Strategii de obţinere a antibioticelor noi

Strategii de obţinere a antibioticelor noi

Bacinschi Nicolae, Guţu Ina

Catedra de farmacologie şi farmacologie clinică, USMF „Nicolae Testemiţanu”

Rezumat

Elaborarea unor antibiotice noi s-a axat pe descoperirea de grupe noi (lipopeptide ciclice (daptomicina); glicilcicline (tigeciclina); pleuromutiline (lefamulina, retapamulina); streptogramine (quinopristina/dalfopristina) sau           obţinerea unor antibiotice noi din grupele deja cunoscute: cefalosporine V generaţie (ceftobiprol, ceftarolina, ceftolozan, cefditoren); carbapenemi (ertapenem, biapenem, razupenem, faropenem, doripenem, panipenem, tebipenem, tonopenem); monobactami (tigemonam); asocieri beta-lactamine + inhibitori beta-lactamaze (cefoperazonă + sulbactam; piperacilină + tazobactam; ceftazidim + avibactam; ceftolozan + tazobactam; ceftarolina + avibactam; meropenem+vaborbactam);  macrolide (macrociclice – fidaxomicina; ketolide – cetromicina; fluorketolide – solitromicina; biciclolide); aminoglicozide (isepamicina, arbecacina, plazomicina); tetracicline (fluorcicline- eravaciclina; aminometilcicline – omadaciclina; pentacicline; azatetracicline); glicopeptide (lipoglicopeptide - dalbavancina, oritavancina, telavancina; tiopeptide- tiocilina).

Cuvinte cheie:  antibiotice, pleuromutiline, glicilcicline, cefalosporine, carbapenemi, macrolide, aminoglicozide, tetracicline, glicopeptide.

Summary

Strategies for obtaing the new antibiotics

The development of new antibiotics focused on the discovery of new groups (cyclic lipopeptides (daptomycin), glycylcicline (tegicycline), pleuromutilins (lefamulin, retapamulin), streptogramins (quinopristin/dalfopristin) or new antibiotics from the already known groups: cephalosporine V generation (ceftobiprole, ceftaroline, ceftolozane, cefditorene), carbapenems (ertapenem, biapenem, razupenem, faropenem, doripenem, panipenem, tebipenem, tonopenem); beta-lactams and beta-lactamase inhibitors (cefoperazone + sulbactam; piperacilline + tazobactam; ceftazidime + avibactam; ceftolosan + tazobactam; ceftaroline + avibactam; meropenem + vaborbactam); macrolides (macrocyclic - fidaxomicin, ketolide - cetromycin, fluorketolide - solithromycin, biciclolide) aminoglycosides (isepamicine, arbecacine, plasomicine) tetracyclins (fluorcycline - eravacicline; aminomethylcicline - omadacicline; pentacycline; azatetracycline); glycopeptides (lipoglycopeptide - dalbavancin, oritavancin, telavancin, thiopeptide-thiocillin).

Key words: antibiotics, glycylcicline, cephalosporine, pleuromutilins, carbapenems, macrolides, aminoglycosids, tetracyclins, glycopeptides.

Резюме

Стратегии получения новых антибиотиков

Разработка новых антибиотиков была сосредоточена на открытии новых групп (циклическиe липопептиды (даптомицин); глицилциклины (тигециклин), плевромутилины (лефамутилин, ретапамутилин), стрептограмины (квинопристин/далфопристин) или получение новых антибиотиков из уже известных групп: цефалоспорины V поколения (цефтобипрол, цефтаролин, цефтолозан, цефдиторен), карбапенемы (эртапенем, биапенем, разупенем, фаропенем, дорипенем, панипенем, тебипенем, тонопенем), монобактамы (тигемонам); сочетание бета-лактамныx + ингибиторы бета-лактамаз (цефоперазон + сульбактам, пиперациллина + тазобактам ; цефтазидим + авибактам; цефтолозан + тазобактам; цефтаролин + авибактам; меропенем + ваборбактам), макролиды (макроциклические - фидаксомицин; кетолиды - цетромицин; фторкетолиды - солитромицин; бициклолиды); аминогликозиды (изепамицин, арбекацин, плазомицин) тетрациклины (фторциклины - эравацилин; аминометилциклины - омадациклин; пентациклины, азатетрациклины); гликопептиды (липогликопептиды - далбаванцин, оритаванцин, тедаванцин; тиопептиды - тиоциклин).

Кючевые слова: антибиотик,, глицилциклины, плевромутилины, цефалоспорины, карбапенемы, макролиды, аминогликозиды, тетрациклины, гликопептиды.

          Introducere. Tratamentul antimicrobian al maladiilor infecţioase reprezintă o problemă stringentă de sănătate publică datorită creşterii periculoase a rezistenţei microorganismelor la preparatele antibacteriene existente, în timp ce introducerea în practica medicală a unor noi medicamente este dificilă şi de lungă durată. Numărul de antibiotice şi chimioterapice sintetice înregistrate este în descreştere şi constituie  de regulă 1-2 preparate pe an  datorită mai multor factori: costul destul de mare de elaborare şi punere pe piaţă (circa 2,6 mlrd.dolari); durata relativ mică a patentului (20 ani, dintre care circa jumătate din acest timp se reduce la studiile preclinice şi clinice); cure scurte ale tratamentului antibacterian spre deosebire de preparatele utilizate în tratamentul maladiilor cronice ce determină profitul mic pentru companii; includerea preparatelor noi elaborate în lista celor de rezervă (datorită costului mare şi pentru preîntâmpinarea dezvoltării rezistenţei) [42, 44, 45].

Materiale şi metode. S-a efectuat analiza literaturii de specialitate din ultimii 5-10 ani în domeniul elaborării antibitoicelor noi cu sistematizarea materialului şi elucidarea perspectivelor tratamentului infecţiilor microbiene.

Discuţii. Actualmente elaborarea preparatelor antimicrobiene noi se efectuează în două direcţii: I – cercetarea şi obţinerea unor grupe principial noi de antibacteriene; II - cercetarea şi obţinerea unor preparate cu proprietăţi noi din grupele cunoscute de antibacteriene. Prima direcţie, de regulă, se realizează printr-un screening general sau ţintit al compuşilor noi sintetizaţi sau naturali. Sreening-ul general este o metodă comodă pentru a obţine un număr mare de compuşi cu utilizarea unor metode simple şi obţinerea rapidă a rezultatelor, dar care se caracterizează prin productivitate mică. Screening-ul ţintit prevede căpătarea unor compuşi mai activi şi inofensivi cu eforturi mai mici datorită studiului proprietăţilor biologice ale microorganismelor şi omului. Odată cu descifrarea genomului microbilor a devenit posibil de a elucida ţinte noi pentru acţiunea antibioticelor. Concomitent, studiul genomului microorganismelor (actinomicetelor, fungilor), utilizate pentru producerea de antibacteriene, a permis de a folosi şi modifica metaboliţii acestora pentru obţinerea unor noi preparate. În acest aspect în decursul a 5 decenii s-au descoperit aşa grupe noi de antibacteriene precum: lipopeptidele ciclice (daptomicina); glicilciclinele (der.tetracicline – tigeciclina); pleuromutilinele (lefamulina, retapamulina); streptograminele (quinopristina/dalfopristina); oxazolidinonele (linesolid, tedizolid, eperezolid, sutezolid etc.). Cea de a doua direcţie ţine de obţinerea unor antibiotice noi din grupele deja cunoscute: cefalosporinele IV generaţie (cefepim (maxipin), cefpirom (keiten),  cefclidin, cefquinom, cefozopran, cefluprenam, cefoselis),  cefalosporine V generaţie (ceftobiprol, ceftarolina, ceftolozan, cefditoren); carbapenemi (ertapenem, biapenem, razupenem, faropenem, doripenem, panipenem, tebipenem, tonopenem);  monobactami (tigemonam); asocieri beta-lactamine + inhibitori beta-lactamaze (cefoperazonă+sulbactam; piperacilină+tazobactam; ceftazidim+avibactam; ceftolozan+tazobactam; ceftarolina+avibactam; meropenem+vaborbactam);  macrolide (macrociclice (fidaxomicina), ketolide (cetromicina), fluorkerolide (solitromicina), biciclolide); aminoglicozide (isepamicina, arbecacina, plazomicina); tetracicline (fluorcicline (eravaciclina); aminometilcicline (omadaciclina), pentacicline, azatetracicline); glicopeptide (lipoglicopeptide (dalbavancina, oritavancina, telavancina), tiopeptide (tiocilina)); preparate cu proprietăţi similare glicopeptidelor şi cefalosporinelor [42, 44, 45].

Antibiotice pleuromutilinice. Pleuromutilinele sunt antibiotice, obţinute din ciuperca Pleurotus mutilus, care inhibă selectiv translaţia bacteriană şi sunt derivaţi semisintetici ai pleuromutilinei diterpenoide triciclice. Din această clasă de antibiotice tiamulina şi valnemulina sunt utilizate în medicina veterinară, iar în medicină s-au introdus retapamulina (pentru tratament local) şi lefamulina.  Pleuromutilinele nu sunt afectate de rezistenţa la alte clase majore de antibiotice (macrolide, fluorochinolone, tetracicline, beta-lactamine etc.) şi prezintă frecvenţe foarte scăzute de mutaţie spontană şi potenţial lent de dezvoltare a rezistenţei în clinică [26, 31].

Lefamulina este un antibiotic pleuromutilinic pentru administrarea intravenoasă şi orală. Preparatul este activ faşă de microorganismele gram-pozitive şi atipice, agenţi patogeni ai pneumoniilor comunitare (Str. pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, S.aureus, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae şi Mycoplasma pneumoniae, S.aureus (MRSA, vancomicină-intermediar), stafilococci coagulazo-negativi, streptococci grupa A şi B, Enterococcus faecium (rezistent la vancomicină), precum şi faţă de Neisseria gonorrhoeae şi Mycoplasma genitalium (rezistente la mai multe medicamente), de sporii Clostridium spp, formele nesporulate de Propionibacteriaceae spp, Peptostreptococcus. Mecanismul de acţiune se reduce la inhibarea sintezei proteinelor prin legarea la centrul de peptidil transferază al ribozomului bacterian 50s, prevenind astfel legarea ARNt pentru transferul de peptide. Acşiunea antibacteriană este dependentă de timp şi determinată de parametru aria de sub curba concentraţiei/concentraţia minimă inhibitoare (AUC/CMI).  Lefamulina se concentrează în ţesutul pulmonar şi este bine tolerată la o doză IV de 150 mg de două ori pe zi în decurs de o oră sau o doză de 600 mg de două ori pe zi. De rând cu indicaţia principală, pneumoniile comunitare, lefamulina se cercetează în tratamentul infecţiilor bacteriene acute ale pielii şi ţesuturilor moi, infecţiilor cu transmitere sexuală Printre reacţiile adverse pot fi menţionate hipokaliemia, greaţa, insomnia, flebite, hipertensia, diareea, majorarea activităţii transaminazelor [26, 31].

Lipopeptidele ciclice. Daptomicina este un antibiotic lipopeptidic ciclic cu activitate bactericidă marcată faţă de flora gram-pozitivă. Preparatul reprezintă un lipopolipeptid din 13 inele ciclice care conţin la un capăt al moleculei un număr mare de grupări hidrofobe (lipofile), iar la celălalt reziduuri neitrale şi anionice. Mecanismul de acţiune al daptomicinei se reduce la dereglarea permeabilităşii membranei citoplasmatice. Grupele hidrofobe interacşionează cu reziduurile de acil ale membranei bacteriene printr-un mecanism dependent de calciu, care neutralizează sarcinile negative ale reziduurilor anionice ce favorizează interacţiunea antibioticului cu membrana. Intercalarea daptomicinei în membrana bacteriană contribuie la penetrarea mai profundă a antibioticului cu oligomerizarea moleculelor daptomicinei şi formarea de pori nespecifici. Aceasta  contribuie la ieşirea cationilor (preponderent a potasiului) şi depolarizarea membranei cu dereglarea sintezei macromoleculelor şi moartea rapidă a celulei, dar fără distrugerea peretelui celular şi eliberarea componentelor intracelulare în mediul extern. Datorită acestui mecanism  nu are loc eliberarea masivă de toxine bacteriene fără amplificarea răspunsului imun, fapt important la bolnavii cu sepsis şi bacteriemie masivă. Efectul bactericid este mai mare faţă de microbii ce se află în faza de multiplicare, dar şi faţă de cei în faza de repaus [12, 13, 41].

Spectrul de acţiune al daptomicinei include flora gram-pozitivă aerobă şi anaerobă: S.aureus meticilin-rezistent (MRSA), S. aureus vancomicin-resistent, stafilococii coagulazo-negativi meticilin-resistenţi (CoNS), Str. pneumoniae şi viridans resistenţi la penicilline şi fluorochinolone, Enterococcus faecalis, inclusiv vancomicin-rezistent, Str.pyogenes şi agalacticae, Clostridium, Bacillus, Listeria, Corynebacterium, Erysipelothrix, Proipionibacterium etc.  Unele bacterii anaerobe, precum Actinomyces, Clostridium ramosum, Eubacterium lentum şi Lactobacillus plantarum, s-au dovedit puţin sensibile la daptomicină. Totuşi, interes clinic prezintă activitatea faţă de stafilococi şi enterococi, şi mai puţin streptococci. Absenţa acitivităţii faţă de bacteriile gram-negative se explică prin incapacitatea preparatului de a penetra prin membrana externă, prezentă la flora respectivă [41].

Daptomicina este aprobată pentru  tratamentul pacienţilor cu infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi; cu bacteremie cu S. aureus, inclusiv a celor cu endocardită infecţioasă, cauzată de izolate sensibile şi rezistente la meticilină. Astfel, preparatul este inclus în recomandările americane şi europene pentru traatmentul endocarditei stafilococice în caz de alergie la beta-lactamine şi vancomicină sau la evidenţierea tulpinilor meticilinrezistente. Doza recomandată la adulţi şi copii constituie 10 mg/kg. Concomitent sunt publicaţii despre eficacitatea daptomicinei în infecţiile oaselor şi articulaţiilor, endocarditei infecşioase, peritonitei, precum şi în tratamentul infecţiilor cauzate de enterococi şi stafilococi cu sensibilitate redusă la vancomicină. În infecţiile oaselor şi articulaţiilor daptomicina crează concentraţii adecvate bactericide la o doză de 6 mg/kg înainte de intervenţia de endoprotezare a articulaţiei coxo-femorale şi a genunchiului. În unele studii clinice s-a demonstrat eficacitatea daptomicinei în tratamentul osteomielitei şi infecţiilor asociate cu proteze ortopedice. În 2016, FDA a aprobat daptomicina injectabilă (daptomicină RF) care oferă o stabilitate mai bună şi o solubilitate mai rapidă [12, 13, 41].

În cazul infecţiilor cu coci gram-pozitivi cu polirezistenţă s-a constatat un efect sinergic sau aditiv la asocierea cu gentamicina, rifampicina, beta-lactaminele şi beta-lactamine+inhibitori de beta-lactamaze. Efectele utilizării concomitente a ampicilinei şi daptomicinei se presupune a fi cauzată de micşorarea sarcinii positive a celulei bacteriene prin penicilină, posibil datorită eliberării acidului lipoteichoic din peretele celular ce determină capacitatea cationică daptomicină/Ca de a se cupla cu membrane celulară. În baza mai multor  studii s-a constatat că utilizarea daptomicinei la copii poate fi ca o alternativă efectivă în tratamentul bacteriemiei, endocarditei infecţioase, infecţiilor pielii şi ţesuturilor moi cauzate de agenţii gram-pozitivi cu rezistenţă, demonstrând o tolerabilitate şi inofensivitate bună [12, 13, 41, 43].

Cefalosporine  V generaşie (ceftobiprol (zeftera), ceftarolin fosamil (zinforo), ceftolozan, cefditoren)

Ceftobiprolul, sub formă de medocaril este un promedicament, cu un spectru extra larg ce include bacteriile gram-pozitive şi majoritatea gram-negative: S.aureus meticilin-rezistent (MRSA), S. aureus vancomicin-resistent, stafilococii coagulazo-negativi meticilin-resistenţi (CoNS), Str. pneumoniae penicilin-resistent, Enterococcus faecalis, Clostridium perfringens, Ps. aeruginosa şi 85% din Enterobacteriaceae. [21, 44, 45].

Ceftobiprolul are o afinitate mare faţă de proteinele ce cuplează penicilinele (PBP), inclusiv PBP2A, ce mediază rezistenţa MRSA şi CoNS, precum şi PBP2x în cazul pneumococului rezistent la penicilină şi la ceftriaxon. Antibioticul manifestă acţiune bactericidă şi faţă de bacteriile gram-negative, similar ceftazidimului, cefepimului şi piperacilină+tazobactam. Ceftobiprolul este moderat activ faţă de Acinetobacter, are activitate limitată faţă de bacteriile anaerobe Bacteroides fragilis şi non-fragilis. În acelaşi timp Pr.vulgaris, Ps.aeruginosa, Bacteroides spp., rezistenţi la ceftazidim, şi microorganismele ce produc beta-lactamaze cu spectru extins nu sunt sensibile la ceftobiprol. Preparatul este refractar la hidroliza de PC1-beta-lactamaza stafilococului şi clasa A TEM-1beta-lactamaze, dar este labil la hidroliza de beta-lactamazele clasei B, D şi a cu spectru extins, fiind similar cu ceftazidimul şi cefepimul  Ceftobiprolul manifestă un efect postantibiotic slab (30 min) faţă de MRSA şi 2 ore faţă de pneumococii rezistenţi la penicilină [21, 44, 45].

Ceftobiprolul  este recomandat în tratamentul pneumoniei comunitare (agenţi cauzali Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) şi intraspitaliceşti (cauzate de Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.), Ps.aeruginosa,Acinetobacter baumanni  S. aureus) în calitate de tratament  empiric iniţial. Mai multe trialuri clinice remarcă posibilitatea utilizării în infecţiile pielii şi ţesuturilor moi. Preparatul se administrează intravenos, dar ar putea fi disponibil şi sub formă orală [21, 44, 45].

Ceftarolina, sub formă de promedicament (fosamil), este activă faţă de bacterii cu rezistenţă multiplă (MRSA, H.influensae, streptococi, enterobacterii). Utilizat în infecţiile pielii şi ţesuturilor moi, pneumoniilor extraspitaliceşti, iar în ultimii ani şi în tratamentul pneumoniilor nozocomiale, infecţiile cauzate de S.aureus vancomicin-rezistent, infecţiile sistemului nervos central [9, 44, 45].

          Ceftolozanul este similar cefalosporinelor de III generaţie, dar cu activitate mai mare faţă de Ps.aeruginosa, rezistentă la ceftazidim. Ceftolozan+tazobactam este activă faţă de microorganismele ce produc beta-lactamaze cu spectru larg cu excepţia metalo-beta-lactamazelor [44, 45].

          Carbapenemii noi (biapenem, ertapenem, faropenem, doripenem, razupenem, tebipenem, panipenem, tomopenem) reprezintă o grupă importantă de antibiotice beta-lactamice cu un spectru foarte larg, parametri farmacocinetici favorabili şi toxicitate mică, utilizate în tratamentul infecţiilor extraspitaliceşti şi nozocomiale de gravitate medie şi severe.

Actualmente carbapenemii se subdivizează în 3 subgrupe: I - include ertapenem, preparat cu spectru larg de acţiune faţă de bacilii gram-negativi, cu excepţia celor nefermentativi, utilizat în infecţiile extraspitaliceţti; II - imipenem, meropenem şi doripenem, agenţi cu spectru larg, activi împotriva bacililor gram-negativi nefermentativi, şi sunt folosiţi în tratamentul infecţiilor nosocomiale; III -  PZ-601, CS-023, care sunt active faţă de MRSA [8, 39].

          Carbapenemii sunt activi faţă de flora gram-pozitivă (Str. pneumoniae (penicillin- sensibil, penicillin-rezistent), Str. Pyogenes, Str.viridans, S. aureus (methicillin-sensibil)), gram-negativă (Neisseria,  Moraxella,  Enterobacteriaceae, Haemophilus) şi anaerobă (Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Prevotella bivia, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum, Peptostreptococcus asaccharolyticus şi Clostridium perfringens). Bacteriile rezistente la carbapenem includ: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium (rezistent la ampicilină), S. aureus (methicillin-resistant), Stenotrophomonas maltophilia şi unele izolate de Clostridium difficile. Imipenemul, meropenemul şi doripenemul se caracterizează prin activitate faţă de Acinetobacter, Ps. Aeruginosa,   Listeria,  Propionibacterium şi variabilă faţă de Burkholderia cepaci şi, Enterococcus faecalis. Ertapenemul nu acţionează asupra florei gram-negative nefermentative (Ps. aeruginosa, Burkholderia cepacia şi Acinetobacter spp.). Listeria şi Acinetobacter. Activitatea antibacteriană a carbapenemilor se datorează mai multor factori: sunt molecule mai mici decât cefalosporinele şi sunt amfoteri (au atât sarcini positive, cât şi negative în soluţie), facilitând penetrarea rapidă prin membrana externă a agenţilor gram-negativi; au o mare afinitate pentru proteinele esenţiale de legare pentru penicilină (PBP-2, PBP-4, PBP-3 şi PBP-1b); sunt rezistente la o gamă largă de β-lactamaze ale bacteriilor gram-pozitive şi gram-negative [8, 39].

Carbapenemii inhibă sinteza peretelui celular prin cuplarea şi inactivarea transpeptidazelor sau proteinelor ce cuplează penicilinele (PBP) cu unele specificaţii faţă de diferite proteine. Astfel, imipenemul inhibă activitatea transpeptidazică a PBP-1A, PBP-2, PBP-4 şi PBP-5 (E.coli), dar cu o afinitate mai mică faţă de PBP-3. Meropenemul şi ertapenemul se cuplează preponderent cu PBP-2 şi PBP-3 şi o afinitate înaltă faţă de PBP-1A şi 1B. Doripenemul se deosebeşte prin cuplarea specifică cu PBP-3 (Ps.aeruginosa), PBP-1,2 şi  (S.aureus) şi PBP-2 (E.coli). Majoritatea carbapenemilor, spre deosebire de alte beta-lactamine, determină formarea de sferoplaşti cu liza ulterioară a celulei micorbiene. Aceasta determină o creştere neînsemnată a masei celulei bacteriene înainte de liză cu eliberarea unei cantităţi mai mici de endotoxine. Acest efect benefic s-a observat la tratamentul pacienţilor urologici cu sepsis, cauzat de bacteriile gram-negative prin micşorarea  mai rapidă a febrei, cu un nivel mai mic al endotoxinelor şi cu o normalizare mai rapidă a conţinutului citochinelor [8, 39].

Tebipenem. Tebipenem-pivoxil, promedicament administrat pe cale orală, pentru tratamentul la adulţi a infecţiilor bacteriene cauzate de enterobacteriile producătoare de beta-lactamaze cu spectru larg şi AmpC lactamaze cu rezistenţă la  fluorochinolone. Studiile in vitro au determinat că concentraţia minimă inhibitoare (MIC90) pentru flora gram-positivă (S.aureus meticillin-sensibil, MRSA, S. epidermidis meticillin-sensibil, S.epidermidis meticillin-resistent, Str. pyogenes, Enterococcus faecalis) era cuprinsă între 0.125 şi 32 μg/mL, iar pentru flora gram-negativă (E.coli, Kl. pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Haemophilus influenzae, Ps. aeruginosa, Acinetobacter baumannii) între 0.125 şi 64 μg/mL. [16, 26, 37].

Doripenem. Doripenemul in vitro este activ faţă de streptococi, stafilococi sensibili la meticilină, Enterobacteriaceae (inclusiv tulpinile producătoare de beta-lactamază cu spectru extins), Ps.aeruginosa, Acinetobacter şi Bacteroides fragilis. Preparatul nu acţionează asupra MRSA, enterococilor rezistenţi la vancomicină şi majorităţii bacteriilor gram-negative care sunt rezistente la meropenem sau la imipenem. Doripenemul a fost aprobat pentru tratamentul infecţiilor intraabdominale complicate şi infecţiilor complicate ale tractului urinar, pielonefrite, precum şi a pneumoniilor intraspitaliceţti şi  asociate ventilaţiei asistate [25, 27].

Faropenem. Faropenem medoxomil este un carbapenem pentru  administrarea orală datorită modificărilor structurale comparativ cu imipenemul ce îi conferă rezistenţă la sucul gastric, dihidropeptidaza renală şi  efecte reduse asupra SNC. Preparatul in vitro demonstrează activitate antimicrobiană faţă de germenii  aerobi şi anaerobi gram-pozitivi şi este rezistent la hidroliză prin aproape toate beta-lactamazele, inclusiv beta-lactamazele cu spectru extins şi beta-lactamazele AmpC. Faropenemul nu este activ împotriva MRSA, Enterococcus faecium rezistent la vancomicină, Pseudomonas aeruginosa sau Stenotrophomonas maltophilia. Studiile clinice comparative au demonstrat că faropenem medoxomil are eficacitate şi siguranţă echivalente în comparaţie cu cefuroximă, claritromicină, azitromicină, amoxicilină, cefpodoximă şi amoxicilină-clavulanat. În tratamentul pacienţilor cu sinusită bacteriană acută, exacerbări acute ale bronşitei cronice, pneumonie comunitară şi infecţii necomplicate ale pielii şi ţesuturilor moi  Faropenem medoxomil este, de asemenea, cercetat pentru tratamentul amigdalitei, faringitei şi otitei medii la copii [11, 28].

Asocierile de beta-lactamine cu inhibitori de beta-lactamaze sunt o direcţie importantă de fortificare a activităţii unor antibiotice deja cunoscute cu inhibitorii de beta-lactamaze de strutură beta-lactamică şi non-beta-lactamică. În acest aspect sunt bine cunoscute asocierile amoxicilină+acid clavulanic (augmentin, clavomed, amoxiclav, flemoclav, clamox etc.), ampicilină+ sulbactam (sultamicilină etc.), ticarcilină+acid clavulanic (timentin), precum şi combinaţii mai recent introduse pe piaţa farmaceutică – cefoperazonă + sulbactam (sulperazon etc.), piperacilină + tazobactam, ceftazidim + avibactam (avicaz), ceftolozan + tazobactam (zebraxa), ceftarolin + avibactam, imipenem + relebactam, aztreonam + avibactam, meropenem+vaborbactam etc. Un interes deosebit prezintă inhibitorii de beta-lactamază de structură non-beta-lactamică avibactam, relebactam, derivaţi diazabiciclooxani, care prezintă o rezistenţă la o parte mai mare de clase de beta-lactamaze (A, B, C, D), iar unii compuţi pot manifesta ţi un efect antibacterian propriu [6, 22, 26, 32].

Ceftazidim/avibactam (Avycaz) este o combinaţie dintre o cefalosporină de generaţia III-a şi avibactam, un inhibitor de beta-lactamaze non-betalactamic, derivat de diazabiciclooxani, Avibactamul manifestă activitate puternică împotriva majorităţii enzimelor Ambler de clasă A (beta-lactamaze cu spectru îngust şi extins şi câteva carbapenemaze), clasa C (cefalosporinaze cu spectru extins) şi carbapenemaze. Ceftazidimul, activ faţă de bacteriile gram-negative, inclusiv Ps. aeruginosa, la asocierea cu  avibactamul manifestă activitate pentru organismele care produc beta-lactamaze, dar nu este efectivă împotriva microorganismelor anaerobe. Asocierea ceftazidima/avibactam a demonstrat o activitate marcată împotriva Enterobacteriaceae, producătoare beta-lactamaze, şi Ps. aeruginosa, rezistentă la meropenem, ambele fiind rezistente la alţi inhibitori de beta-lactamaze (acid clavulanic, tazobactam şi sulbactam). Avibactamul se leagă covalent cu beta-lactamazele la locul activ, fără a implica o rearanjare după deschiderea inelului beta-lactamic, caracteristică altor inhibitori cu structură beta-lactamică, ceea ce îi conferă o activitate superioară acestora. Astfel, pentru a inhiba o moleculă de beta-lactamază este necesară o cantitate semnificativă de tazobactam şi acid clavulanic, iar pentru avibactam doar 1-5 molecule. Aceasta se datorează deschiderii inelului şi stabilizării prin reziduuri care sunt aproape de locul activ, cauzând interacţiuni polare, ce permite o inhibare mai eficientă a beta-lactamazelor [6, 15, 26, 29].

Indicaţiile clinice actuale pentru ceftazidim/avibactam includ tratamentul pacienţilor peste 18 ani cu infecţii urinare şi intraabdominale complicate. Acestea tind să fie extinse pentru tratamentul bolnavilor spitalizaţi cu pneumonie nozocomială şi asociată ventilaţiei asistate, pacienţilor spitalizaţi, cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 18 ani, cu infecţii intraabdominale complicate şi pacienţi cu fibroză chistică cu infecţii respiratorii cauzate de Ps. aeruginosa rezistentă [6, 15, 29].

          Ceftolozan/tazobactam. Ceftolozanul prezintă o afinitate mai mare faţă de proteinele ce cuplează penicilina, a demonstrat o stabilitate crescută la β-lactamaze şi o activitate potentă împotriva Ps. aeruginosa de 4-16 ori mai mare comparativ cu ceftazidim, dar nu afectează bacteriile gram-negative producătoare de carbapenemază. Asocierea cu  tazobactam lărgeşte spectrul de de acţiune al ceftolozanului, inclusiv faţă de agenţii producători de beta-lactamaze cu spectru larg şi speciile anaerobe. Nu este afectată de mecanismele de rezistenţă a microbilor (pompele de eflux, pierderea porilor). Ceftolozanul se elimină prin excreţie urinară (≥92%), iar ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu un clearance al creatininei <50 ml/min. Ceftolozan/tazobactam penetrează excelent în plămâni şi poate fi considerat un antibiotic potenţial pentru tratamentul pneumoniilor nosocomiale. Studiile recente au demonstrat posibilitatea utilizătii combinaţiei în tratamentul infecţiilor complicate ale tractului urinar, infecţiilor intra-abdominale complicate şi pneumoniei bacteriene asociate ventilaţiei asistate. Ceftolozan/tazobactam se consideră terapia empirică în caz de suspecţie a infecţiei cu germeni gram negativi (ce produc beta-lactamaze cu spectru larg) sau ca parte a terapiei combinate (de exemplu, cu metronidazol) în care se suspectează o infecţie polimicrobiană.  Combinaţia poate fi considerată ca tratament de alternativă în caz de eşec la cefalosporinele III-a generaţie sau pentru infecţiile documentate cu bacilii gram-negativi care produc beta-lactamaze cu spectru larg. Ceftolozan/tazobactam, datorită activităţii faţă de Ps. aeruginosa, inclusiv tulpinile polirezistente, poate fi considerat de elecţie  în tratamentul infecţiilor cu bacilul piocianic suspectate şi/sau documentate. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt tulburările gastro-intestinale şi de somn, cefaleea şi dereglările de perfuzie renală (87%) ce necesită ajustarea în disfuncţia renală moderată şi severă [7, 17, 33].

Imipenem+relebactam. Relebactam, derivat biciclic de diazabiciclooctan, este un inhibitor al β-lactamazelor cu spectru larg, beta-lactamazelor  din clasă C (AmpC) şi carbapenemazelor, produse de Kl. Pneumoniae. Suplimentarea relebactamului la imipenem creşte semnificativ activitatea faţă de speciile Enterobacteriaceae, Ps.aeruginosa, dar nu şi faţă de Acinetobacter baumannii şi Stenotrophomonas maltophyllia. Imipenem-relebactam este utilizat pentru tratamentul infecţiilor intraabdominale complicate şi infecţiilor complicate ale tractului urinar, inclusiv a pielonefritei acute. Imipenem-relebactam este cercetat în studii clinice pentru tratamentul infecţiilor bacteriene rezistente la imipenem, precum şi a pneumoniei bacteriene nozocomiale şi a pneumoniei bacteriene asociate ventilaţiei asistate [26, 32].

Meropenem+vaborbactm. Vaborbactam este un inhibitor al beta-lactamelor, ciclic, pe bază de acid boric, cu o structură diferită de alţi inhibitori, fiind rezistent la beta-lactamaze cu spectru extins, beta-lactamaze de clasă C (AmpC) şi carbapenemaze, produse de Kl. Pneumoniae. Suplimentarea vaborbactamului la imipenem creşte semnificativ activitatea faţă de speciile Enterobacteriaceae, dar nu şi faţă de Acinetobacter baumannii, Ps.aeruginosa şi Stenotrophomonas maltophyllia. Meropenem-vaborbactam este recomandat pentru tratamentul infecţiilor complicate ale tractului urinar, inclusiv a pielonefritei acute, infecţiilor cauzate de enterobacterii rezistente la carbapenemi, precum şi pentru tratamentul pneumoniei bacteriene nozocomiale şi a pneumoniei bacteriene asociate ventilaţiei asistate [22, 32].

          Aminoglicozidele. Printre aminoglicozide noi se enumeră isepamicina, arbecacina, plazomicina, vertilmicina, etimicina.

          Arbekacina (habecacin), un antibiotic aminoglicozidic derivat de dibecacină, cu activitate faţă de bacteriile gram-pozitive, inclusiv a S. aureus rezistent la meticilină (MRSA), Enterococcus faecalis şi Enterococcus faecum rezistenţi la gentamicină (în asociere cu ampicilina) şi bacteriile gram-negative precum E. coli, Ps. aeruginosa şi Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Acinetobacter baumannii  Antibioticul a fost aprobat pentru tratamentul pacienţilor cu pneumonie şi sepsis cauzate de MRSA şi de perspectivă pentru tratamentul infecţiilor bacteriene gram-negative polirezistente, inclusiv în asociere cu beta-lactaminele şi glicopeptidele datorită efectului snergic. Printre reacţiile adverse principale se enumără nefrotoxicitatea şi hepatotoxicitatea cu o incidenţă sub 10% [19, 20, 24].

Arbekacina sulfat, un antibiotic aminoglicozidic, a fost descoperit în 1972 şi a fost derivat din dibecacină pentru stabilitatea la enzimele ce inactivează aminoglicozidele. Spectrul acţiunii antimicrobiene include bacteriile gram-pozitive, inclusiv a S. aureus rezistent la meticilină (MRSA), şi gram-negative, precum Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa și Klebsiella pneumoniae. Arbecacina a fost aprobată pentru tratamentul pacienților cu pneumonie şi sepsis cauzate de MRSA, demonstrând beneficii clinice şi siguranţa. Preparatul este testat  pentru tratamentul infecțiilor bacteriene gram-negative, cauzate de Ps. aeruginosa şi Acinetobacter baumannii, rezistente la mai multe medicamente, datorită efectului sinergetic în combinație cu beta-lactaminele.

Plazomicina este un derivat semisintetic al sisomicinei cu activitate semnificativ marcată împotriva tulpinilor rezistente la amikacină sau gentamicină. Plazomicina manifestă, de asemenea, activitate bactericidă împotriva agenţilor patogeni producători de beta-lactamaze cu spectru larg şi cefalosporinaze, incluzând bacteriile gram-negative rezistente la fluorochinolone, aminoglicozide şi carbapenemi, cu excepţia speciilor Proteus. Plazomicina nu este hidrolizată de enzimele ce inactivează aminoglicozidele, în afară de N-acetiltransferaze AAC Ia, Ib şi Ic produse de Providencia spp. Plazomicina prezintă sinergism in vitro împotriva Ps. aeruginosa la asocierea cu cefepim, doripenem, imipenem, piperacilină/tazobactam. Medicamentul este recomandat pentru tratamentul infecţiilor urinare complicate. În cadrul studiilor nu s-a constatat semne de nefrotoxicitate, iar printre reacţiile adverse s-au raportat cazuri uşoare sau moderate de tinitus, greaţă, ameţeală şi hipertensiune. Plazomicina se elimină pe cale renală (87%) ce necesită ajustarea în disfuncţia renală moderată şi severă [17, 26].

         Macrolide şi similare. Grupa de macrolide reprezintă o ţintă importantă de obţinere a unor antibiotice noi precum:  ketolide (cetromicina),  fluorketolide (solitromicina),  preparate macrociclice (fidaxomicina) şi biciclice (EDP-788, EDP-322)  [23, 26, 34].

          Ketolide. Cetromicina, o nouă cetolidă, are un mecanism de acţiune similar cu telitromicina şi un profil de siguranţă mai bun. Preparatul prezintă activitate in vitro împotriva bacteriilor gram-pozitive, gram-negative şi atipice (Str. pneumoniae, inclusiv polirezistent, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila), agenţi ai pneumoniei comunitare, precum şi faţă de Neisseria gonorrhoeae şi Chlamydia trachomatis, agenţi ai infecţiilor sexual transmisibile, şi microorganismele utilizate în calitate de arme biologice (Bacillus anthracis, Yersinia pestis, Francisella tularensis). Indicaţia principală este tratamentul pneumoniei comunitare forma uşoară şi moderată, la pacienţii peste 18 ani în doza de 300 mg intern o dată pe zi, indiferent de mese. Cetromicina, în calitate de medicament orfan, este recomandată pentru profilaxia tularemiei, pestei şi antraxului [14, 23, 26].

Fluoroketolidele. Solitromicina este o fluorocetolidă pentru administrarea internă şi intravenoasă pentru tratamentul  pneumoniei comunitare, cauzate de agenţii patogeni cu rezistentă la macrolide. Preparatul, spre deosebire de predecesorii săi macrolidici şi cetolidici, are trei situsuri de legare ce măresc interacţiunea cu ribozomii şi reduc posibilităţile de dezvoltare a rezistenţei prin mecanismele cunoscute de rezistenţă la macrolide. Solitromicina afectează formarea şi funcţia subunităţii ribozomale 50S, precum şi erorile de transmisie a cadrului în timpul traducerii. Activitatea antimicrobiană este dependentă de timp (raportul ariei sub curba concentraţiei la concentraţia inhibitoare minimă). Solitromicina a demonstrat o activitate marcată in vitro faţă de agenţii patogeni ai pneumoniei comunitare, incluzând tulpini rezistente la macrolide, peniciline şi fluorochinolone de Str. pneumoniae, Haemophilus influenzae şi Moraxella cataralis, Mycoplasma, Legionella. Preparatul mai este activ şi faţă de  Ureaplasma, Pl.vivax şi Pl.falciparum rezistente la macrolide. Solitromicina are o biodisponibilitatea de aproximativ 67% după administrarea orală, un volum mare de distribuţie (>500 L), cuplarea cu proteinele constituie 81%. Prepataul se metabolizează în mare aprte prin citocromul P450 (CYP3A4), metaboliţii fiind supuşi unei excreţii biliare. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 6-9 ore, ceea ce este suficient pentru administrarea o dată pe zi. Solitromicina a demonstrat rate similare de eficacitatea clinică comparative cu levofloxacina, moxifloxacina. Preparatul a fost bine tolerată în studiile clinice, cu reacţii adverse gastro-intestinale la aproximativ 10% şi creşterea transaminazelor la 5-10% dintre pacienţi şi, în general, care s-a rezolvat după întreruperea tratamentului. Reacţii adverse grave (hepatotoxicitatea), caracteristice telitromicinei, nu s-au observat la solitromicină, posibil datorită faptului că aceasta (spre deosebire de telitromicină) nu posedă o porţiune de piridină în structura sa, care a fost implicată în inhibarea receptoriilor nicotinici. Solitromicina este un substrat posibil şi inhibitor atât al CYP3A4, cât şi al P-glicoproteinei din care cauză poate prezenta interacţiuni medicamentoase similare cu macrolidele. [26, 34].

În studiile clinice s-a constatat că solitromicina are un potenţial extraordinar pentru tratamentul infecţiilor intrauterine, prevenirea naşterii premature şi tratamentul infecţiilor perinatale şi postnatale. Proprietăţile sale farmacodinamice şi farmacocinetice sunt ideale pentru terapia antimicrobiană în timpul sarcinii. Se estimează, că solitromicina poate fi utilizată în tratamentul profilactic al femeilor asimptomatice cu risc crescut de naştere prematură în prima jumătate a sarcinii. Prin identificarea femeilor cu risc de infecţie intrauterină şi cu microbiota vaginală anormală sau prezenta unor tulpini microbiene sau cu un cervix scurt cu modificari inflamatorii. O altă situaţie ar prezenta femeile cu ruperi precoce ale membranelor pentru tratamentul intrauterin al fătului. Solitromicina poate fi eficientă în ameliorarea rezultatelor neonatale la femeile care prezintă travaliu prematur şi membrane intacte, oferind fătului înainte de naştere atât beneficii antimicrobiene, cât şi antiinflamatorii, îndeosebi la asocierea cu un antiinflamator [18].

Macrolidele macrociclice. Fidaxomicina produce efectele sale antibacteriene prin inhibarea ARN polimerazei bacteriene la iniţierea transcripţiei. Fidaxomicina, spre deosebire de rifamicină,  acţionează la o etapă anterioară în calea de iniţiere a transcripţiei prin legarea la complexul ARN-polimerază+ADN şi previne separarea iniţială a lanţurilor de ADN, care precedă sinteza ARN-ului mesager prin inhibarea σ subunităţii. Situsul specific de cuplare a fidaxomicinei explică spectrul limitat de activitate antimicrobiană, deoarece subunităţile σ diferă între speciile bacteriene. Tulpinile de Cl. difficile rezistente la rifamicine sau la alte clase antimicrobiene (fluorochiinolone, clindamicină) nu sunt rezistente încrucişat la fidaxomicină. Fidaxomicina inhibă de asemenea formarea sporilor şi eliberarea endotoxinelor A ţi B de C.difficile [3, 35].

           Fidaxomicina este un agent cu spectru îngust cu acţiune selectivă asupra  anaerobilor gram-pozitivi, inclusiv Clostridium (în special Cl difficile şi Clostridium perfringens). Ea este mai puţin activă faţă de bacilii gram-pozitivi nesporulaţi (Propionibacterium, Lactobacilli), Peptostreptococci şi este slab activă faţă de bacilii gram-negativi aerobi şi anaerobi (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Campylobacter,  Helicobacter,  Haemophilus, Bacteroides, Fusobacterium, Porphyromonas,  Prevotella  and Veillonella). Fidaxomicina este inactivă faţă de speciile de Candida [3, 35].

     Fidaxomicina are un spectru de activitate antimicrobiană mai îngust decât metronidazolul sau vancomicina, limitând astfel perturbarea florei gastrointestinale normale. Preparatul are un efect post-antibiotic prelungit (circa 10 ore), permiţând administrarea de două ori pe zi. Efectul in vitro al fidaxomicinei şi al metabolitului său, asupra creşterii Cl. difficile şi dinamicii sporulaţiei este similar cu cel al vancomicinei, metronidazolului şi rifaximinei. Fidaxomicina s-a dovedit a fi similară cu vancomicina pentru tratamentul infecţiei cu Cl.difficile şi mai eficace decât vancomicina în reducerea ratei de recurenţă. Fidaxomicina trebuie considerată o alternativă la vancomicină pentru tratamentul colitei pseudomembranoase, în special la adulţii vârstnici, care au o probabilitate mai mare de a dezvolta boli recurente. În plus fidaxomicina are un profil favorabil de siguranţă şi de administrare de două ori pe zi. Preparatul nu necesită ajustarea dozei la vârstnici sau la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau renală. Fidaxomicina se absoarbe slab din care considerente efectele adverse sistemice sunt minime. Printre reacţiile adverse se enumără greaţa, voma, diareea, durerile abdominale şi constipaţia [3, 35].

          Tetracicline noi. Printre tetraciclinele noi  sunt testate glicilciclinele (tigeciclina), fluorciclinele (eravaciclina, TP-271), aminometilciclinele (omadaciclina), pentaciclinele (TP-038, TP-834) şi azatetraciclinele (TP-787, TP-120).

Glicilciclinele. Tigeciclina, o glicilciclină, derivat al minociclinei, manifestă un efect  bacteriostatic prin inhibarea sintezei proteinelor. Spectrul de acţiune include Enterobacteriaceea producătoare de beta-lactamaze cu spectru larg, Acinetobacter baumannii cu rezistenţă multiplă şi extinsă şi K. pneumoniae, producătoare de carbapenemaze. Agenţii patogeni Pseudomonas, Proteus, Providencia şi M.morganii sunt slab sensibile la tigeciclină. Preparatul este utilizat pentru tratamentul infecţiilor intra-abdominale complicate, infecţiilor pielii şi ţesuturilor moi complicate, iar mai recent şi a pneumoniilor cauzate de bacteriile respective. Tigeciclina se deosebeşte prin capacitatea de a evita efluxul activ şi mecanismele de rezistenţă la proteinele ribozomale, care inactivează tetraciclinele mai vechi. Rezistenţa la tigeciclină creşte datorită utilizării extinse a tigeciclinei ca antibiotic în infecţiile cu rezistenţă extinsă K.pneumoniae în regiunile endemice [17].

          Fluociclinele. Eravaciclina este un antibiotic tetraciclinic sintetic cu activitate antibacteriană faţă de flora gram-pozitivă (inclusiv MRSA, streptotoci, enterococi) şi gram negativă (enterobacterii producătoare de beta-lactamaze cu spectru larg, Acinetobacter baumannii cu polirezistenţă, izolate producătoare de carbapenemază, cu excepţia Ps. aeruginosa şi B. cepacia). S-a demonstrat că activitatea antibacteriană a eravaciclinei este minim afectată de mecanismele de rezistenţă a bacteriilor (pompa de eflux şi modificare a funcţiilor ribozomului) şi a demonstrat o potenţă mai mare decât tigeciclina.  Efectul antibacterian este  dependent de doză şi are o cinetică liniară. Eravaciclina crează concentraţii destul de mari în macrofagele alveolare şi ale tubului digestiv. Preparatul este recomandat în tratamentul infecţiilor intraabdominale complicate şi celor respiratorii.  Cele mai frecvente reacţii adverse au fost dereglările gastro-intestinale şi tulburările vasculare. Eravaciclina este disponibilă şi într-o formulă pentru administrarea orală [17, 26].

          Aminometilciclinele. Omadaciclina - reprezentantul unei generaţii noi de tetracicline, destinat tratamentului infecţiilor bacteriene acute ale pielii şi anexelor, pneumoniei spitaliceşti. Este activă faţă de flora gram-pozitivă, inclusiv MRSA, şi gram-negativă (cu excepţia Ps. aeruginosa) [26].

          Antibioticele glicopeptidice (vancomicină, ristomicină, teicoplanină) şi lipoglicopeptidice (dalbavancina, oritavancina, telavancina). Lipoglicopeptidele sunt derivaţi semisintetici ai vancomicinei sau teicoplaninei prin modificări structurale ce le conferă proprietăţi farmacodinamice şi farmacocinetice mai avantajoase. Dalbavancina, oritavancina şi telavancina sunt lipoglicopeptide semisintetice care conţin un nucleu heptapeptidic, comun tuturor glicopeptidelor, care le permite să inhibe transglicozilarea şi transpeptidarea, respectiv sinteza peretelui celular. Modificările miezului heptapeptidic au ca rezultat diferite activităşi in vitro pentru cele trei lipoglicopeptide semisintetice. Preparatele conţin lanţuri laterale lipofile, care prelungesc timpul lor de înjumătăşire, contribuie la ancorarea agenţilor pe membrana celulară şi la creşterea activităţii lor împotriva cocilor gram-pozitivi [1, 2, 4, 5, 10, 36, 40].

          Mecanismul de acţiune al lipoglicopeptidelor se datorează unei acţiuni duble. Antibioticele glicopeptidice acţionează prin legarea la precursorul lipidic II al peptidoglicanului, prevenind încorporarea acestuia în componenta peretelui celular. Legarea vancomicinei şi a altor glicopeptide la lipidul II este precedată printr-o dimerizare cooperativă care creşte afinitatea lor de legare la lipid II. Preparatele inhibă stadiile finale de sinteză a peretelui celular prin cuplarea cu rezidurile D-alanină-D-alanină a monomerilor peptidoglicanului cu dereglarea polimerizării şi formării legăturilor între lanţurile peptidoglicanului. Acest mecanism este de 10 ori mai puternic la telavancină. Telavancina şi oritavancina dereglează permeabilitatea membranei citoplasmatice cu creşterea permeabilităţii şi pierderea de ATP şi potasiu ce cauzează depolarizarea membranei, iar oritavancina inhibă, de asemenea, sinteza ARN [1, 2, 4, 5, 10, 36, 38, 40].

Spectrul de acşiune al lipoglicopeptidelor include flora gram-pozitivă S. aureus (inclusiv MRSA),  St. pneumoniae, Str.pyogenes, Str. agalactiae, Str. anginosus, Str. intermedius,  Str. constellatus, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis,  Micrococcus spp., Listeria monocytogenes, Corynebacterium,  Clostridium perfringens, Propionibacterium acnes, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. Enterococii care manifestă rezistenţă la vancomicină (VanA) şi la teicoplanină sunt rezistenţi la dalbavancină şi la telavancină, în timp ce oritavancina îşi păstrează activitatea. Dalbavancina, oritavancina şi telavancina prezintă activitate împotriva enterococilor rezistenţi la vancomicină, fenotipul VanB. Toate cele trei lipoglicopeptide demonstrează o activitate in vitro puternică împotriva S. aureus şi S. epidermidis indiferent de susceptibilitatea lor la meticilină, precum şi Streptococcus spp. Dalbavancina şi telavancina sunt active împotriva S. aureus cu sensibilitate intermediară  la vancomicină (VISA), dar prezintă o activitate slabă faţă de S. aureus rezistent la vancomicină (VRSA). Oritavancina este activă împotriva VISA şi VRSA. Telavancina prezintă o activitate mai mare împotriva Clostridium spp. decât dalbavancina, oritavancina sau vancomicina [1, 2, 4, 5, 10, 36, 38, 40].

          Timpul de înjumătăşire al dalbavancinei variază de la 147 la 258 de ore, ceea ce permite dozarea o dată pe săptămână, timpul de înjumătăşire al oritavancinei de 393 ore poate permite administrarea în doză unică, în timp ce telavancina necesită administrare zilnică. Dalbavancina şi telavancina prezintă activitate dependentă de concentraşie şi ASC/MIC, care este parametrul farmacodinamic ce descrie cel mai bine activităţile lor. Activitatea oritavancinei este considerată, de asemenea, dependentă de concentraşie in vitro, în timp ce activitatea in vivo atât de concentraţie, cât şi de timp. cu toate acestea, dar ASC/MIC este parametrul farmacodinamic care descrie cel mai bine activitatea sa [2, 4, 5, 10, 36, 38, 40].

Studiile clinice care au implicat pacienşi cu infecţii complicate ale pielii şi structurii pielii au demonstrat că toţi cei trei agenţi lipoglicopeptidici sunt la fel de eficienşi ca şi preparatele de comparaşie [2, 4, 5, 10, 36, 40].

Cele mai frecvente efecte adverse raportate la utilizarea de dalbavancinei au inclus greaţă, diaree şi constipaşie, în timp ce reacţiile la locul injectării, febra şi diareea au fost frecvent observate în timpul tratamentului cu oritavancină. Pacienşii cărora li s-a administrat telavancina au raportat frecvent greaţă, tulburări de gust şi insomnie [2, 4, 5, 10, 36, 38, 40].

Dalbavancina, oritavancina şi telavancina sunt preparate alternative pentru tratamentul infecţiilor pielii şi ţesuturilor moi în caz de:  sensibilitate redusă sau rezistenţă la vancomicină; reacţii adverse la vancomicină; ineficienţă a vancomicinei ca opţiune  mai economică [2, 4, 5, 10, 36, 38, 40].

Polimixinele (colistina). Colistina, o peptidă antimicrobiană cationică, a fost reintrodusă datorită creşterii virtiginoase a bacteriilor gram negative cu polirezistenţă. Preparatul interacşionează prin peptidele cationice cu lipopolizaharidele negative ale membranei celulare cu destabilizarea membranei externe prin deplasarea calciului şi magneziului, cu creşterea permeabilităţii membranei citoplasmatice şi pierderea conţinutului celulelor cu un efect bactericid absolut asupra microbilor în faza de multiplicare şi repaus dependent de concentraţie. Colistina este disponibilă sub formă de: sulfat pentru administrare internă şi locală şi metansulfonat pentru administrare parenterală [17].

Colistina este activă faţă de Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Salmonella spp. Şi Shigella spp., inclusiv beta-lactamaze cu spectru larg, K. pneumoniae ce produce carbapenemase, Ps. aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Legionella pneumophila, Stenotrophomonas maltophilia şi Aeromonas spp. cu rezistenţă multiplă şi extinsă. În acelaşi timp Proteus şi Providencia spp. Burkholderia spp., Serratia marcescens şi Morganella morganii practic sunt rezistente, iar flora gram-pozitivă şi anaerobă prezintă o rezistenţă naturală [17].

Colistina metansulfat este indicată în tratamentul pneumoniilor din fibroza chistică, infecşiilor grave cauzate de K.pneumoniae, Ps. aeruginosa, Acinetobacter baumannii, cu rezistenţă extinsă ca monoterapie sau în asociere cu rifampicina, carbapenemi, aminoglicozide, tigeciclină, asocierile beta-lactamine+inhibitori de beta-lactamaze [17].

Colistina metansulfat reprezintă un promedicament care se supune hidrolizei parţial în derivat sulfometilat şi colistină. Colistina metansulfonat se elimină rapid prin urină, iar colistina are o cale non-renală [17].

Polimixinele (polimixina B şi colistina) sunt utilizate ca terapie de ultimă linie în infecţiile cu germeni gram-negativi, inclusiv în tratamentul infecţiilor SNC cauzate de bacteriile gram-negative cu polirezistenţă. Colistina prezintă o eficacitate semnificativă pentru tratamentul infecţiilor SNC cauzate de bacteriile gram-negative, în special, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa şi Klebsiella pneumoniae, cu rezistenţă la cefalosporine, carbapenemi şi aminoglicozide. Dar pentru utilizarea eficientă şi inofensivă a polimixinelor sunt necesare studii asupra farmacocineticii/farmacodinamicii, inclusiv pentru administrarea intratecală/intraventriculară, reieşind din  neurotoxicitatea potenţială [30].

Concluzii. În baza analizei literaturii de specialitate s-a concluzionat:

1. Cercetările fundamentale şi clinice în domeniul antibioticoterapiei sunt axate pe obţinerea unor molecule noi cu ţinte specifice de acţiune asupra microbilor, precum şi perfectarea unor compuşi cu proprietăţi farmacodinamice avantajoase din grupele deja utilizate.

2. o direcţie prioritară de studiu a antibioticelor este activitatea acestora faţă de germenii cu polirezistenţă (S.aureus, Enterococcus faecalis, Ps. aeruginosa, Acinetobacter baumanni etc.)

Bibliografia

1.    Al Jalali V.,  Zeitlinger M. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Telavancin Compared with the Other Glycopeptides. Clin Pharmacokinet. 2018; 57(7): 797–816.

2.    Alduina R.,  Sosio M.,  Donadio S. Complex Regulatory Networks Governing Production of the Glycopeptide A40926. Antibiotics (Basel). 2018 Jun; 7(2): 30.

3.    Asempa T. E.,  Nicolau D.P. Clostridium difficile infection in the elderly: an update on management. Clin Interv Aging. 2017; 12: 1799–1809.

4.    Binda E et al. Old and New Glycopeptide Antibiotics: Action and Resistance. Antibiotics (Basel). 2014 Dec; 3(4): 572–594.

5.    Blaskovich M-A-et al. Developments in Glycopeptide Antibiotics. ACS Infect.Dis. 2018 May 11; (5): 715-735

6.    Bush K., Bradford P.A. ß-Lactams and ß-Lactamase inhibitors: An Overview. Cold Spring Harb perspect Med. 2016; 6:a025247: 1-17.

7.    Cluck D.et al. Ceftolozane-tazobactam: A new-generation cephalosporin. Am J Health Syst Pharm. 2015 Dec 15;72(24):2135-46.

8.    Codjoe F.S.,  Donkor E.S.Carbapenem Resistance: A Review. Med Sci (Basel). 2018 Mar; 6(1): 1.

9.    Cosimi R. A.et al. Ceftaroline for Severe Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections: A Systematic Review. Open Forum Infect Dis. 2017 Spring; 4(2): ofx084.

10. Crotty M.P.et al., New Gram-Positive Agents: the Next Generation of Oxazolidinones and Lipoglycopeptides. J Clin Microbiol. 2016 Sep; 54(9): 2225–2232

11. Faropenem medoxomil: A0026, BAY 56-6854, BAY 566854, faropenem daloxate, SUN 208, SUN A0026. Drugs R D. 2008;9(2):115-24.

12. Frankenfeld C.et al.,  Daptomycin: a comparison of two intravenous formulations. Drug Des Devel Ther. 2018 Jun 29;12:1953-1958.

13. Gonzalez-Ruiz A.,  Seaton R A.  Hamed K. Daptomycin: an evidence-based review of its role in the treatment of Gram-positive infections. Infect Drug Resist. 2016; 9: 47–58.

14. Hammerschlag MR., Sharma R. Use of cethromycin, a new ketolide, for treatment of community-acquired respiratory infections. Expert Opin Investig Drugs. 2008 Mar;17(3):387-400.

15. Hidalgo J.A  Vinluan Celeste M, Antony N. Ceftazidime/avibactam: a novel cephalosporin/nonbeta-lactam beta-lactamase inhibitor for the treatment of complicated urinary tract infections and complicated intra-abdominal infections. Drug Des Devel Ther. 2016; 10: 2379–2386.

16. Jain A.et al.. Tebipenem, the first oral carbapenem antibiotic. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018 Jul 27:1-10.

17. Karaiskos I.,  Giamarellou H. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant Gram-negative pathogens: current and emerging therapeutic approaches. Expert Opin Pharmacother. 2014 Jul 3; 15(10): 1351–1370.

18.  Keelan JA.et al. A New, Potent, and Placenta-Permeable Macrolide Antibiotic, Solithromycin, for the Prevention and Treatment of Bacterial Infections in Pregnancy. Front Immunol. 2016 Apr 1;7:111

19. Krause K.M.et al. Aminoglycosides: An Overview. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016 Jun; 6(6): a027029.

20. Lee J. H.,   Lee C.S Clinical Usefulness of Arbekacin. Infect Chemother. 2016 Mar; 48(1): 1–11.

21.  Liapikou A., Cillóniz C., Torres A. Ceftobiprole for the treatment of pneumonia: a European perspective. Drug Des Devel Ther. 2015; 9: 4565–4572.

22. McCarthy MW, Walsh TJ. Meropenem/vaborbactam fixed combination for the treatment of patients with complicated urinary tract infections. Drugs Today (Barc). 2017 Oct;53(10):521-530.

23. Mansour H.et al. Cethromycin: a new ketolide antibiotic. Ann Pharmacother. 2013 Mar;47(3):368-79.

24. Matsumoto T. Arbekacin: another novel agent for treating infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus and multidrug-resistant Gram-negative pathogens. Clin Pharmacol. 2014; 6: 139–148.

25. Paterson DL, Depestel DD.Doripenem. Clin Infect Dis. 2009 Jul 15;49(2):291-8.

26. Pucci MJ, Jain A, Utley L, Zabawa T, Parr TR. Tebipenem, the first oral carbapenem antibiotic. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018 Jul 17.

27. Qu XY, Hu TT, Zhou W.A meta-analysis of efficacy and safety of doripenem for treating bacterial infections. Braz J Infect Dis. 2015 Mar-Apr;19(2):156-62.

28. Schurek KN.et al. Faropenem: review of a new oral penem. . Expert Rev Anti Infect Ther. 2007 Apr;5(2):185-98.

29. Tuon FF, Rocha JL, Formigoni-Pinto MR. Pharmacological aspects and spectrum of action of ceftazidime-avibactam: a systematic review. Infection. 2018 Apr;46(2):165-181.

30. Velkov T.et al. Polymyxins for CNS infections: Pharmacology and neurotoxicity. Pharmacol Ther. 2018 Jan;181:85-90.

31. Veve MP, Wagner JL. Lefamulin: Review of a promising novel pleuromutilin antibiotic. Pharmacotherapy. 2018 Jul 18.

32. Zhanel GG. et al,  Imipenem-Relebactam and Meropenem-Vaborbactam: Two Novel Carbapenem-β-Lactamase Inhibitor Combinations. Drugs. 2018 Jan;78(1):65-98.

33. Zhanel GG et al.  Ceftolozane/tazobactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination with activity against multidrug-resistant gram-negative bacilli. Drugs. 2014 Jan;74(1):31-51.

34. Zhanel GG. et al.,  Solithromycin: A Novel Fluoroketolide for the Treatment of Community-Acquired Bacterial Pneumonia.. Drugs. 2016 Dec;76(18):1737-1757.

35. Zhanel G.G,  Walkty A.J,  Karlowsky J. A. Fidaxomicin: A novel agent for the treatment of Clostridium difficile infection. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2015 Nov-Dec; 26(6): 305–312

36. Zhanel GG.et al. New lipoglycopeptides: a comparative review of dalbavancin, oritavancin and telavancin. Drugs. 2010 May 7;70(7):859-86.

37. Yao Q. et al.Antibacterial Properties of Tebipenem Pivoxil Tablet, a New Oral Carbapenem Preparation against a Variety of Pathogenic Bacteria in Vitro and in Vivo. Molecules. 2016 Jan 6;21(1):62.

38. Абатуров А.Е., Крючко Т.А. Настоящая и будущая этиологическая терапия бактериальных пневмоний. 2.Антибактериальная терапия госпитальных пневмоний. Здоровье детей. 2017, т.12, 4; 491-497.

39. Галкин Д.В. Карбапенемы через 20 лет после открытия: современные микробиологические и клинические аспекты. Клин.микробиол.антимикроб.химиотер. 2007; т.9; 2: 133-152.

40. Дехнич А.В. и др. Телаванцин – новый препарат, активный против полирезистентных грамположительных возбудителей. Клинические и микробиологические аспекты в вопросах и ответах. Клин.микробиол.антимикроб.химиотер. 2015; т.17; 2: 127-145.

41. Дехнич Д.А., Данилов А.И. Даптомицин: обзор фармакологических, клинических и микробиологических параметров. Клин.микробиол.антимикроб.химиотер. 2010; т.12; 4: 295-313.

42. Зубов П.В., Новикова В.В. Разработка новых антибактериальных препаратов – проблемы и перспективы. Совремнные проблемы науки и образования. 2015; 5:

43. Попов Д.А., Зубарева Н.А., Дехнич А.В. Обзор доказательных данных по применению даптомицина при грамположительных инфекциях. Клин.микробиол.антимикроб.химиотер. 2016; т.18; 4: 270-281.

44. Решетько О.В., Якимова Ю.Н. Инновационные антибиотики для системного применения. Клин.микробиол.антимикроб.химиотер. 2015; т.17; 4: 272-285.

45. Якимова Ю.Н. Клинико-фармакологический анализ рынка антибиотиков для системного применения и перспективы его развития. Дисс.уч.ст.канд.фарм.наук, 2016; 224с.