SEDATIVELE

SEDATIVELE

Preparate din diverse grupe farmacologice cu acţiune sedativă nespecifică datorită micşorării excitaţiei SNC şi reactivităţii lui la agenţii exogeni.        Preparatele sedative amplifică procesele de inhibiţie sau le diminuie pe cele de excitaţie. Acţiunea lor este îndreptată preponderent spre micşorarea influxului ionilor de natriu în celulă cu diminuarea reacţiilor motorii şi emoţionale la acţiunea factorilor exogeni (încordarea psihoemotivă, iritabilitatea, neliniştea, excitabilitatea). Efectul sedativ (calmant) este gradul cel mai mic de inhibiţie a SNC în şirul sedaţie ®  somn ®  anestezie generală.

CLASIFICAREA SEDATIVELOR

 

			Benzodiazepinele		De provenienţă vegetală		Bromidele
	Barbituricele în doze subhipnotice

- fenobarbital                    -   diazepam                     - Preparatele din valeriană                - bromură de natriu

- barbital                           -   fenazepam etc.             (extract şi tinctură)                         - bromură de kaliu

- amobarbital                                                             - Preparatele din crataegus (păducel)          - bromură de calciu

 (extract şi tinctură)

Preparatele combinate

- Preparatele din pasiforă

H1-antihistaminicele

 (extract şi tinctiră din passiforă, pasit)                 

- Preparatele din Leonurus (talpa găştei)

 (extract şi tinctură)

   - difenhidramină                                                           - Preparatele din Paeonia (bujor)         - valocordin                - beloid

   - prometazină                                                                (extract şi tinctură)                         - valocormid                - belaspon

 - cloropiramină etc.                                                      - Preparatele din Kava-kava (extract        - valosedan                - altalex

 uscat - Antares 120)                         - corvalol                - nervoflux

                                  - valoserdin                - novo-pasit

                                  - corvaldin                - persen

                                  - extraveral                - sanosan

                                  - belataminal

Indicaţiile de bază ale sedativelor sunt:

1.   stări astenoneurotice, iritabilitate crescută

2.   tulurări de somn

3.   maladii psihosomatice (distonie neurovegetativă, hipertensiune arterială, eczema, nerodermit, etc.).

Barbituricele ca sedative

          Se utilizează preponderent cele de durată lungă sau medie în doze ce constituie a 3 – 10 parte din cele hipnotice. Aceste doze mici provoacă sedare, cu diminuarea sensibilităţii şi acuităţii la stimulii exogeni, performanţelor psihomotorii şi pot avea oarecare efect antianxios. În doze sedative la bolnavii cu sindrom dureros barbituricele pot provoca excitaţie şi manii, deoarece ele nu înlătură durerea, ci chiar pot creşte sensibilitatea la ea (se presupune că inhibă acţiunea deprimantă a fotmaţiei reticulate cu amplificarea sensibilităţii dureroase şi activare). La copii şi bătrâni pot cauza uneori stări paradoxale de euforie, excitaţie, indispoziţie şi confuzie.

Benzodiazepinele ca sedative

          Efectul sedativ este caracteristic pentru benzodiazepinele hipnotice, fiind evident chiar la dozele mici, iar pentru cele cu acţiune predominant trachilizantă la doze mai mare decât cele uzuale. Sedarea pentru unele benzodiazepine se manifistă prin înlăturarea excitaţiei exagerate şi activităţii motorii. Pentru medazepam şi oxazepam efectul sedativ esta slab. La baza sedaţiei stau mecanismele GABA – ergice din sistemul nervos central (vezi mecanismul de acţiune).

Bromurile ca sedative

Acţiunea sedativă esta bazată în principal pe intensificarea proceselor inhibitorii din SNC. Efectul depinde de tipul SNCşi starea lui funcţională (cu cât este mai slab tipul SNC cu atât sunt necesare doze mai mici). Ele reduc reacţia motorie şi emotivă la factorii exogeni, contribuie la instalarea şi aprofundarea somnului.

          Bromurile se absorb bine din tubul digestiv şi se distribuie preponderent extracelular. Se caracteriuează printr-o eliminare lentă prin urină, glandele sudoripare, mamare şi gastrice. Perioada de înjumătăţire constituie 12 zile, iar urme de bromuri se determină peste o lună şi mai mult. Din cauza cumulaţiei, ce poate duce la intoxicaţie cronică (bromism), se utilizează limitat.

H₁-antihistaminicele ca sedative

          Preparatele de prima generaţie (difenhidramina, prometazina, clorfenoxamina etc.) posedă un efect sedativ marcat pe când cele de generaţia a doua moderat (clemastina, alimemazina, azatadina) sau slab (ciclizina, meclazina, clorfenamina, astemizol, terfenadina, etc.) datorita blocării H₁-receptorilor din SNC. H₁-antihistaminicele potenţează deasemenea efectele deprimantelor SNC, inclusiv alcoolului, şi contribuie la instalarea şi creşterea duratei somnului. Deseori efectul sedativ poate fi nedorit în cazil tratamentului ambulator.

Sedativele de origine vegetală

              Preparatele din plantele medicinale (infuzii, tincturi, extracte) ce conţin uleuri eterice, alcaloizi, saponine, substanţe organice sunt utilizate din timpurile străvechi ca remedii sedative prin diminuarea proceselor de excitaţie din SNC, modularea reactivităţii la stimulii exogeni, precum şi contribuirea la instalarea somnului. Sedativele vegetale sunt indicate în tratamentul iniţial al diferitor maladii somatice în patogenia cărora este important factorul nervos (hiperexcitabilitatea).

Interacţiunile sedativelor

Sedativele manifeste antagonism cu: adrenomimeticele, IMAO, hormonii corticosuprarenalelor.

Bromurile micşorează efectul analgezicelor opioide.

Sedativele manifestă sinergism cu tranchilizantele, hipnoticele, antihistaminicele, antidepresivele triciclice, inhibitorii colinesterazei, anestezicele locale şi generale, analgezicele ipioide, M-colinoblocantele, neurolepticele, antiparkinsonienele etc.

Timoizolepticele

(normotimicele)

Medicamente capabile să reducă tulburările circulatorii ale sferei afective (deviaţiile dispoziţiei), iar la utilizarea profilactică – să preîntâmpine dezvoltarea simptomaticii depresive şi maniacale.

Timoizoleticele se clasifică în:

1)    Sărurile de litiu – carbonat, nicotinat

2)    Valproaţi – acidul valproic, valproatul de natriu;

3)    Carbamazepină;

4)    Blocantele canalelor calciului – verapamil;

5)    BCC – verapamil, diltiazem, nifedipina.

Cele mai studiate şi utilizate sunt preparatele litiului.

Mecanismul de acţiune al normotimicelor  se realizează prin:

1)    modificarea permia-  bilităţii membranare pentru ionii (Na^*, K^*, Mg^**);

2)    inhibarea elibirării şi/sau amplificarea recaptării noradrenalinei, dopaminei, serotoninei;

3)    inhibarea adenilatciclazei şi acumulării AMPc;

4)    reducerea disponibilului de fosfatidilinozitide. Posibil, Li este un inhibitor al inozitol-1-fosfatazei ce inhi-bă transformarea inozitoltrifosfatului în fosfatidilinozitol şi blochează reacţiile fiziologice şi metabolice ale neuronului la acţiunea mediatorului;

5)    activarea transmisi-ei GABA-ergice prin inhibiţia GABA-transaminazei;

6)    creşterea tonusului sistemului colinergic;

7)    modularea neuronilor dopaminergici.

Efect normotimic constă în atenuarea tulburărilor afective în psihoza maniacală.

Preparatele  litiului:

Indicaţiile:

1)    stările de excitaţie ale psihozei maniacal-depresive;

2)    profilaxia decăderilor în psihozele maniacal-depresive;

3)    uneori, în alte psihoze cu excitaţie, agitaţie, tulburări de afect;

4)    asocierea cu neuroleptice în cazul unor psihoze cu manie violentă, agitaţie marcată;

5)    asocierea cu neurolepticele în schizofrenia cu tulburări psihoafective şi psihoze delirante rebele.

Contraindicaţii pentru utilizarea sărurilor de litiu sunt:

-        insuficienţa renală;

-        hipertensiune arterială;

-        insuficienţa cardiacă;

-        cardiopatia ischemică;

-        aritmiile cardiace;

-        hipotiroidie, mixedem;

-        graviditate, lactaţie;

-        cataracta;

-        maladii însoţite de osteoporoză.

Reacţiile adverse le preparatelor litiului pot fi:

1.   iniţial greaţă, vomă, diaree, tremor, slăbiciune (care apoi diminuiază, dar pot fi grave dacă nivelul litiului depăşeşte 2 mg/l;

2.   retenţie hidrosalină în primele zile de tratament cu edeme pe membrele inferioare (datorită creşterii trecătoare a secreţiei de aldosteron);

3.   sindrom de guşă cu creşterea volumului glandei tireoide, rareori hipotireoidism;

4.   poliurie, polidipsie, care uneri pot duce la diabet insipid nefrogen;

5.   leziuni renale ireversibile la tratament îndelungat;

6.   tremor fin, în deosebi la bătrîni şi cei cu parkinsonism;

7.   creşterea masei corporale;

8.   leucocitoză reversibilă;

9.   efect teratogen (malformaţii cardiovasculare);

10.     depresie centrală, hipotonie, guşă la nou-născuţi.

FARMACOCINETICA SĂRURILOR LITIULUI

Preparatele de litiu se absorb rapid şi complet din tubul digestiv timp de 8 ore. Concentraţia maximă peste 1,5-2 ore, iar pentru formele retard – 4-5 ore.

În procesu de distribuţie ionii de litiu iniţial penetrează în lichidul extracelular, apoi în diferite ţesuturi. Posedă un volum de distribuţie (Vd) – de 0,7-0,9 l/kg ce e doar ceva mai mult ca cantitatea totală de lichid din organism. Litiul lent difuzează bariera hematoencefalică, atingând circa 40-50% din concentraţia plasmatică. Cantităţi egale cu cele din ser se determină în lichidul lacrimal, iar în salivă este de 2 ori mai mare. În lapte se pot crea concentraţii de circă 30-70% (contraindicat în timpul lactaţiei). În cantităţi suficiente penetrează bariera placentară, ce pot provoca efect teratogen şi organotoxic la făt.

Nu se cuplează cu proteinele.

Diapazonul terapeutic al concentraţiei în ser 0,8-1,2 mmol/l, iar cel profilactic 0,5-1 mmol/l. Concentraţiile toxice constituie paste 2 mmol/l (pentru vîrstnici 1 mmol/l). Din cauza indicelui terapeutic mic e necesară monitorizarea conţinutului în ser: 1-2 ori pe săptămână până la stabilizarea stării şi fiecare 3 luni după aceasta. Efectul clinic, de regulă, se manifestă peste 2-4 săptăm-nă, iar deplin – 6-12 luni.

Din cauza indecelui terapeutic mic şi T_1/2 scurt al perioadei iniţiale de distribuţie doza se fracţionează, inclusiv şi pentru formele retard ( 2-3 ori pe zi).

Eliminarea este lentă. T_0,5 constituie în mediu 22±8 ore, variind de la 8 la 30 ore, sau chiar 36 ore pentru vărstnici. 95% din doză se elimină prin urină prin filtrare glomerulară, circa 1% prin bilă şi până la 4-5% glandele sudoripare. Aproximativ 80% din litiul filtrat se reabsoarbe în tubii proximali.

Clearanceul constituie 20% din cel al creatininei şi este egal cu 15-30 ml/min (e mai scăzut la vîrstnici şi crescut la tineri).

Eliminarea completă a unei doze este timp de 10-14 zile (faza rapidă 20-24 ore, lentă 10-14 zile).

Litiul este dializabil, însă datorită concentraţiei mari în ser efectele toxice se pot menţine mai durabil.