Psihostimulantele sau excitantele SNC

Stimulante psihomotorii ce posedă acţiune excitantă, capabile rapid şi

vădit să mobilizeze rezervele funcţionale şi metabolice ale organismului,

în primul rând a SNC, să mărească performanţa psihică şi fizică.

 

Derivaţii fenilalchilaminelor, sidnomiminei şi piperidinei

Mecanismul de acţiune

Se reduce la  activitatea mediaţiei adrenergice de la SNC până la organe şi metabolism.

Aceşti derivaţi sunt adrenomimetice indirecte şi contribuie la:

a)    eliberarea adrenalinei, noradrenalinei şi dopaminei din membrana presinaptică cu creşterea concentraţiei lor în fanta sinaptică ce amplifică şi/sau provoacă transmisiunea nervoasă. Deasemenea creşte eliberarea de adrenalină din medulosuprarenale;

b)    inhibarea recaptării neuronale (din fantă în membrana presinaptică) cu majorarea concentraţiei catecolaminelor în fanta sinaptică şi prelungirii acţiunii lor;

c)    exercită o acţiune inhibitoare reversibilă moderată asupra MAO (efect secundar) cu diminuarea inactivării catecolaminelor şi prolongarea influenţei lor asupra membranei postsinaptice.

Prin aceste mecanisme are loc activarea mediaţiei adrenergice. Manifestările clinice sunt proporţionale dozei şi efectul stimulant depinde de starea funcţională a organismului (cu cât organismul este mai istovit cu atât efectul e mai mic sau poate fi chiar paradoxal). Pentru efectul excitant este caracteristic creşterea activităţii sistemului reticulat ascendent activator prin favorizarea procesului de vigelenţă.

Spectrul de acţiune

1) Efect stimulant psihomotor la oameni obişnuit provoacă fenomene de excitaţie psihică cu senzaţie de minte proaspătă, bună dispoziţie, iniţiativă, posibilitate de concentrare majoră, necesitate de a vorbi, activitate motorie sporită. Creşte capacitatea de a realiza performanţe psihomotorii cantitative, activităţile mintale şi transverul informaţiei în memoria de lungă durată cresc mai puţin. Este îndepărtată necesitatea în somn. În doze mari creşte cuforia, mai greu se concentrează şi îndeplineşte lucrul mintal, îmbunătăţeşte randamentul sportivilor (mai ales la înnotători, alergători, halterofil).

Efectul stimulant depinde de starea organismului şi tipul SNC.

2)    Sporirea performanţei fizice se datoreşte mobilizări rezervelor energetice datorită activării mediaţiei adrenergice. Creşte simţitor tempul lucrului efectuat şi mai puţin volumul posibil – efect tipic de „doping). Însă în acelaşi timp scade şi controlul psihic asupra oboselei, ce poate duce la istovire completă (în sport nu o dată s-au înregistrat cazuri mortale)

„Preţul” energetic al sporirii performanţei de muncă este destul de mare. Datorită eliberării catecolaminelor din terminaţiile nervoase (în organe) şi suprarenale se intensifică discindarea glicogenului şi grăsimilor, ce  duce la creşterea concentraţiei glucozei, acizilor graşi liberi şi produselor metabolice – lactat, piruvat, cetoacizi. Se intensifică reacţiile de  oxidare. Pentru efectuarea volumului de lucru se cheltueşte cu mult mai multă  energie, scade coeficientul eficacităţii folosirii lui, creşte t⁰C corpului.

Acest efect este de scurtă durată şi repede duce la micşorarea performanţei de muncă,  mai ales în condiţii nefavorabile care la un moment dat (sau în istovire) poate să devină parodoxal. Deci, amfetaminele sunt considerate ca remedii pentru sporirea performanţei de muncă de scurtă durată.

3)    Efectur anorexigen – se explică prin excitarea centrului de saturaţie în structurile mezencefalului şi inhibarea centrului foamei datorită activării inervaţiei adrenergice. Însă amfetamina cu acest scop nu se foloseşte. Au fost sintetizate remedii cu proprietăţi anorexigene, dar cu proprietăţi psihostimulatoare reduse - amfepramonă, mazindol, fenfluramină.

4)    Efecte cardiovasculare: tahicardie, creşterea presiuni arteriale, volumul sistolic şi minut volumul, creşte presiunii în circuitul mic, se reduce circulaţia cerebrale.

Aceste efecte sunt mai pronunţate la utilizarea amfetaminei pentru sporirea performanţei de muncă . preparatele respective sunt contraindicate persoanelor cu procese aterosclerotice vasculare, hipertensiune arterială, ischemie miocardică.

5)    Efecte metabolice – creşterea concentracţiei glucozei, acizilor grafi liberi, lactatului, piruvatului, cetoacizilor datorită intensificării scindării glicogenului, lipidelor în organe şi ţesuturi. Fenilalchilaminele şi preparatele înrudite sunt contraindicate în diabetul zaharat şi alte dereglări metabolice.

6)    Dereglările ritmului de somn- veghe – cu  îndepărtarea necesităţii în somn cu reducerea însă a fazei somnului rapid.

7)    Toleranţa – interesează la începutul efectele periferice, simpatomimetice (care devin mai slabe cu timpul se dezvoltă tahifilaxie) şi apoi cele nervos-centrale.

Indicaţiile

1)    pentru sporirea temporară a performaţiei psihice (intelectuale) în cazuri extremale, câte o priză sau timp de 2-3-5 zile cu odihnă deplină după lucru.

2)    Sporirea performaţiei fizice – de o singură dată, când trebuie de efectuat într-un timp foarte scurt, un lucru de un volum mare.

3)    În bolile psihice şi nevroze cu simptome de adinamie, astenie, depresie (însă se folosesc mai rar ca antidepresivele) nu mai mult de 2-3 săptămîni.

4)    Pentru combaterea efectului psihosedativ a unor remedii anticonvulsivante, antihistaminice, etc (ca deobicei mesocarb, metilfenidat).

5)    Sindromul hiperkinetic al copiilor. (sindrom cu deficit de atenţie).

Produce în mod paradoxal micşorarea stării de nelinişte, şi agitaţie motorie. Deasemenea creşte capacitatea de atenţie, fără să amelioreze procesul de învăţare şi atenuiază, cel puţin în parte, impulsivitatea şi alte tulburări de comportament.

6)    Adjuvant în parkinsonism mai ales la persoanele care nu suportă levodopa cu micşorarea rigidităţii, ameliorarea dispoziţiei, somnului (amfetamina).

7)    Epilepsie – eficacitatea proprie în „mic rău” şi antagonizează efectele deprimante centrale, nedorite ale antiepilepticelor majore.

8)    Enurezis nocturn – diminuarea pronfunzimii somnului şi creşterea tonusului sfincterului vezicii urinare.

Reacţiile adverse

La doze obişnuite sau timp limitat se pot constata: agitaţie, nelinişte, insomnie, ameţeli, cefalee, tremor, uscăciunea în gură, greaţă, constipaţie sau diaree

La doze mari pot surveni: – tahicardie, hipertensiune arterială aritmii, reacţii psihotice.

La abuzul cronic – se dezvoltă toleranţă, dependenţă medicamentoasă preponderent de natură psihică, cea fizică este minoră.

Contraindicaţiile şi precauţiile pentru utilizarea:

1)    maladii cardiovasculare (hipertensiune arterială, aritmii, cardiopatie ischemică etc);

2)    hipertiroidism;

3)    glaucom;

4)    schizofrenie sau psihoză maniacal depresivă;

5)    graviditatea (prudenţă sau evitată)

6)    labilitate psihică, agitaţie psihomotorie, insomnie;

Farmacocinetica

          Preparatele respective se absorb rapid şi bine din tubul digestiv cu atingerea unei concentraţii maxime peste 30-60 minute. După administrarea i/m amfetamina se absoarbe foarte repede cu un efect brutal. Datorită lipofilităţii înalte, îndeosebi pentru fenilalchilamine, se distribuie uniform şi larg în ţesuturi şi organe, uşor penetrează bariera hematoencefalică. Amfetaminele se metabolizează în ficat variat şi mai lent ca catecolaminele prin hidroxilare şi dezaminare oxidativă. În acelaşi timp metilfenidatul se supune total biotransformării. Eliminarea are loc prin urină sub formă neschimbată (îndeosebi pentru fenilalchilamine) şi metaboliţi. Pentru amfetamine sunt importante valorile pH urinei ce influenţează T_0.5  al preparatelor. Astfel, la un pH sub 5,6 aceasta constituie 7 ore, iar peste 7,1-8,0 -  30 ore. Fenomenul respectiv  se explică prin prevalarea formei nedisociate a  fenilalchilaminelor la mediul alcalin cu favorizarea reabsorbţiei tubulare. Respectiv eliminarea amfetaminelor creşte în mediul acid al urinei. Pentru metilfenidat T_0.5  este de circa 1-2 ore.

Metilxantinele ca psihostimulante

          Mecanismul de acţiune. Se consideră ca fiind rezultatul acumulării şi prelungirii acţiunii AMPc şi GMPc datorită blocării fosfodiesterazei. În urma potenţării acţiunii acestor  mesageri intracelulari se dezvolta un  şir de efecte funcţionale şi metabolice  indirecte şi variate ce determină spectrul de acţiune al preparatelor. Însă în ultimul timp se denotă că acest mecanism se realizează la doze destul de  mari, ce le depăşesc pe cele terapeutice. Actualmente s-a conturat şi o altă  ipoteză mai argumentată de acţiune a metilxantinelor şi anume antagonismul cu  adenozina, inclusiv şi la nivelul SNC, un mediator cu  funcţii variate şi multiple. Acest antagonism  se realizează la nivelul receptorilor purinergici (adenozinici) prin blocarea lor. Drept dovadă a prevalării acestuia ne confirmă că el  se desfăşoară  la concentraţii terapeutice cu mult inferioare celor necesare pentru blocada fosfodiesterazei.

Din aceasta reesă ca:

1)    cafeina spre deosebire de amfetamină nu induce nemijlocit şi selectiv mediaţia adrenergică, ci potenţează şi măresc lucrul acelor neuroni, care în momentul dat sunt incluşi în reacţiile fiziologice;

2)    metilxantinele vor acţiona asupra acelor neuroni, care sunt capabili se producă  AMPc, GMPc (aşa capacitate posedă neuronii ce reacţionează la dopamină, adrenalină, acetilcolină, neuropeptide şi, posibil, puţin cei la noradrenalină şi serotonină).

3)    metilxantinele în legătură cu aceasta provoacă un tablou „pestriţ”, în care predomină stabilizarea transmisiei în sinapsele:

-       dopaminergice (efec psihostimulant);

-       b-adrenergice a hipotalamusului şi bulb (majorează tonusului centrului vasomotor);

-       colinergice (activarea scoarţei şi centrului respirator);

-       noradrenergice (creşterea performanţei fizice, anorexia), de obicei secundare;

În afară de aceasta în cafea (solubilă) se disting unele substanţe neidentificate, ce sunt antagonuişti ai endortinelor şi encefalinelor. În ceai ele lipsesc.

Spectrul de acţiune

1. Efect psihostimulant moderat – până la 8 ore.

-       dozele obişnuite (100-200 mg) produc senzaţia de prospeţime, înlătură oboseala, cresc performanţa psihică şi fizică;

-       dozele (250-300 mg) produc excitaţie, nervozitate, tremor, hipodinamie. Aceste doze la cofemani produc stare de comfort, micşorează excitabilitatea.

2. Creşterea performanţei psihice şi mai puţin fizice.

3.    Îndepărtarea necesităţii în somn şi a oboselei.

4. Stimularea respiraţiei - minimală la doze obişnuite şi care se manifestă la inhibarea respiraţiei (morfină, barbiturice) cu amplificarea volumului respiraţiei, reactivităţii centrului la CO₂.

5. Efecte cardio-vasculare – realizate prin mecanisme complexe:

a) tonizarea centrului vasomotor cu creşte fluxul de impulsuri vasoconstrictoare spre periferie prin nervii simpatici şi bradicardie;

b) potenţarea efectelor cardiostimulatoare a inervaţiei simpatice şi catecolaminelor ce îşi exercită acţiunea prin b-receptorii cordului şi AMPc.

c) acţiune miotropă directă (mai pronunţată la teofilină) asupra vaselor  (datorită stabilizării AMPc, hiperpolarizării membranelor).

d)   ca rezultat se pot distinge: efect inotrop pozitiv, creşterea consumul de O₂, vasodilataţie periferică, vasoconstricţie cerentrală, presiunea arterială se modifică minimal (în dependenţă de situaţie şi efectul predominant).

6. Stimularea secreţiei gastrice (aciditatea).

7. Efect diuretic slab – datorită intensificării fluxului renal şi micşorării reabsorbţiei ionilor.

8. Efect bronhodilatator – prin blocade receptorilor adenozinici.

9. Stimulaţia contracţiei muşchilor scheletici la doze mari.

10. Efect spasmolitic

11.  Vasoconstricţie cerebrală (zone sino-carotidiană)

12.  Efecte metabolice

13. Efect anorexigen secundar.

Indicaţiile metilxantinelor şi regimul de dozare

1)    ca psihostimulant – pentru sporirea performanţei de muncă – 0.05-0.15 sub formă pură sau cafea, ciocolată.

2)    Terapia de urgentă – 10%-1-2 ml s/c fiecare 2-3 ore

a)    Hipotensiune arterială de diferită geneză (traume, indoxicaţii, infecţii, etc)

b)    ca remediu ce tonizează venele la  deponarea sângelui şi reducerii aprtului venos către cord (însă nu la  supradozarea a-adrenoblocantelor, ganglioblocantelor, deficitul volumului sângelui circulant).

3)    În spasme vasculare regionare (coronarienelor, dar nu a membralor) datorită acţiunii miotrope directe.

4)    Migrenă şi cefalee de origine vasculară (cu a-adrenoblocantele de tipul ergotaminei)

5)    Pentru potenţarea analgezicelor antipiretice preparate combinate de tipul citramon etc).

6)    Astm bronşic.

7)    Diagnosticarea secreţiei gastrice şi stărilor hipoacide.

8)    Intoxicaţii acute cu băuturi alcoolice.

Efectele:

1.stimulant psihomotor moderat;

2.stimularea centurului respirator şi vasomotor;

3.cardiostimulator direct;

4.vasodilatator periferic;

5.diuretic secundar;

6.stimulator al secreţiei gastrice.

Indicaţiile:

1)    sporirea performanţei de muncă (îndeosebi celei psihice);

2)    hipotensiuni arteriale de diferită geneză;

3)    migrenă şi cefalee de origine vasculară;

4)    diagnosticarea secreţiei gastrice;

     5)  potenţarea efectului analgezicelor.

Contraindicaţiile metilxantinelor:

1)    maladii cardiovasculare (cardiopatia ischemică, aritmii, hipertensiune arterială);

2)    aterioscleroza;

3)    gastric şi duodenal;

4)    insomnie;

5)    copii;

6)    glaucom.

Reacţiile adverse ale metilxantinelor La doze excesive (300-600 mg) se pot constata:

-       nelinişte, anxietate, confuzie, insomnie, palpitaţii, tahicardie, aritmii, vertij, cefalee, tremor fin al extremităţilor, tulburări de vedere şi auz, discomfort epigastric şi pirozis.

Farmacocinetica metilxantinelor:

1)    se absoarbe bine din intestin

2)    se distribuie larg în organism

3)    concentraţii mari în creier

4)    în întregime este metabolizată în ficat

5)    metaboliţii se elimină prin urină

6)    T0.5 = 4 ore (mai mare la hepatici)

Interacţiunile psihostimulantelor

          La asocierea psihostimulantelor cu antidepresivele tricidice se pot intensifica efectele simpatomimetice cu tahicardie, aritmii, hipertensiune arterială, hiperemie. Acţiunea cardiostimulatoare şi vasopresoare a amfetaminelor poate fi amplificată de inhibitorii monoaminoxidazei, selegilină, procarbazină, furazolidon cu dezvoltarea simptomelor enumerate mai sus. Aceste preparate se indică la un interval de 14 zile. Efecte similare se pot constata în cazul prescrierii concomitente a simpatomimeticelor şi levodopei cu fenilalchilaminele. De rând cu influienţa asupra cordului şi vaselor se poate determina o excitaţie psihomotorie, iar uneori convulsii. b-adrenoblocantele pe fondalul amfetaminelor pot creşte riscul de hipertensie arterială, bradicardie şi bloc atrioventricular. Glicozidele cardiace în aceleaşi condiţii pot induce aritmii.

          Fenilalchilaminele intensifică reacţiile adverse ale preparatelor hormonale tiroidiene asupra cordului. Totodată acestea diminuie efectul unor antihipertensive, inclusiv a diureticelor. Pe fondalul anestezicelor generale (halotan) se poate amplifica acţiunea amfetaminelor asupra cordului cu dezvoltarea aritmiilor grave.

          Psihostimulantele micşorează efectele antipsihotice ale neurolepticelor, iar ultimele, în deosebi cu acţiune a-adrenoblocante (sedative), diminuie eficacitatea excitantelor SNC. Deşi fenilalchilaminele intensifică analgezia indusă de meperidină, asocierea lor nu este recomendabilă deoarece se poate dezvolta hipotensiunea arterială, inhibiţia respiraţiei, convulsii, hipertermie. Amfetaminele pot reduce absorbţia unor anticonvulsivante (etosuximidă, fenobarbital, fenitoină). La acidificarea mediului în stomac prin acid ascorbic, glutamic, se micşorează absorbţia fenilalchilaminelor, iar a urinei prin clorură de amoniu, se intensifică eliminarea acestora. Efect opus se va constata la alcalinizarea urinei prin bicarbonat de natriu, antiacide, inhibitori ai carboanhidrazei, datorită reabsorbţiei amfetaminelor nedisociate din urină.

          Cafeina nu se recomandă de asociat cu alte metilxantine (teofilină, aminofilină) şi bronhodilatatoarele din grupul adrenomimeticelor deoarece se pot constata mai frecvent reacţii adverse. Preparatul dat manifesta antagonism bidirecţional cu b-adrenoblocantele. Remediile ce induc enzimele microzomiale hepatice (barbituricele, fenitoina, primidona, etc) diminuează efectul excitantului SNC prin accelerarea metabolismului şi clearance-ului.

          Cafeina micşorează absorbţia calciului din tubul digestiv şi intensifică eliminarea litiului cu diminuerea concentraţiei în ser. Preparatul antiaritmic mexiletina reduce eliminarea cafeinei cu intensificarea efectelor ei stimulante.