REACŢIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE
REACŢIILE
ADVERSE LA MEDICAMENTE
(sau
complicaţiile farmacoterapiei)
terminologia în acest domeniu nu este
definită şi deseori sunt folosiţi termenii:
1)
reacţii adverse (RA)
2)
efecte adverse (EA)
3)
efecte nedorite
4)
efecte secundare
5)
efecte toxice
6)
complicaţiile farmacoterapiei.
Cel mai frecvent dar şi mai corect
ar fi:
1) reacţia adversă la un
medicament
2) efect advers al unui
medicament
Reacţiile adverse (PA) la
medicamente sunt reacţii nocive care apar la dozele folosite obişnuit la om în
scop profilactic, curativ sau pentru diagnostic.
efectele nedorite, efectele secundare sunt de ordin
farmacodinamic prin consecinţe directe sau indirecte care pot fi neplăcute,
alteori căutate în terapeutică, adesea inevitabile şi rar apar ca nocive.
Efectele
toxice sunt tulburări funcţionale sau morfologice, diferite de efectele
farmacologice, întotdeauna nedorite, care apar la dozele mari, ce le depăşesc
pe cele utilizate în clinică.
Frecvenţa
RA în condiţii de spitalizare variază de la 0.7% la 28% (≈ 15%). Probabilitatea
apariţiei lor este mai mare la bătrâni, copii şi femei.
Cele
mai frecvente RA printre grupele farmacoterapeutice se întâlnesc la (OMS):
1)
cardiovasculare – 20.7 – 59.2%;
2)
neuropsihotrope – 6.5% - 17.4%;
3)
antiinflamatorii nesteroidiene şi
steroidiene – 7.5% - 17.4%;
4)
antibiotice – 0.1 – 22.4%;
5)
anticoagulante – 8.7%.
Frecvent sunt incriminate în RA:
1)
asociaţiile estrogen –
progestative (ca anticoncepţionale);
2)
câţiva agenţi microbieni,
3)
unele deprimante centrale;
4)
două antiinflamatorii
nesteroidiene (fenilbutazona şi indometacina).
După simptomele declanşate la nivelul organelor şi ţesuturilor disting:
1)
la nivelul pielii – 14-43.5%;
2)
tubul digestiv – 7.9-29.1%;
3)
SNC – 8.6-26%;
4)
sângelui – 8.7-30.9%.
După cauzele ce sunt responsabile de RA deosebim:
1)
complianţa necorespunzătoare a
bolnavului – 45%;
2)
erorile de posologie şi modului de
administrare – 42%;
3)
folosirea de medicamente
neadecvate – 22%;
4)
întârzierea nejustificată a
tratamentului – 14%;
5)
interacţiunile medicamentoase –
8%;
6)
lipsa de competenţa a personalului
– 5%.
După semnificaţie RA se subdivizează în:
1)
frecvent – peste 10%
2)
ocazional (uneori) – 1-10%
3)
rar – 0.1%-1%
4)
foarte rar – 0.001%-0.1%
5)
cazuri izolate – necuantificabil
(< 0.001%)
În afară de substanţele medicamentoase de RA pot fi responsabile
adjuvante. în ultimii ani au fost
semnalate RA pentru anumiţi excipienţi:
1)
propilenglicolul – dizolvant
universal pentru unele medicamente i/v – colaps la injectarea rapidă;.
2)
metabisulfit de Na – substanţă
conservantă, responsabilă de bronhospasm la astamici;
3)
tartrazine – agenţi coloranţi ce
provoacă erupţii cutanate şi bronhospasm;
4)
reglisa – excipient în formele
orale ce induce retenţia hidrosalină şi creşterea presiunii arteriale.
Clasificarea reacţiilor adverse
 |
I.
de tip toxic II.
de tip idiosincrazic III.
de tip alergic
A. supradozare (intoleranţa)
B. organoselectivitate
 |
IV. dependenţa V.
Sindromul de sus- VI.
Micşorarea reacti-
medicamentoasă pendare
(contraman- vităţii
organismului
dare,
lipsă)
 |
VII. reacţia de acutizare
STĂRI PATOLOGICE
PRODUSE DE MEDICAMENTE
RA ale medicamentelor care se pot
comporta, releva printr-un sindrom sau boală, care sunt greu de diagnosticat,
diferenţiat cu alte stări patologice, inclusiv cea tratată.
 |
I. cardiovasculare II.
ale sângelui III.
renale
IV. gastrointestinale V.
hepatice VI.
respiratorii
VII. endocrinopatii VIII. psihice şi IX.
oftalmice
neurologice ORL
X. pielii (cutanate) XI.
muşchilor
oaselor, arti-
culaţiilor
RA de tip toxic
1)
Supradozarea 2)
asupra reproducerii
(dismorfogene)
absolută
relativă a)
gametogenezei
b)
blastogenezei
c)
embriogenezei
d)
fetogenezei
e)
naşterii şi nou-născutului
3) mutagene 4)
cancerigene
RA cauzate de supradozare
A. absolută B. relativă
1) greşala medicului; 1) reducerea funcţiei
antitoxice a ficatului;
2) utilizarea
întâmplătoare; 2)
dereglarea funcţiilor renale;
3) cu scop suicidal; 3) enzimopatii
genetice;
4) cu scop de tentativă. 4) reactivitate
individuală;
5) interacţiuni medicamentoase de tip farmacocinetic sau
farmacodinamic;
6)
toxititate intrinsecă mare sau indice tera-peutic mic;
7) erori
de posologie şi de administrare.
RA asupra procesului reproducerii
(medicamente dismorfogene)
1)
RA asupra celulelor sexuale
(gamatogenezei) cu dezvoltarea sterilităţii sau hipofertilităţii,
gonadupatiilor (citostaticele, imunodepresivele);
2)
RA asupra blastocitului
(blastogenezei) – blastopatii cu efect letal urmat de expulzie (substanţele cu
acţiune toxică marcată);
3)
RA asupra embrionului (embriogenezei)
– efect teratogen (embriopatii) cu malformaţii sau moartea embrionului şi
expulzia lui.
După riscul teratogen şi
embriotoxic
A. cu risc
înalt B. cu
risc considerabil
a) citostaticele a)
antibioticele (aminoglicozide, tetracicline, cloram-
fenicol, rimfampicine);
b) antibioticele
antican- b) antiprotozoicele
(hidroxiclorochina, clorochina, etc);
ceroase şi antimicotice
c)
imunodepresivele c)
antiepilepticele (fenitoina, carbamazepina);
d)
antiparkinsonienele;
C. cu risc moderat e) preparatele de litiu;
a) sulfanidele,
co-trimoxazolul; f) antiinflamatoriile
steroidiene şi nesteroidiene;
b) metronidazol
etc.; g)
antidiabeticele orale;
c) antidepresivele
triciclice; h) neurolepticele;
d)
tranchilizantele; k)
anticoagulantele idirecte;
e) estrogenii; e)
antitiroidienele;
f) androgenii; m) alcoolul
etilic.
4)
RA asupra fătului (fetogenezei) –
acţiune fetotoxică care se poate manifesta prin:
- moartea fătului
(foarte rar);
- malformaţii
minore;
- tulburări în
histogeneza sistemului nervos cu encefalopatii;
- perturbări în
dezvoltarea organelor apărute în embriogeneză;
- instalarea unor
disarmonii cu anomalii funcţionale.
5)
RA ale medicamentelor în perioada
prenatală şi obstetricală (în timpul sau după naştere).
- pot fi multiple şi
importante deoarece produc unele suferinţe cauzate de dezadaptarea la
condiţiile noi în care a nimerit nou-născutul cu manifestări precoce sau
tardive, deseori cu consecinţe grave;
- sindromul de
abstinenţă (alcool, opioide etc.);
- închiderea precoce a
ductului Botalov;
- hipoglicemia (la
utilizarea b2-adrenomimeticelor);
- reacţii alergice (la
sulfamide etc.).
Efecte
cancerigene
Unele substanţe chimice (hidrocarburi
policiclice din gudronul de cărbune, fumul de ţigară; amine aromatice;
azocoloranţi; nitrozamine etc.) şi medicamente (uretanul, agenţii alkilanţi,
citotoxici etc) pot iniţia sau provoca transformarea canceroasă a celulelor cu
dezvoltarea cancerului în anumite condiţii.
REACŢIILE ADVERSE
IDIOSINCRAZICE
(intoleranţa
sau enzimopatiile)
Sunt reacţii adverse independente de doză şi
constau în reacţii neobişnuite, fie diferite calitativ de efectele produse de
medicamente la populaţia majoritară, fie determinate de doze lipsite de
nocivitate.
Se
cunosc comparativ multe reacţii idiosincrazice determinate genetic:
1.
Deficitul hematiilor în
glucozo-6-fosfatdehidrogenază (G-6-PD) – se caracterizează prin scăderea
conţinutului glutationului redus în hematii cu hemoliza lor ulterioară. Se
întâlneşte mai frecvent (8-10%) la populaţia neagră africană şi populaţiile
mediteraniene. Se transmite ereditar, legat de sex-gena care este localizată pe
cromozomul X, ceea ce explică frecvenţa mare la bărbaţi. Se presupune că
numărul persoanelor, purtătoare ale acestei gene responsabile, este de circa
200 mln.
Hemoliza se poate manifesta
la doze obişnuite de:
1)
antimalarice (primachină, chinină, clorochina, etc);
2)
sulfamide antibacteriene (inclusiv co-trimaxazol);
3)
nitrofurani (furazolidonă, nifuroxazidă);
4)
nitroxolină;
5)
derivaţii denaftiridină şi fluorchinolone (acid
nalidixic, nefloxacină, norfloxacină, etc.),
6)
sulfone (dapsonă);
7)
analgezice antipiretice (salicilaţii, metamizol,
paracetamol, fenacetină, baralgina);
8)
acid 5-aminosalicilic (meselasină);
9)
cloramfenicol.
2.
anomalia
acetiltransferazei. s-a stabilit ca unele
medicamente ca: derivaţii acidului hidrazin izonicotinic (izoniazida etc);
procainamidă; salazosulfapiridină; dapsonă; hidralazină; fenelzina etc. se
poate constata apariţia de efecte toxice sau neeficacitatea lor cu recidivul
maladiei.
Cauza acesor reacţii este
determinată de variaţia gradului de
inactivarea (acetilatori rapizi sau lenţi) prin intermediul
acetiltransferazei, ce se transmite ereditar, autosomal recisiv. Frecvenţa
poate fi de 5-60% cu cifre mai mari la populaţia albă şi neagră (prin o
acetiltransferază atipică)
Raportul între acetilatorii rapizi şi lenţi
constituie în Europa – 51 : 49; Africa – 46 : 64; India – 41 : 59; Japonia,
China şi eschimoşi 85 : 15.
3.
Deficit particular de citocromul P-450 are o
frecvenţă de 5-9% la albi, 23-30% - la orientali şi se poate întâlni la
utilizarea: debrizochinei, sparteinei, nortriptilinei, metoprololului şi altor
β-adrenoblocantele, fenacetină, mefenitoină, metilfenobarbital, fenitoină
(foarte rar). Se caracterizează printr-o toxicitate crescută şi este
determinată autosomal recisiv.
4.
Deficit de alcooldehidrogenază – manifestată prin
congestia feţei şi alte tulburări circulatorii la utilizarea alcoolului etilic.
Se întâlneşte la 30-50% din orientali şi este transmisă autosomal codominant.
5.
Colinesteraza plasmatică (pseudocolinesterază) atipică
– este responsabilă de apnee toxică la doze mici de suxametoniu cu o frecvenţă
de 1 : 2500 la albi şi foarte rar la alte populaţii. Se transmite autosomal
simplu.
6.
Deficitul hematiilor în NADH-methemoglobin reductază care se manifestă prin methemoglobinemie şi
hemoliză. Are o frecvenţă de ≈ 1% (purtători heterozigoţi) şi se transmite
autosomal recisiv. Deficitul de peste 50% de enzimă se poate manifesta clinic
la utilizarea medicamentelor cu proprietăţi oxidante:
–
primachină, chinină, nitrofurani, sulfamide,
sulfone, nitraţi, pasC, cloramfenicol,
fenacetină, paracetamol.
7.
deficit de
hipoxantin-guanin-fosforibozif-transferază – care se manifeste prin:
a)
calculoză urinară xantinică la
bolnavii cu gută, trataţi cu alopurinol (frecvenţa 0.5%).
b)
reducerea eficacităţii mercaptopurinei şi altor
analogi ai purinelor.
8.
hemoliză,
hemoglobinopatii – în cazul unor hemoglobine instabile moştenite autosomal dominant cu
producerea methemoglobinemiei şi hemolizei la utilizarea medicamentelor
oxidante (sulfonamide, plumb, oxidanţi din mediu, etc.). Se întâlneşte foarte
rar.
9.
hipertermia malignă – sindrom grav
provocat uneori de anestezicele generale, curarizante şi, posibil, este cauzat de modificarea
capacităţii de legare a ionilor de Ca+1 la nivelul membranei reticolului
sarcoplasmatic al celulelor musculaturii striate. Se transmite autosomal
dominant şi poate avea o frecvenţă de 1:20000 la populaţia albă.
10. exces de ala-sintetază poate fi indus de
unele medicamente ca:
– barbiturice,
alcool etilic, estrogeni, sulfamide, grizeofulvină.
În acest caz se pot declanşa
crize de porfirie. Acestea se pot dezvolta şi de unele medicamente cu risc la
bolnavii cu porfirie hepatică acută ca:
– antiinflamatoriile nesteroidiene (ac.flufenamic, diclofenac);
–
analgezice antipiretice şi opioide
(metamizol, aminofenazonă, fenilbutazonă, (pentazocină, pirimetamină);
–
barbiturice;
– antiepileptice (ac.valproic, etosuximidă, fensuximidă, mesuximidă,
clonazepam, diazepam, fenitoină, trimetadionă, clordiazepoxid);
– antihipertensive (clonidină, metildopă, hidralazină, etc.);
– anticoncepţionale orale;
– estrogenii,
progestativele;
– diuretice
(spironolactona);
– sulfonamide;
– anbiotice
(rifompicină, cloromfenicol, griseofulvină), ac.nalidixin, etc.
Se transmite autosomal dominant cu frecvenţa
1-2:100000 (în Europa).
11. hipertensiune
intraoculară – provocată de glucocorticoizi la administrarea locală îndelungată şi
este mai evident când presiunea este normală.
Frecvenţa este de 34% din
populaţia albă. Se transmite autosomal recisiv.
12. rezistenţa la
anticoagulatele cumarinice – datorită unui defect al receptorului. Se
transmite autosomal dominant cu o frecvenţă foarte rară.
REACŢIILE
ADVERSE DE TIP ALERGIC
|
tipul de alergie
|
Caracteristici
|
Manifestare clinică
|
Medicamentele provocatoare
|
|
Tip I, anafilactic
|
Reacţia antigen-IgE cu eliberarea de substanţe biologic active
|
-
şoc anafilactic;
-
urticărie,
-
edem Quincke;
-
astm bronşic;
-
rinită alergică.
|
Peniciline, dextrani, antiinflamatorii nesteroidiene etc.
|
|
Tip II, citotoxic
|
Citotoxicitate prin reacţia dintre celulele purtătoare de haptene
medicamentoase şi IgG sau IgM
|
Anemie hemolitică imună şi autoimună
|
Peniciline, cefalotină, rifampicină, sulfamide, PAS, fenacetină,
metildopă, chinidină
|
|
Trombocitopenie imună
|
Sulfanide, rifampicine, chinidină, diuretice tiazidce, tioamide
antitiroidiene
|
||
|
Granulocitopenie imună
|
Aminofenazonă, fenilbutazonă, tioamide antitiroidiene, clorpropamidă,
sulfamide
|
||
|
Hepatită cronică activă autoimună
|
Oxifenisatină, metildopă, fenilbutazonă, sulfonamide, izoniazide
|
||
|
Lupus
|
Propiltiouracilul, β-AB, chinidină, litiu, sulfasalazină,
penicilamină
|
||
|
Tip III prin complexe
imune
|
Inflamaţie prin complexe antigen-IgG circulante depuse în vasele mici
|
Boala serului
|
Penciline, sulfamide, tioamide antitiroidiene, ioduri, antiepileptice
|
|
Urticărie, edem Quincke
|
Acid acetilsalicilic, peniciline
|
||
|
Vascularite
|
Peniciline, sulfamide, tioamide antitiroidiene
|
||
|
Pneumonie, alveolită
|
Nitrofurantoină, PAS, sulfonamide
|
||
|
|
Manifestări renale
|
Peniciline (mai ales meticilina)
|
|
|
Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson. Lyell
|
Peniciline, sulfamide, sulfone, barbiturice, fenitoină,
fenilbutazonă, sulindacul, fenolftaleină.
|
||
|
Tip IV alergie mediată
celular
|
Infiltrate monocelulare, determinate de limfokinele eliberate de
limfocitele sensibilizate
|
Dermatite de contact
|
Neomicină local etc.
|
|
Exanteme maculopapulare
|
Barbiturice, sulfamide
|
TRATAMENTUL
INTOXICAŢIILOR ACUTE MEDICAMENTOASE
La
cercetarea acţiunii toxice sau letale a unui medicament asupra unui lot de
animale, se observă că răspunsurile individuale se încadrează în curba normală
de distribuţie a variabilităţii într-o populaţie. Curba cuantată doză – efect
are forma unui clopot, al cărui vârf arată doza la care răspund 50% dintre
animale – respectiv DT 50 sau DL 50.
Clopotul
este mai plat sau mai ascuţit în funcţie de dispersia mai mare sau mai mică a
rezultatelor individuale exprimate prin deviaţia standard (d). Se consideră a
avea o reactivitate obişnuită animalele care răspund la doze situate între ± 2
d în jurul DT 50 sau DL 50 ceea ce reprezintă 95% din animale, restul
reprezentând excepţii.
Stabilirea
relaţiilor cantitative doză-efect furnizează informaţii asupra securităţii unui
medicament. Sunt importanţi următorii parametri:
DL 50; DL 1 şi DL 99.
DL 50 – definitorie pentru toxicitatea unui
medicament poate varia, iar medicamentele pot fi subdivizate după DL 50 la
administrarea per os, astfel:
DL 50 < 0.1 mg/kg – toxicitate foarte mare
DL 50 = 1-50 mg/kg - toxicitate mare
DL 50 = 50-500 mg/kg – toxicitate moderată
DL 50 = 0.5-5 g/kg – toxicitate mică
DL 50 > 5 g/kg – toxicitate foarte mică
Toxicitatea
în sine este mai puţin importantă decât riscul terapeutic – riscul
fenomenelor toxice în condiţiile folosirii de doze obişnuite.
În
condiţii experimentale se poate da indicaţii asupra acestui risc prin
raportarea DL şi DT la dozele (DE).
Sunt
importanţi pentru determinarea securităţii unui medicament:
1)
indicele terapeutic – DL 50 / DE 50
2)
factorul de securitate cert – DL 1 / DE 99
DL1 x DE 99
3)
limita de securitate standard - x 100
limita de securitate standard - x 100
DE 99
ANTIDOTURILE
SPECIFICE
(chimice,
biochimice, farmacologice)
|
Toxicul
|
Antidotul
|
Toxicul
|
Antidotul
|
|
Barbirurice,
anestezice generale
|
Bemegridă,
fenamină, pimaclonă
|
Digoxină
|
Antidigoxină (Fab
fragmente)
|
|
Opioide
|
Nalorfină,
naloxonă
|
Izoniazidă
|
Piridoxină
|
|
Convulsivante
|
Fenobarbital,
diazepam
|
Methemoglolinizante
|
Albastru de
metilen
|
|
Analeptice
|
Fenobarbital,
diazepam
|
Floruri, oxalaţi
|
Gluconat de Ca
|
|
Fenotiazine,
butirofenone, metoclopramidă
|
Trihexifenidil,
benzatropină, difenhidramină
|
MgSO4
|
CaCl2
|
|
Metotrexat
|
Folinat de Ca
|
||
|
Excitantele SNC
|
Barbiturice,
cloropromazină
|
Insulină
|
Glucoză, glucagon,
epinefrină
|
|
Benzodiazepine
|
Flumazenil
|
Fe
|
Deferoxamină
|
|
Compuşi
orfano-fosforici
|
Atropină
pralidoximă, obidoximă
|
Metalele grele
|
EDTA, succimer
dimercaprol penicilamină
|
|
Colinergice
|
Atropină
|
Cianide
|
Amilnitrit, nitrit de Na,
tiosulfat Da
|
|
Anticolinergice
|
Fizostigmina,
M-colinomimetice
|
Oxid de carbon
|
O2,
baroterapia
|
|
Paracetamol
|
Acetilcisteină
|
|
Alcool etilic
|
|
β – adrenoblocante
|
Atropină,
izoprenalină
|
Etilenglicolul, acool
metilic
|
|
|
β – colinomimetice
|
β – adrenoblocante
|
Alcool etilic
|
Tiamină
|
|
Heparină
|
Protamină
|
|
|
|
Anticoagulante
indirecte
|
Fitomenadionă
|
|
|
Comentarii
Trimiteți un comentariu