe-notiazine piperazinilalchilice);

•     în anesteziologie: potenţarea anestezicelor (anestezie potenţată), hipnoticelor şi analgezicelor opioide; neuroleptanalgezia (droperidol) -cu analgezicul fentanil (talamonal);

•     sedative;

•     în tratamentul complex a dependenţei medicamentoase (pasiunii) provocată de analgezicele opioide şi alcool etilic (etanol).

Farmacoepidemiologia (contraindicaţii):

•      Parkinsonism, epilepsie, folosirea alcoolului, graviditatea şi alăptarea. Precauţii: în afecţiuni hepatice, renale, SCV cu decompensări, afecţiuni organice a SNC, dereglări a hematopoiezei. '

•      Nu trebuie administrate până şi în timpul activităţii şoferilor şi altor persoane de profesie ce necesită reacţii psihice şi fizice rapide.

•      La cei cu glaucom se cere periodic de controlat tensiunea intraoculară.

•      La administrare îndelungată la majoritatea antipsihoticelor se dezvoltă obişnuinţa (deprinderea).

•      Dependenţa (pasiunea) nu se dezvoltă.

Antipsihoticele „tipice"

A.Derivaţii fenotiazinei

(Neurolepticele fenotiazinice)

În dependenţă de structura chimică (radicali la poziţia N ( 10))-

subgrupe:

I. Alifatici

-     clorpromazină (aminazină)

-     levomepromazină

-     promazină (propazină)

-     trifluopromazină

II. Piperidinici

-     tioridazină

-     periciazină

-     pipotiazină

-     perimetazină

III. Piperazinici

-     trifluoperazină (triftazină)

-     flufenazină (fluorfenazină)

-     perfenazină (etaperazină)

-   tioproperazină

-  proclorperazină (meterazină)

FENOTIAZINE AMINOALCHILICE (tip: clorpromazmă şi levomepromazină)

CLORPROMAZINĂ (AMINAZINA)

Profil farmacologic:

Are un spectru larg de acţiune:

-      asupra SNC

-      inervaţia periferică

-      organele efectoare

-      metabolism

Asupra SNC

-  efect sedativ, hipnogen şi deprimant psihomotor pronunţat (mai intens la levomepromazină);

-  efect antipsihotic moderat;

-  efecte vegetative evidente alfa-1 adrenolitice şi antimuscannice ( mai intense la levomepromazină);

-  sindrom extrapiramidal slab, numai la administrare prelungită;

-  în doze mari - hipnotic-somn superficial,

-  miorelaxant- micşorarea activităţii motorie (inhibă reglarea supraspinală a tonusului muscular) - influenţă asupra nucleelor bazale, înlătură influenţa facilitară descendentă a formaţiei reticulare asupra reflexelor spinale. Asupra măduvei spinale clorpromazina (aminazina) nu influenţează,

-  inhibă centrul termoreglator - hipotermie (creşte termoliza),

-  antivomitiv - blocada dopammoreceptorilor zonei declanşatoare (trigher) a centrai ui vomei (fundul ventricolului IV). Preîntâmpină voma provocată de apomorfină, morfină, antitumorale (cloretilaminele) - voma centrală;

-  potenţează efectele preparatelor neurotrope: anestezicelor generale, hipnoticelor de tip narcotic, analgezicelor opioide.

Inervaţia periferică

Acţiuni eferente:

-      a adrenoblocantă - pe fondalul clorpromazinei reacţia presone a Adr scade pronunţat sau apare efect inversat al Adr -> PA scade;

-      M-colinoblocant - se micşoiează (asemănător atropinei) secreţia glandelor salivare, bronşice, digestive. Transmiterea impulsurilor prin ganglionii vegetativi nu dereglează.

Acţiuni aferente

-      efect iritativ - la administrarea topică (locală) urmată de anestezie;

-      antihistaminică pronunţată (blochează receptorii Hi-hisi-aminici);

-      spasmolitică musculotropă

SCV (Sistem cardio-vascular)

-     micşorarea TA - mecanism complicat prin:

1.                 inhibiţia centrelor hipotalamusului

2.   a adrenoblocant

3.     spasmolitic musculotrop

4.   inhibiţia reflexelor vasoconstrictoare compensatorii

5.   micşorarea puterii contractile cardiace

-     tahicardie compensatorie

F .cineticii:

Se adminstrează enteral şi parenteral. Durata de acţiune terapeutică ~ 6 ore la administrarea unimomentană. Din TGI se absoarbe nu complect. Se metabolizează la primul pasaj hepatic (bariera hepatică). Biodisponibilitatea la administrarea entereală - 30%, i/v - se administrează lent - acţiune iritantă. In organism o mai mare parte se supune biotransformării. Clorpromazina şi metaboliţii se elimină prin rinichi şi intestin. Excreţia are loc lent (mai multe zile). La administrare îndelungată - se dezvoltă toleranţa (deprinderea) referitoare Îs efctul sedativ, hipotensiv şi alte efecte, atunci când acţiunea antipsihoticâ nu se modifică. Indicaţii:

-     stări de excitaţie şi agitaţie psihomotorie acută, psihotică ^au n;i;

-     preanestezie şi anestezie potenţată.

Derivaţii piperazinici (tot din fenotiazine la N^l0—ciclul

piperazinic)

1.   Trifluoperazina (triftazină)

-     acţiune antipsihoticâ mai selectivă, decât clorpromazina;

-     efect sedativ mai slab decât clorpromazina;

-     efect antivomitiv - depăşeşte aminazina

-    efect hipotensiv, arenoblocant şi miorelaxant mai slab decât
.   clorpromazina;

-     mai dej apar dereglări extrapiramidale

2.  Flufenazina (ftorfenazina)

-     efect antipsihotic analogic trifluoperazinei

-     efect antivomitiv - depăşeşte trifluoperazina

preparat cu acţiune prolon^ată - flufenazina decanoat - act. 7-14 zile şi mai mult

INTERACŢIUNI (pentru fenotiazine)

Sinergism:

-     fenotiazinele sedative cu alcool şi alte deprimante SNC;

-     fenotiazinele parasimpatolitice, cu alte anticolinergice (antidepresive tricicline, antihistamimce fenotiazinice, antiparkinsoniene anticolinergice);

Antagonism:

-     fenotiazinele neuroleptice cu antiparkinsoniene dopaminergice (levoddopa şi agoniştii dopaminergici).

Efectele adverse ale fenotiazinelor:

-     moloşală totală;

-     apatie, somnolenţă, uscăciunea în cavitatea bucală (xerostomie), discomfort în regiunea cordului şi stomacului, posibilă hipotensiune, colaps ortostatic, uneori icter stagnant (clorpromazină);

-     dereglări extrapiramidale (parkinsonism) (fenotiazine piperazinice);

-     diskinezia tardivă (la administrarea mai multe luni şi ani) -contracţiile involuntare a musculaturii feţei, limbii, extremităţilor şi corpului. Mai des la persoane senili (vârsta înaintată)

• Se cere suspendarea preparatelor antipsihotice sau reducerea dozei lor, suspendarea asocierii lor cu medicamente ce posedă acţiune M-colinoblocantă, antidepresive, antiparkinsoniene;

-     rar sindromul neuroleptic malign - ca rezultat al idiosincraziei la preparat: rigiditatea musculară, creşte pronunţat temperatura corpului, suferă funcţia SCV, derglează conştiinţa, 10-20% pacienţi mor.

(pentru tratarea sindromuluv diazepam, bromocriptin, dantrolen, hipotermie extracorporală.

-     dereglări dispeptice - perderea apetitului, greaţa;

-     iritarea pielei şi mucoaselor, in locurile administrării i/v, i/m, enteral;

-     posibile dermatite, inclusiv fotosensibilizarea pielii;

-     leucopenie şi agranulocitoza (rar dar grave).

B. NEUROLEPTICELE TIOXANTENE

Reprezentanţii: clorprotixen, clopentixol, flupentixol, suclopentixol, tiotixen.

CLORPROTIXEN (TRUXAL)

Acţiunea antipsihotică cedează derivaţilor fenotiazinici. Posedă acţiune antidepresivă. Posedă efect sedativ pronunţat. Posedă acţiune antivomitivă.

Potenţează acţiunea anestezicelor generale, hipnoticelor şi analgezicelor. Mai mult inhibă a - AR.

Efecte adverse: sunt analogice cu clorpromazina (aminazina). Mai rar fotosensibilizarea şi pigmentară pielii.

C. NEUROLEPTICELE BUTIROFENONE

Reprezentanţii: haloperidol, benzperidol, droperidol. Profil farmacologic:

-      efecte asemănătoare cu fenotiazinele piperazinice;

-      acţiune  neuroleptică  dezinhibitoare   incisivă,   polivalentă;   efect antipsihotic antihalucinator şi antimaniacal ioarte intens, iar antiautistic moderat;

-      tulburări extrapiramidale foarte intense;

-      efecte vegetative simpatolitice foarte slabe; efecte sedativ slab;

-      reactivarea crizelor epileptice.

Indicaţii: psihoze (schizofrenie, manie) cu agresivitate şi stări halucinatorh; delir acut.

HALOPERIDOL

Acţiunea se dezvoltă rapid şi durează timp îndelungat. La administrarea enterală -concentraţia maximală în sânge la 2-6 ore şi se păstrează la 3 zile.

Se elimină prin rinichi peste 5 zile la 40 % din substanţa administrată. Acţiune antipsihotică înaltă. Efect sedativ moderat. Mecanismul de acţiune antipsihotic (psihotrop) .-   blocada dopaminoreeptorilor;

-      a-adrenoblocada centrală;

-  dereglarea captării neuronale şi depozitării Noradrenalinei. Blochează D2 - dopaminoreceptorii zonei declanşatoare a centrului vomei.

Potenţează acţiunea: anestezicelor generale, hipnoticelor de tip narcotic, analgezicelor op ii ide.

Nu reduce faza somnului „rapid" (spre deosebire de fenotiazme). Este lipsit de proprietăţi ganglioblocante şi atropmofore, puţm influenţează a-AR periferici. PA nu micşorează, nu provoacă hipotensiune ortostatică. Efecte adverse:

-      mai frecvent dereglări ale sistemului extrapiramidal;

-      pot fi reacţii cutanate;

-      rar leucopenie;

-      la supradozare - agitaţie, anxietate, frică.

DROPERIDOL

-  latenţa şi durata scurtă (2-3 minute şi respectiv 30 minute, la administrare i/v):

-      indicaţii: urgenţe psihiatrice; neuroleptanalgezie (în asociere cu analgezicul opioid -fentanil).

Neurolepticele difenilbutilpiperidine

Reprezentaţi: pimozid (orap), fluspirilen (imap), penflundol (semap). Profil farmacologic:

-      neuroleptice apropiate chimic şi farmacologic de butirofenone;

-      antipsihotice polivalente foarte potente şi de durată lungă; efect antihalucinator intens, iar antimamacal şi antiautistic moderat;

-      efecte vegetative anticolinergice foarte slabe; tulburări extrapiramidale moderate;

-      efect sedaţiv foarte slab.

Antipsihotice „atipice"

Neuroleptice dibenzazepine

Reprezentanţi:

-     dibenzodiazepme: clozapin (azaleptm, leponex);

-     benzodiazepme: olanzapin;

-     dibenzoxazepine: loxapin:

- dibenzotiazepine: clotiapin. Profil farmacologic:

-     neuroleptice atipice (blocanţi neselectivi ai receptorilor dopammergici Di D₂ şi D₄ fiind blocanţi şi ai receptorilor serotoninergici 5-HT_2A , precum şi ai celor muscannici, adrenergici alfa-2 şi beta, precum şi histaminergici Hi), clozapin are afinitate înaltă pentru receptorii 5-HT_2A şi D₄; la olanzapin blocajul este predominant 5-HT₂a ;

-     efecte antipsihotice, adrenolitice şi anticolinergice pronunţate;

-     avantaj: risc minim de tulburări motorii neurologice; unicul din neuroleptice cu acţiune antipsiholitică pronunţată, practic nu exercită acţiune extrapiramidală nedorită este azaleptin (clozapin)*

-     RA specifice grupei chimice sunt relativ frecvente şi unele grave; de ex.: supresn măduvei hematoformatoare şi agranulocitoză reversibilă, dar posibil fatală, provocată de clozapin, cu o frecvenţă de 1-2% (impune monitorizare leucogramei); de aceea, clozapin este antipsihotic de rezervă pentru cazuri refractare (rezistenţa, toleranţa la antipsihoticele „tipice");

-     antipsihotice polivalente (active atît pe simptome positive „floride"cît şi pe cele negative), cu eficacitate antipsihotică mai ales pe simptomele negative ale schizofreniei.

Clozapina

Bine se absoarbe din TGI.

Concentraţie maximală în sânge - peste 2 ore. T !/₂ -12 ore. Se elimină prin rinichi. Mai rar şi mai puţin pronunţat provoacă dereglări extrapiramidale şi diskmezia tardivă, decât alte antipsihotice.

E bine suportată. Sunt posibile hipotensiune, cefalee, vertij, hipersalivaţie, creşte masa corporală, rar convulsii clonico-tonice.

Neuroleptice benzamide

Reprezentanţi: sulpirid, tiaprid, amisulprid Profil farmacologic:

-     antagonist selectiv D₂ şi D₄ (cu predomiinanţă D₂);

-     neuroleptic dezinhibitor incisiv foarte puternic, cu efect antipsihotic antihalucinator moderat, fără efect antimaniacal, dar cu efect antiautistic foarte intens;

-     antidepresiv.

Avantaj: sindrom extrapiramidal moderat; efecte vegetativolitice şi sedative foarte slabe.

Sulpirid

Sulpirid - un blocant selectiv al D₂ dopaminoreceptorilor.

Posedă acţiune antipsihotică pronunţată.

Are acţiune antivomitivă, un efect sedativ nesemnificativ.

E posibilă o hipotensiune nu mare.

Dereglările extrapiramidale sunt slab pronunţate.

Din TGI se absoarbe rău.

T V₂ - 5-10 ore..

Derivaţii indolului Dicarbin (carbidin)

Alkaloizi din rauwolfia

Reprezintanţii: reserpina

Mecanism de acţiune: depleţia depozitelor de catecolamine-(NA, ADR, DA), acţiune simpatolitică. Fdin. Şi Fter.:

-     neurosimpatolitic antihipertensiv, indicat în HTA;

-     neuroleptic, indicat în psihoze.

Ftox.: RA secundare

-  de tip neurosimpatolitic;

-  la dozele neuroleptice: depresie cu tendenţa la sinucidere.

DIVERSE GRURE:

Neuroleptice benzizoxazoli. Antagoniști predominant 5 – HT₂ .

T ip: rispericlon, cvetiapin Profil farmacologic:

-     încadrare la neurolepticele atipice, deoarece afinitatea pentru receptorii dopaminergici Di este nula, blochează D₂, dar mai puţin şi este mai ridicată pentru receptorii serotoninergici 5 - HT^a;

-     mecanism antagonist predominat pe receptorii serotoninergiei 5 - HT_2A;

-     eficacitate predominantă asupra simptomelor negative (deficitare) al psihozelor (pierderea iniţiativei, indiferenţă afectivă, apatie, limbaj sărac, vorbire lentă, izolare, încetinirea activităţii psihomotorii cu akinezie).

RISPERIDON (rispolept)

      Fcin. : - absorbţie bună, per os;

- metabolitul hidroxilat (9 - hidroxirisperidon) este activ ;

         - (Ti/2 aprox. 19,5h). Fdin.:

 - neuroleptic atipic (cu afinitate mai redusă pentru receptorii D₂, compartiv

cu receptorii 5 - HT₂), acţiune antipsihotică pronunţată;

-     antagonist  predominant 5-HT₂;

 - neuroleptic polivalent având eficacitate asupra simptomelor pozitive şi

 negative ale schizofreniei, cu predominanţă pe simptcmele negative (manifestări autistice);

- efect sedativ slab;

Ftox. şi Fepid.:

Avantajul, faţă de neu;olepticele tipice antagonişti predominant dopaminergici, este absenţa practic a tulburărilor motorii extrapiramidale (relativ rar, diskinezie tardivă sau sindrom malign la supradozare).

 RA secundare specifice sunt: efecte de stimulare SNC (insomnie, agitaţie), disfuncţii la nivelul centrului hipotalamic al saţietăţii (creştere ponderală), tulburări de natură ^v-T,oulară (cefalee, rinită). şi tulburări de vedere; hiptccnsiune, dereglări dispeptice, reacţii alergice,

 CI: deprimarea SNC indusă prin consumul de etanol sau medicamente deprimante ale SNC.

Fter. Fgraf.:

 Risperidon este antipsihoti de primă linie.

 Indicaţia este în manifestările psihotice acute, tratament pe termen scurt.

SUBSTANŢE ÎN TRATAMENTUL MANIILOR (ANTIMANiACAL^r")

- o stare bolnăvicioasă de excitaţii majorate, una din fazele psihozei maniacal-depresivă (de la grec: mania - făi>: minte). In tratamentul maniilor pot fi folosite:

1.  A ntipsihoticele

2.  Sărurile de litiu

-      carbonat de litiu

-      citrat de litiu

3.  AUe medicamente: antiepileptic: în profilaxia srănlor maniaco-depre.;;ve

-      carbainazepmă

-      valproat de sodiu

Antipsihoticele sunt eficace nu numai în manii, dar în general în- stări de agitare (retrăiri puternice, stări de agitaţie) de diversă provenienţă. Acţiunea lor se manifestă prin inhibiţie totală, apatie şi somnolenţă.

Sărurile de litiu acţionează mai specific:" în manii - normalizând într-o măsură oarecaic starea psihică, dar nu provoacă inhibiţie totală. Poate fi un efect sedam' slab.

      Sărurile de litiu - în fond în tratamentul maniilor /     Mecanismul de acţiune:

Influenţează asupra curentului de Na⁺ .

Li un cation monovalent penetrează prin canalele de Na intracelular, unde parţial substituie Na⁺.

Li mai lent esă din celulă, şi dereglează viteza metabolismului intra- şi extracelular a ionilor de Na, precum şi distribuţia K , ceea ce poate reflecta asupra procesului depolarizării membranare.

Nu se exclude şi influenţa Li" asupia metabolismului monoaminelur. Sunt date că Li micşorează eliminarea noradrenalinei şi dopaminei. Li" influenţează transmiţâtoni secundari.

-      blochează  calea fosfoinozitolică şi reduce formarea  inozitoltrifosfatului şi diacilghcerolului; ^;'

-      transmiţătorn    secundari    pentru    sistema    a-adrenoreceptorilor    şi M-colinoreceptorilor:

-      micşorează   conţinutul   AMPc   (un   al   2-lea   transmiţător)   prin inhibiţia ademlatciclazei.

F.cinetica La administrarea enterală sărurile litiului se absorb bine din intestin. Se dis_L:'.bu.e uni^nn în organism. Penetrează bariera hematoencefalica. I.. lichidul rahidian Li" se conţine de 2 ori mai puţin, decât în plasma sanguină. Se elimină prin rinichi prin filtraţie, 4/5 se reabsoarbe. T /4 - 24 ore.

Viteza de elimninare a Li" poate fi intensificată prin creşterea NaC! în dietă

Li se reţine în organism: (poate fi intoxicarea)

-      la micşorarea administrării NaCl (dieta fără sare)

-      la abuzul de eliminare a Na (adm. diureticelor ce elimină Na)

Li se elimină cu laptele mamei - poate provoca intoxicarea copilului.

În practica medicală se folosesc diverse săruri de litiu (carbonat, clorură, îodid. acetat. citrat).

  

Litiu carbonat (Li₂ CO₂)

Se administrează numai enteral.

Se foloseşte - tratamentul maniilor, în profilaxia maniilor şi depresiilor (în psitio/a maniaco-depresivâ).

Se deosebesc de antipsihoticele:

-      efectul se dezvolta mai lent (2 3 săptămâni)

-      acţiune mai selectivă - în manii

-      lipseşte efectul sedativ pronunţat ( nu provoacă slăbiciune, apatie)

-      au un index terapeutidc de 2-3, adică mraja terapeutică mică, ceea ce necesită  un control regulat al concentraţiei lor în sânge (să nu depăşească 1,6 mjkv/l).

Ef. adverse: dereglări dispetice, slăbiciuni musculare, tremor, poliurie, sete.

Uneori guşa netoxică.

Contraindicaţii: - în dereglările funcţiei excretorii a rinichilor

                 - în disfuncţia glandei tiroide

Cu precauţie în boala ulceroasă a stomacului şi intest 1 ui ui. Colecistite.

Intoxicaţia acută: vomă, diaree, ataxie, dizartrie, convulsii

In cazuri grave - coma cu sfârşit letal.

Tratamentul:   intensificarea   eliminării   litiului   din "organism prin administrarea diureticelor osmotice. Na hidrocarbonat, la necesitate hemodializă. »        Pentru  profilaxia dezvoltării stărilor maniacal - depresive  uneori se utilizează preparate antiepileptice

- carbamazepin şi valproat de sodiu (dacă sărurile de Li" nu sunt efective).

ANXIOLITICELH (TRANCHILIZANTELE)

Anxiolitic: de la latin - anxius - anxios, plin de teamă, cuprins de teamă greces. - lysis - dizolvare

Tranchilizante: de la lat. tranquillium - linişte

Anxioliticele uneori se numesc şi ataractice (de la greces. ataraxia -imperturbabilitate, calmitatea duhuiui), tranchilizante minore, precum şi psihosedative, psihostabilizatoare, preparate antineurotice.

Anxietatea (lat. anxietas - nelinişte) - este o stare afectivă patologică, caracterizată prin:

-     nelinişte psiho - motorie;

-     teamă nedesluşită, fără obiect real.;

-     teama legată de o presupusă posibilitate a unui pericol iminent sau insucces iminent;

reacţii "egetative multiple, însoţitoare. Anxietatea se manifestă:

-     rar şi pentru scurt tipm la oamenii sănătoşi;

-     ca un simptom inevitabil frecvent şi de intensitate mare în multe boli medicale şi simptom cardinal în multe tulburări psiiiiatrice.

Clasificarea anxietăţii care însoţeşte bolile psihice:

- anxietate nevrotică (integrare inconştientă), în nevroze;

         -anxietate psihotică (pr^es endogen), în psihoze (schizofrenie, boli maniaco-depresive).

Anxietatea este asociată în mod obişnuit cu depresie, fobii (agorafobia şi ai_Lcie) şi r;uite tulburări de personalitate

Simptomele sindromului anxios:

-psihopatologice (tensiunea nervoasă, teama nedefinită, atacuri de panică, senzaţie de neputinţă, sentiment torturant de o presiune);

-  psihomuîoni (expresia feţei particulară, agitaţie psihomotorie sau inhibiţie psihomotorie până la stupoare);

-  neurovezetative (insomnie, anorexie, transpiraţii profuze, paloarea fetei, hiposalivaţie, tahicardie, î^TTA, hipcrglicemie).

BAZE NEUROCHIMICE

Neuromediatorii implicaţi în anxietate:

-  catecolaminele (NA, ADR);

-  serotonma (5-HT)

Transmisia GABA - ergică. Transmisia inhibitoare, larg răspândită în SNC. Transmisia GABA - ergică conţine în majoritate neuroni intercalări scl ţi. Neuromediator: acidul y - aminobutiric (GABA) Sistemele efectoare ale receptorilor GABA:

•     GABA - A: canale ionice CI" (deschidere), cu hiperpolarizarea postsinaptică;

•      GABA-B1 :canale ionice de K⁺/Go (deschidere) şi canale ionice de Ca"⁺/Go (includere);

•     GABA - B2: (adenilatciclaza), AC/Gi (inhibiţie), rezultând AMPc (scădere).

Receptorul GABA - A postsinaptic este un receptor tipic „ionotropic". constituit dintr-o proteica penta- sau tetramerică, ale cărei subunităţi (a, p\ y) formează un por ionic cenral Receptorul GABA - A are multiple subtipuri, în funcţie de localizare.

Situsurile de legare pe receptorul GABA - A:

-      situsul GABA, pe lanţul P;

-      situsul BZ (benzodiazepinelor) pe lanţul a;

-      situsuri adiacente şi alosterice pentru barbiturice, ciclopirolone şi imidazopiridine.

Anxioliticele (tranchilizantele) - substanţe ce influenţează predominant unele procese psihice şi' fac parte din clasa mare a medicamentelor psihotrope, grupa psiholeptice.

Farmacodinamia: principalele vfecte a! - acestor preparate:

-      anxiolitic (tranchilizant);

-      sedaţi v;

-      n^,fe acţiuni.

Acţiunea anxiolitică (tranchilizantă):

-      diminuarea anxietăţii (acţiune anxiolitică)- înlăturarea neliniştii, fricii, anxietăţii),

-      reducerea stării de tensiune psihică (internă);

-      calmarea excitaţiei psiho-motorii;

-      temperarea reacţiilor emoţionale;

-      echilibrarea comportamentului afectiv;

-      absenţa influenţării vigilităţii, facilităţilor intelectuale, funcţiilor senzoriale;

-      potenţează alte deprimante SNC, neselective sau selective (anestezice generale, hipnotice, anticonvulsivante, analgezice).

Alte acţiuni ale tranchilizantelor:

•     miorelaxantă (meprobamat, diazepam);

•     anticonvulsivantă ( diazepam, clonazepam);

- hipnoinductoare, în insomnii psihogene (nevrotice) (diazepam, nitrazepam, flunitrazepam);

•     inductoare a anesteziei generale (midazolam).

Asupra inervaţiei vegetative majoritatea preparatelor nu influenţează. Anxioliticele nu provoacă dereglări extrapiramidale.

CLASIFICAREA ANXIOLITICELOR (TRANCHILIZANTELOR):

A

In funcţie de mecanismul de acţiune:

1.   Agoniştii receptorilor benzodiazepinici - stimulanţi ai tir .smisiei inhibitoare GABA, prin mecanism agonist pe situsuri activatoare ale complexului receptor postsinaptic efector GABA-A: (benzodiazepine): diazepam, oxazepam, fenazepam, clordiazepoxid, lorazepam. alprazolam. midazolam, etc.

2.   Agoniştii receptorilor serotoninergici. Inhibitori ai transmisiei serotoninergice, prin mecanism agonist pe autoreceptorii serotoninergici 5-HTi_A presinaptici -buspirona)

3. Cu diverse tipuri de acţiune: simpatolitic centrai, beta-adrenoblocant (propranolol); agonist presinaptic alfa-2 (clonidma): colinoblocator central - benactizin (amizil); ct-AB-proroxan (piroxan); alte preparate: meprobamat (meprotan); mebicar: benzoclidin (oxilidin):.

Indicaţiile: se folosesc anxioliticele în special în nevroze şi stările nevrotice (de tip nevrotic):

•     ca anxiolitice, în sindromul anxios, sindromul psiho-neurovegetativ. sindromul nevrotic, tulburări psihosomatice;

•     ca anxiolitice, asociate cu -uitidepresive, în depresia anxioasă;

•     ca hipnoinductoare, în insomnii psihogene (nevrotice) (diazepam):

•     ca miorelaxante, în stări spastice ale muşchilor striaţi (meprobamat, diaze^im),

•     ca anticonviilsivante, în starea de rău epileptic (diazepam., clonazepam, iv K

•     ca inductoare ale anesteziei generale (midazolam);

•     adjuvante, în boli somatice (HTA, etc.).

Farmacoterapia anxietăţii

-      în tulburări anxioase generalizate, cele mai utilizate şi de elecţie sunt benzodiazepinele.

• In. anxietatea severă asocuuă cu atacuri de panică, sunt eficace benzodiazepinele cu potenţa înaltă (alprazolam, lorazepam).

-    îri caz de insuficienţă hepatică, precum şi la vârstnici, sunt indicate .  bfenzodiazepinele, de tip oxazepam (oxazepam, lorazepam).

-      în anxietate generalizată de intensitate slabă sau moderată, având avantajul de a nu induce toleranţă şi sindrom de sevraj-buspirona.

-      Pentru reducerea simptomelor neurovegetative asociate sindromului anxios, pot fi utile simpatolitice din grupele beta-adrenoblocante (tip propranolol) şi agomşti alfa-2-presinaptici (tip clonidină). Simpatoliticele nu sunt clinic-active ca anxiolitice în anxietate generalizată şi atacuri de panică

Farmacotoxicologia

RA: comune și particulare claselor chimice. Comune:

-     somnolenţa.

-     tulburări  de coordonare motorie, datorate acţiunii  miorclaxante (prin diminuarea reflexelor polisinaptice), periculoase la vârstnici;

-     obişnuinţa şi dependenţa fizică, cu sindrom de abstinenţă redus.

Tratamentul sindromului de abstinenţă, se reia administrarea şi apoi se reduc treptat dozele.

Tratamentul intoxicaţiei acute cu anxioMtice:

-     spălaturi gastrice, în primele 12 ore;

-     diureza osmotică (manitol în perfuzie);

-     vasoconstnctoare generale, în perfuzie;

-     stimulante cardiace, în perfuzie;

-     în comă. ventilaţie asistată.

Contraindicaţii (farmacoepidemiologie):

-     conducători auto şi persoanelor ce activează cu necesitatea atenţiei 'nalte şi reacţii psihomotorii rapide;

-     miastenia gravis (tranchilizantele cu acţiune miorelaxantă marcată, ca meprobamat şi diazepam)

Mai des se folosesc agoniştii receptorilor benzodiazepinici: Anxioliticele (Tranchilizantele)benzodiazopine:

4

Clasificarea benzodiazepinelor, în funcţie de semiviata eliminării şi durata de acţiune.

-       Cungă (30-90 ore): diazepam, medazepam (mezapam), clordiazepoxid, flurazepam, clorazepat clobazam; VA =24 - 48 ore;

-       medie-inte^mediară  (10-30  ore):   lorazepaim   fenazepam, nitrazepam, 'tlunitrazepam, alprazolam, estzolam; T V2 - 6-24 ore;

-       scurtă (su6 10 ore): oxazepam, triazolam, tofisopam; T '/₂ - 6 ore

-       ultrascurtă (su6 5 ore): îTndaz.'am, (m„zapam); T'/₂ < 5 ore.

PROFILUL FARMACOCINETIC AL BENZODIAZEPINELOR

Absorbţia, per os este bună, cu viteze diferite, în funcţie de gradul de lipofilie. im. rata absorbţiei mai mică decât per os; se absorb bine din TGJ în special în duoden,

mai bine se absoarbe - diazepam;

~î?.i lent - nozepam, lorazepam,

loc intermediar - alprazolam, midazolam.

Difuziunea prin bariera hemato-encefalică, prin placentă şi laptele matern este bună; mai rapidă pentru benzodiazepinele mai lipofile (ex. diazepam V.

Legare de proteinele plasmatice este în procent mare (70 - 90%), corelat cu gradul de lipofilie (de ex. 90% la diazepam); fund lipofile - cantităţi mari se depozitează în ţesutul adipos.

Biotransformar ea la nivelul sistemelor microzomale hepatice se desfăşoară în 1 -2 faze, funcţie de subgrunul chimic şi anume:

a)   o singură fază, de glucuronoconjugare la glucuronoconjugaţi inactivi.

b)   două faze.

-       Faza I, de hidroxilare:

-      Faza II-a, de glucuronoconjugare a derivaţilor hidroxilaţi. la glucuronoconjugaţi inactivi (toate grupurile cu benzodiazepine hidroxilate în faza I-a).

Metaboliţii, conjugaţii şi cantităţi mici de preparat în stare neschimbată se

elimină în special prin rinichi, parţial-intestine (biliară).

Eliminarea biliară este urmată de circuitul enterohepatic al metaboliţilor activi hidroxilaţi, cu prelungirea semivieţii de eliminare.

Mecanismul de acţiune:

a)  -Benzodiazepinele sunt agonisii ai receptorilor benzodiazepinici,

care sunt strâns legaţi cu GABA - recptorii. La stimularea receptorilor benzodiazepinici are loc activarea alosterică a receptorilor GABA. Inieracţiunea benzodiazepinelor cu receptorii respectivi (benzodiazepinici) se manifestă prin efect GABA-mimetic, ce duce la creşterea frecvenţei de deschidere a canalelor ionilor de CI" cu majorarea penetrării CI". Apare hip^polarizarea membranei cu ininoarea formării potenţialelor dc acţiune. reducerea excitabilităţii nervoase şi inhibiţia activităţii neuronale.

b) -Inhibarea recaptării adenojnei (neuromediator ai neurotransmisiei
modulatoare purinergice) în neuroni.

Acţiuni farniacodinamice (efectele de bază ale benzodiazepinelor):

-       anxioliticăpronunţată (selectivă la : clordiazepoxid, medazepam). sedaiiv-hipnoinductoare (imensă L. diazepam); hipnotică (Micşorând tensiunea emoţională - contribuie la apariţia somnului.)

-       miorelaxantă: diminua reflexele polisinaptice spinale şi dereglează reglarea lor supraspinală(intensă la diazepam). Astfel de substanţe se referă la miorelaxante centrale.

-      anticonvulsivantă

-      anestetică

în doze mari pot provoca amnezie.

Inervaţw vegetativă nu influenţează, adică nu posedă acţiune M-colinoblocantă, ganglioblocamă şi ".drenoblncantă.

Nu modifică în dozele obişnuite TA

FARMACOTERAPIE

Indicaţiile în funcţie de spectrul farmacodinamic şi ţrofilul farmaco cinetic:

•     în nevroze şi stări de tip nevrotic;

•     în sindromul anxios, diazepine, tip diazepam, care sunt anxiolitice intense şi cu eliminare lentă (clordiazepoxid, medazepam etc.);

•     în hiposomnii psihogene, nevrotice, diazepine, tip nitrazepam, care sunt sedativ-hipnogene intense, cu durata de acţiune intermediară (insomnii) - nitrazepam;

•     în convulsii şi epilepsie, - clonazepam, nitrazepam, diazepam; în statusul epileptic - i/v;

•     în stări spastice ale muşchilor striaţi: benzodiazepine miorelaxante ca diazepam i/v;

•     inducţia anesteziei generale şi preanestezie (midazolam, diazepam) (premedicaţie în intervenţii chirurgicale);

•     tratamentul alcoolismului, în curele de dezintoxicare (diazepam i.v. sau per os, în doze repaate).

INTERACȚIUNI

Sinergism:

-       Atenţie' Efectele benzodiazepinelor sunt potenţate de inhibitoarele
enzimatice (ex. cimetidina, paracetamol, disulfiram), cu efecte de
supradozare relativă. Potenţează influenţa inhibitoare asupra SNC a
substanţelor de tip. narcotic.

Antagonism:

-       Atenţie' Asocierea benzodiaz^pinelo" între ele trebuie evitată! Se produce competiţie pentru situsurile de legare a benzodiazepinelor. cu antagonizarea reciprocă a efectelor. Creştrea dozelor, ca urmare a recunoaşterii acestui fenomen, provoacă intoxicaţii, c efeete paradoxale (dezorientare, agitaţie).

FARMACOTOXICOLOGIE Şl FARMACOEPIDEMIOLOGIE

Avantaj: Indicele terapeutic ( raportul DL/DE) al benzodiazepinelor este mare (IT - 1000), comparativ cu barbituricele. fenotiazinele neuroleptice şi morfina, care au indici terapeutici mici (IT < 100). In consecinţă, rar, o supradozare a benzodiazepinelor are sfârşit letal. Precauţie la asociere cu alcool sau alt deprimant SNC.

RA proprii benzodiazepinelor administrate în primul trimestru de sarcina: efecte teratogene (fisuri labio-palatine).

RA comune tranchilizantelor: somnolenţă, încetinirea reacţiilor motorii (ataxia), dereglarea memoriei, slăbiciuni, diplopie, cefalee, greaţă, dereglarea ciclului menstrual, reducerea potentei sexuale, erupţii cutanate, ataxie. obişnuinţă, tarmacodependenţă cu sindrom de sevraj (suspendare).

Obişnuinţa (deprinderea) se instalşează după administrarea cronică, cu tendinţa la mărirea dozei.

■ Farmacodependenţa este df^voltatr la administarea de doze mari, timp îndelungat (6 luni). întreruperea bruscă declanşează sindromul de sevraj (suspendare) manifestat prin: insomnie, anxietate, agitaţie, stare confuzională. Sin^-cTiul de sevraj apare numai după câteva zile de la întreruperea administraţiei. în cazul benzodiazepinelor cu timpi de înjumătăţire lungi, dar se declanşează brusc şi este sever, în cazul benzodiazepinelor cu timpi de înjumătăţire scurţi (tnazplam, alprazclam, tofîsopam, oxazepanu

Antidot în intoxicaţie: (antagonist al benzodiazepinelor- Flumazenil (Anexate

FLUMAZENIL

Mecanism de acţiune: antagonist competitiv al benzodiazepinelor. pentru snusul benzodiazepinic situat pe complexul receptor GABA. Blochează receptorii benzodiazepinici şi înlătură complect sau reduce expresivitatea majorităţii efectelor cenrale a anxic'^;t;celor.

Fcin. Epurarea prin biotransformare hepatică la metaboliţi inactivi - la primul pasaj hepatic.

IV2 foarte scurt (T/2 cea. 30-60 min.). Durata efectului, foarte scurtă (30-60 minute).

Fdin., Fter. şi Fgraf.: Indicaţie: antidot la supradozarea sau in.;xicaţia acută cu benzodiazepine şi pentru antagonizarea sedării (lichidarea efctelor) benzodiazepinice din anesiezia generală (practica chirurgicală sau diagnosticare). Calea de administare este intravenoasă.

MEDICAMENTE ANXIOLITICE (TRANCHILIZANTE) BENZODIAZEPINE

Benzodiazepine de tip diazepam

Reprezentanţi: diazepam, cîordiazepoxid, medazepam, bromazepam, clorazepat, flurazepam.

Profil farmacocinetic: T ^lA lung (15-60 ore); biotransformarea la metaboliţi . activi (nordazepam, oxazepam).. Durata de acţiune lungă.

DIAZEPAM

F.cin,:

-    Lipofilie înaltă, cu o absorbţie per os rapidă şi practic completă; Atenţie: Viteza

absorbţiei crescută la asocierea cu alcool. Concenraţia plasmatică maximă se atinge la cea 1 oră (0,5-1,5 ore) de la administrare; steady state la 7 zile;

-    Legarea de proteinele plasmatice este foarte înaltă (98,7%);

-    Distribuirea rapidă în creier, prin bariera hemato-encefalică, este urmată de

redistribuirea în ţesutul adipos. Atenţie' La obezi, posologia se stabileşte în funcue de greutatea reală, numii: în tratament, de scurtă durată; în tratament de lungă durată este posibilă cumularea în ţesutul adipos, cu efecte de :-upradozare;

Biodisponibilitatea diazepamului este scăzută, per os, datorită biotran^formării masive la primul pasaj hepatic. Totuşi dozele utilizate per os nu trebuie să fie crescute corespunzător efectului primului pasaj asupra substanţei active, deoarece metabolitii formaţi sunt activi;

-      Biotransformarea pe căile SOMH (sistem oxidaţiv microsomial hepatic), la doi metaboliţi activi: la nordazepam şi oxazepam. Oxazepamul ac v este glucuronoconjugat la metabolit final inactiv;

-      Timpul de înjumătăţire al diazepamului este crescut (de 2-5 ori) în cazul în care biotransformarea hepatică este dominată: nou-născuţi, vârstnici, insuficienţa hepatică, consum de alcool; timpul de înjumătăţire este mai scurt la fumători;

-      Eliminarea pe cale renală, în formă de metabolit glucuronoconjugat O parte se elimină pe cale biliară şi participă la circuitul entero-hepatic;

-      Variabihtatea farmacocinetică individuală este mare şi în consecinţă, dozele v.-ibwe individualizate foane atent.

 F din., Fter. şi Fgraf.:

•     Acţiunea anxiolitică intensă este utilă în terapia sindromului anxios, sindromului psiho-neurovegetativ, anxietăţii din nevroze şi psihoze, anxietăţii însoţite de insomnie.

•     Acţiunea miorelaxantă intensă poate fi utilizată pentru combaterea contiactunlor şi stărilor spastice musculare.

•     Acţiunea anticonvulsivantă este indicată în stări convulsive de diferite cauze (tetanos etc.) şi în stare de rău epileptic.

•     Efectul sedativ - hipnoinductor estze indicat în hiposomnia dm nevroze sau psihoze.

•     In preanestezi este util pe cale i.v. .

Ftox. şi Fepid.:

Ra secundare:

-   somnolenţă cu incidenţă de 5% la adult şi 10 % la vârstnici CI ambulator la conducătorii auto; pacienţii profesia cărora necesită atenţie deosebită şi leacţii rapide;

-  mcoordonare motorie      CI majoră în miastenia gravis;

-  deprimare respiratorie marcată, la injectarea rapidă pe cale i.v. —> CI în insuficienţa respiratorie acută.

CI la mame ce alăptează. Atenţie! Interzis consumul de alcool.
Farmacodependenţă fizică cu sindrom de abstinenţă redus.
RA teratogene: fisuri labio-palatine                              CI la gravide. în primul

trimestru.

Intoxicaţia acută este rară, deoarece doza letală este mare şi anume de peste 700 mg.

Simptomatologia este de comă vigilă. Tratamentul este simptomatic. Antidotul flumazenil (antagonist al benzodiazepinelor, pe situsunle benzodiazepinelor) este injectat 0,1 mg/ml, i.v. în bolus sau diluat în perfuzie.

Fenazepam - unul din cele mai efective anxiolitice. După activitatea anxiolitică şi hipnotică - depăşeşte diazepamul.

CLORDIAZEPOXID

Profil farmacologic asemănător cu diazepamul, cu următoarele deosebiri:

-     Absorbţia per os mai lentă;

-     Biotransfqrmare la nordazepam (metabolit activ);

-     T Vi este de 5-15 ore pentru substanţa activă, iar pentru metaboliţii activi este lung de 30 - ,90 ore;

-     RA au frecventă mai scăzută, somnolenta având frecventa cea mai mare (3,9% la adulţi); la vârstnici somnolenţa şi miastenia sunt mai frecvente, comparativ cu adultul.

Fter. şi Fgraf.: Indicaţi ca:

-     anxiolitic;

-     în preanestezie.

BROMAZEPAM

Profil farmacologic asemănător cu diazepamul, potenţa fiind mai mare.

T Vi este mai mic, respectiv 10-20 ore pentru substanţa activă şi 20 ore pentru metabolitul activ.

Fter. şi Fgraf.:

Indicaţie ca anxiolitic, sedativ-hipnotic şi miorelaxant.

CLORAZEPAT

Profil farmacologic asemănător cu diazepamul, cu următoarea deosebire: este o structură chimică inactivă, ca atare; biotransformarea are loc în mediul acid gastric, prin decarboxilare la nordazepam activ, care se absoarbe rapiu. .

T 1/2 gastric al clorazepatului inactiv la nordazepam activ este de 2 ore„ iar T '/2 al metabolitului activ nordazepam este de 30-65 ore.

Fter. şi Fgraf.: clorazepat dipotasic.

Indicaţie ca anxiolitic şi anticonvulsivant.

Atenţie! Durata tratamentului, max. 4-12 săptămâni.

- Ca anticonvulsivant, în tetanos, doze foarte mari, cu respiraţie asistată.

Sunt benzodiazepine cu acţiune anxiolitică pronunţată şi lipsite sau minimal efect sedativ- hipnotic. Astfel de preparate se numesc „anxiolitice" (tranchilizante) de zi.

Face parte:     MEDAZEPAM (mezapam, rudotd)

Profil farmacologic asemănător cu diazepamului, cu următoarele deosebiri:

-     Biotransformare la diazepam;

-     T 1/2  este lung, atât pentru medazepam (25-55 ore), cât şi pentru metaboliţii activi (30-90 ore);

-     Anxiolitic de intensitate mai scăzută, comparativ cu diazepamul:

-       Efectele hipnotic-sedativ\ niorelcrant şi anticonvulsivant s;ntfoarte slabe:

-     RA au frecventă mai redusă, somnolenta de intensitate redusă (tranchilizant de zi), este mai frecventă la vârstnici.

Fter. şi Fgraf.: indicaţie ca anxiolitic.

BENZODIAZEPINE TIP OXAZEPAM

Reprezentanţi: oxazepam, lorazepam

OXAZEPAM

F.cin.. bioransformare direct la metabolit glucuronoconjugat, inactiv; viteza de biotransformare nu scade la vârstnici şi în insuficienţa renală. T '/₂ şi durata de acţiune sunt scjrte (T Vi = 4-10 ore). F.tox. şi Fepid.: RA cea mai comună este somnolenţa. Fdin., Fter. şi Fgraf.: Indicaţie caanxiolitic şi sedativ-hipnotic.

LORAZEPAM

Profil farmacologic: similar oxazepamului, dar cu avânta il unei potente mai înalte. T 'A. al substanţei active este de 10-20 ore.

BENZODIAZEPINE TIP ALPRAZOLAM

Reprezentanţi: alprazolam, triazolam.

ALPRAZOLAM

F.cin.: absorbţie per os. rapidă şi completă; biotransformare hepatică, prin hidroxilare.

T Vi de 10 - 15 ore, atât pentru substanţa activă, cât şi pentru metabolitul parţial activ. Fdin.:

Este anxiolitic, cu latenţa şi durata de acţiune relativ scurte. Nu are efect sedativ-hipnotic. Avantaj! Are efect antideprestv. Fter. şi Fgraf.:

Indicaţii: depresia anxioasă, atacul de panică. F.tox. şi Fepid.:

Atenţiei Sindrom de sevraj sever, la întreruperea bruscă a unui tratament prelungit, datorită duratei scurte de acţiune.

BENZODIAZEPINE TIR TOFISOPAM

Reprezentanţi: tofisopam

TOFISOPAM

F.cin.: absorbţie per os, rapidă şi completă; biotransformare hepatică, la me. ..boliţi inactivi, T '/2 este de cea 8 ore.

Fdin., Fter şi Fgraf.: Este anxiolitic, cu latenţă şi durată scurte.

Nu are efect hipnotic, miorelaxant şi anticonvulsivant. De elecţie, în anxietate la miastenici şi miopatici. Indicat ca anxiolitic.

F.tox.: induce uneori somnolenţă.

Tranchilizante ago ni şti 5—HT_1A serotoninici

Reprezentanţi: hiispirnna. gepirona, ipsapirona, tiospirona. 7 Mecanism de acţiune, indirect: agonist al receptorilor serotoninici 5-HT> pre-sinapticiai creierului, cu ciminuarea eliberării şi favorizarea ^captării serptoninei. stimularea receptorilor contribuie la un efect autoinhibitor ce duce la reducerea activităţii neuronilor nucleului central inferior - (Nucleus raphei), micşorarea sintezei şi eliminării serotoninei Buspirona se mai leagă cu receptorii dopaminici. Nu posedă efect GABA - ergic mimetic. / Profil farmacodinamic: selectiv anxiolitic proniunţat aproape an: ogic cu diazepam; nu interacţionează cu receptorii benzodiazepinici şi sunt absente acţiunile adiacente cunoscute ia benzodiazepine şi anume: sedativ-hipnotică. miorelaxantă şi anticonvulsivantă.

Efectul se instalează lent, după un tratament de peste o săptămână (datorită mecanismului direct de acţiune).

BUSPIRONA

F.cin.: absoarbe bine din TGI. Bd per os, mică datorită biotransformării la nivelul primului pasaj hepatic (până la 90%); T V₂ - reducerea concentraţiei în sânge cu 50%—* 4-8 ore;

- eliminare renală şi digestivă

Fdin., F.ter. şi Fgraf.: V    Anxiolitic util în anxietate cronică, datorită instalării lente a efectului (zile-săptămâni). Este ineficace în aUicuri de panică.

F.tox. şi Fepid.:

V RA relativ frecvente sunt: ameţeli, cefalee, stare de excitaţie (nervozitate), greaţă. Slab pronunţată este capacitatea ce a provoca deprinderea şi pasiunea (dependenţă medicamentoasă).

t

ALTE TRANCHILIZANTE (CU ALT TIP DE ACŢIUNE)

MEPROBAMAT

Fdin., F.tox.: Atenţiei

-    efect miorelaxant intens —> efect secundar, miastenie; CI: miastenia •gravis:

-    potenţarea deprimării SNC până Ia comă, produsă de alcool în cantitate mare; CI: asocierea;

-    CI: copii sub 3 ani;

-    Supradozarea poate provoca HTA severă, deprimare respiratorie şi

moarte.

Derivat difenilmetanului — benactizin (amizil).

F.dinamia. Face parte din colinoliticele centrale.

Aţiunea sedativă se datorează inhibiţiei - M colinoreceptorilor formaţiunii reticulare a creierului.

Benactizin - intensifică acţiunea substanţelor de tip narcotic şi analgezicelor opioide.

Posedă acţiune anticonvulsivă. Inhibă reflexul tusei, posedă acţiune M-colinoblocantă periferică: (micşorează spasmul musculaturii netede, dilată pupilele, inhibă secreţia glandelor). Posedă acţiune anestezică şi antihistaminică.

F.cinetica. Se absoarbe bine .lin intestin. Acţionează câteva ore. Se elimină cu una.

Efectele adverse sunt datorate acţiunii atropinofore (xerostomie. tahicardie, dilatarea pupilelor etc). Contraindicat în glaucom.

La anxiolitice se referă şi trioxazina, benzocliclin (oxiliclin) şi l . Proprietăţi anxiolitice posedă şifi-AB (propranolol).

                                             REMEDIILE SEDATIVE

fSEDATWELE)

1.  Bromuri - Bromura de sodiu (Natnu bromid), Bromura de potasiu (Kaliu bromid).

2.  Benzodiazepine - Diazepam, Ciordiazepoxid etc. în doze mici

3.    Barbitunce (în doze mici) - Babital sodiu. Fenobarbital.

4.    Provenenţa vegetală-Odolean (Valeriana), Păducel (Crataequs). talpa gâştei (Leonurus).

5.                       Hi - antihistaminice - Difenhidramina, Clemastina.

6.                       Remedii combinate - Corvalol, Valocordin, Beloid.

 F.dinamia.ToalQ posedă acţiune calmantă moderată. Ele deprimă procesele mentale, scad ativitatea motorie, pot linişti unele reacţi psiho-vegetative. în general calmează stările de excitaţie şi agitaţie psihomotorie.

• Din bromuri mai des se foloseşte bromura de sodiu, bromura de potasiu.

Acţiunea lor constă în intensificarea proceselor de inhibiţie în scoarţa creierului.

   Efectul bromurilor depinde de tipul SN şi starea lui funcţională.

Mai pronunţată acţiunea bromurilor este în nevroze. BromuriL posedă proprietăţi antiepileptice, dar cedează altor antiepileptice după activitate.

F.cinetica. Se absorb bine din TGI. Se distribuie în organism ca şi clorurile (extracelular). Se elimină prin rinichi timp îndelungat. Micşorarea concentraţiei de bromuri în plasmă cu 50% are loc peste 12 orc.

Se mai elimină şi prin intestin, glandele sudoripare şi mamare.

        Indicaţii. Se folosesc bromurile în nevroze, excitabilitatea mărită, insomnie. Ca antiepileptice se folosesc rar (în insuficienţa celor de bază. sau în tratamentul compex).

• Bromurile nu sunt avantajoase terapeutic, deoarece efcetul se instalează lent şi riscurile legate de toxicitatea cumulativă sunt mari.

F. toxicologia. Bromurile se elimină lent şi se pot cumula -* cauza intoxicării cronice - bromism.

Se manifestă prin inhibiţie totală, apatie, dereglarea memoriei, leziuni cutanate tipice (acne bromice).

Acţiunea iritantă a bromurilor duce la inflamaţia muccaselor.ee sunt însoţite de tusa, guturai (rinită), conjunctivită, diaree.

Tratamentul bromismului:

Suspendarea adminisrării sărurilor de brom şi intensficarea eliminării lor din organism prin administrarea cantităţilor mai mari de NaCl. lichid abundent şi diuretice (salureticc;.

Preparatele valerianei (Odolean): infuzie, tincturi, extract obţinute din rizomul şi rădăcini de valeri?^? mediamentoasă (Valeriana oficinală), care conţin uleiul eteric (eter de borneol şi acid izovâlerianic), acid valenanic, borneol, acizi organici, unii alcaloizi. substanţe tanante.

Proprietăţi sedative posedă şi preparatele din iarba talpa-găşţei (nycTbipHHK)-infuzie, tinctură. Conţin ulei eteric, alcaloizi, saponine, substanţe tanante. Indicaţiile de administrare sunt analogice preparatelor valerianei.