PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE ALE ALCALOIZILOR DIN ROSTOPASCĂ

PROPRIETĂŢILE  FARMACOLOGICE  ALE  ALCALOIZILOR

DIN  ROSTOPASCĂ

Peredelcu Rodica, Gonciar Veaceslav

¹Catedra de farmacologie şi farmacie clinică, USMF „Nicolae Testemiţanu”

Rezumat

În  Chelidonium majus L. s-au izolat circa 70 de compuşi şi 24 de macro- şi microelemente, inclusiv: alcaloizi, flavonoizi, saponine, vitamine, minerale, acizi aromatici şi alifatici, fitosteroli, alcooli etc. O atenţie separată  prezintă alcaloizii isochinolinici: berberina, protoberberina, coptizina, dihidrocoptizina, 8-oxicoptizina, stilopina, corisamina, canadina. Extractele din rostopască au fost utilizate din cele mai vechi timpuri pentru tratamentul  mai multor maladii, datorită unei game largă de proprietăţi: antimicrobiene, antiinflamatoare, imunomodulatoare, antioxidante, hepatoprotectoare,  antitumorale, cardioprotectoare, spasmolitice, hipoglicemiante, hipolipemiante.

Summary

Pharmacological properties of alcaloids from Chelidonium majus

In Chelidonium majus L. were isolated about 70 compounds and 24 macro- and microelements, including: alkaloids, flavonoids, saponins, vitamins, minerals, aromatic and aliphatic acids, phytosterols, alcohols, etc. Separate attention is given to isoquinoline alkaloids: berberine, protoberberine, coptisine, dihydrocoptisin, 8-oxicoptisin, stilopine, corisamine, canadine. Buttock extracts have been used since ancient times for the treatment of many diseases due to a wide range of properties: antimicrobial, anti-inflammatory, immunomodulatory, antioxidant, hepatoprotective, antitumoral, cardioprotective, spasmolytic, hypoglycemic, hypolipidemic.

Pезюме

Фармакологические свойства алкалоидов чистотела

В Chelidonium majus L. были выделены около 70 соединений и 24 макро- и микроэлемента, в том числе: алкалоиды, флавоноиды, сапонины, витамины, минералы, ароматические и алифатические кислоты, фитостеролы, спирты и т. д. Отдельное внимание привлекают изохинолиновые алкалоиды: берберин, протебеберберин, коптизин, дигидрокортизин, 8-оксипитизин, стилопин, корисамин, канадин. Экстракты чистотела использовались с древних времен для лечения многих заболеваний из-за широкого спектра свойств: противомикробного, противовоспалительного, антиоксидантного, иммуномодулирующего, гепатопротекторного, противоопухолевого, кардиопротективного, спазмолитического, гипогликемического, гиполипидемического.

     Introducere. În  Chelidonium majus L. s-au izolat circa 70 de compuşi şi 24 de macro- şi microelemente, inclusiv: alcaloizi, flavonoizi, saponine, vitamine, minerale, acizi aromatici şi alifatici, fitosteroli, alcooli etc. O atenţie separată  prezintă alcaloizii isochinolinici care constituie 0,27-2,25% în părţile aeriene şi 3-4 % în rădăcini. Printre derivaţii izochinolinici un grup important reprezintă alcaloizii  protoberberinici printre care se evidenţiază: berberina, protoberberina, coptizina, dihidrocoptizina, 8-oxicoptizina, stilopina, corisamina, canadina. În sucul părţilor aeriene de rostopască se conţin de la 0,1% pânăa la 1,3% alcaloizi, peste 20 derivaţi de benzofenantridină şi derivaţi printre care cei mai importanţi în raport cantitatiiv sunt chelidonina, sangvinarina, coptizina şi cheleritrina, precum şi berberina, protopina, homochelidonina, alocriptopina, stilopina, oxisangvinarina, chelirubina, canadina (Maji A.K. et al., 2015, Monografia OMS, 2010, Gilca M. et al., 2010; Mikołajczak PL et al., 2015, Monografia OMS, 2010, Meng F.C.et al., 2018; Zielinska S.et al., 2018,).

          Rostopasca (Chelidonium  majus) este bine cunoscută încă din timpurile străvechi ca o plantă cu multiple efecte asupra organismului: antimicrobian (Fan H.et al., 2013, Wang H.et al., 2014; Liu S.et al., 2015; Han-Ming Cui et al., 2015; Kwon OJ.et al., 2016; Li Y.et al., 2017, Zhou X.et al., 2017; Mikołajczak PL et al., 2015) ; antiinflamator (Wang H.et al., 2014; Qian X.C.et al., 2015; Han-Ming Cui et al., 2015; Kwon OJ.et al., 2016; Chtn H.B.et al., 2017; Li Y.et al., 2017, Zhou X.et al., 2017; Yan Y et al., 2017; Mikołajczak PL et al., 2015; Pang R.et al., 2015) ; antioxidant (Yokozawa T.et al., 2004; Juang HA.et al., 2009; Wang H.et al., 2014; Han-Ming Cui et al., 2015; Maji A.K.et al., 2015; Hu Y.K.et al., 2017; Kwon OJ.et al., 2016; Zou C.et al., 2017; Pang R.et al., 2015); hepatoprotector ( Feng Y et al., 2011; Fan H.et al., 2013, Qian X.C.et al., 2015; Han-Ming Cui et al., 2015; Ye X.et al., 2009; Maji A.K.et al., 2015; Gilca M.et al., 2010; Mikołajczak PL et al., 2015); antidiareic (Qian X.C.et al., 2015; Han-Ming Cui et al., 2015; Kwon OJ.et al., 2016); antihipertensiv  (Qian X.C.et al., 2015; Han-Ming Cui et al., 2015; Li Y.et al., 2017); cardioprotector (Yan Y et al., 2017; Zhou X.et al., 2017;);  antitumoral (Han-Ming Cui et al., 2015; Kwon OJ.et al., 2016; Li Y.et al., 2017; Mikołajczak PL et al., 2015);  hipoglicemiant (Fan H.et al., 2013, Wang H.et al., 2014; Liu S.et al., 2015; Han-Ming Cui et al., 2015; Kwon OJ.et al., 2016; Li Y.et al., 2017; Pang R.et al., 2015);  hipolipemiant şi antiaterosclerotic (Fan H.et al., 2013, Wang H.et al., 2014; Liu S.et al., 2015; Han-Ming Cui et al., 2015; Kwon OJ.et al., 2016; Yan Y et al., 2017; Pang R.et al., 2015);

          Alcaloizii din rostopască sunt derivaţi benzil tetragidroizochinolină, dar care au grupe de substituţie variate în poziţiile cheie şi, respectiv, afinitate şi diferenţe în activitatea farmacologică. Analiza structurală a arătat că berberina şi coptizina au câte o grupare metilendioxi în poziţiile C2 şi C3 ce diferă de alţi alcaloizi. La substituirea hrupelor metilendioxi s-a observat o creştere a activităţii antibacteriene şi antifungice a alcaloizilor.  Dacă aceste grupe au fost substituite cu cele metoxil s-a majorat toxicitatea. S-a demonstrat că prezenţa grupei metiledioxi joacă un rol important în generarea glutationului redus (GSH) în mitocondriile hepatocitelor cu un efect benefic în steatoza hepatică. S-a constatat că coptizina mai are grupe metilendioxi şi în poziţiile C9 şi C10, în timp ce la berberină este grupa metoxil (Fan H.et val., 2013).

Proprietăţile hepatotrope

          Acţiunea hepatoprotectoare a Chelidonium majus a fost demontrată pentru alcaloizii chelidonina, dberberina, protopina. O influenţă benefică asupra funcţiilor ficatului ar avea şi derivaţii izochinolinic cu efect antioxidant, coleretic, antiinflamator şi imunomodulator (coptizina, berberina, protopina, cheleritrina, sanguinarina,a cidul chelidonic.). Studiile exeprimentale au demonstrat că extractul din rostopască nu alterează în normă funcţiile ficatului, dar extractul şi alcaloizii pot preveni leziunile hepatice induse de CCl₄, paracetamol prin diminuarea activităţii enzimelor (AlAT, AsAT, FA) şi nivelului bilirubinei. Un rol important prezintă efectul antioxidant deoarece în patologia hepatică este demonstrată acţiunea negativă asupra hepatocitelor a stresului oxidativ. S-a constatat că efectul antioxidant este mai manifest la extractul din rostopască ce conţine un sumar de alcaloizi. Acest efect este cauzat de captarea radicalilor liberi (hidroxil, peroxil, hipoclorid), anionilor (superoxid, singlet), precum şi prin creşterea activităţii enzimelor antioxidante (cataclaza, superoxid dismutaza MnSOD) (Ye X.et al , 2009; Gilca M.et al., 2010; Maji A.K.et al., 2015).

          De asemenea s-a determinat că acţiunea hepatoprotectoare poate fi determinată de efectul antioxidant al coptizinei. Acesta este cauzat, la concentraţii de 0,8 şin 10 mkg/ml, de micşorarea producerii de specii reactive ale oxigenului, inhibarea peroxidării lipidelor, creşterii sintezei de glutation şi activităţii enzimelor antioxidante (SOD, GP-azei) (Hu Y.R.et al., 2017).

          Gîlca M şi coaut. (2010) au demonstrat în studii experimentale că extractul etanolic  manifestă efect hepatoprotector prin reducerea numărului de hepatocite necrotizate,  modificărilor fibrotice şi activităţii transaminazelor şi nivelului bilirubinei în hepatita toxică indusă prin CCl₄..

          La şobolanii cu hepatită toxică, indusă prin tetraclorura de carbon (CCl₄) extractul din rostopască în dozele de 400, 600 şi 800 mg/kg a manifestat efcete protectoare prin micşorarea activităţii AlAT şi AsAT şi de a creşte pe cea a superoxid dismitazei. S-a concluzionat, că la baza efectului hepatoprotector stau prorietăţile antioxidante ale extractului (Ye X.et al., 2009; Feng Y et al., 2011).

       Extractul din rostopască, administrat intragastral în dozele de 12,5, 62,5 şi 125 mg/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni, diminua efectiv acţiunea hepatotoxică a CCl₄ prin micşorarea activităţii AlAT, AsAT, fosfatazei alcaline, LDH şi nivelului bilirubinei. Concomitent s-a constatat o restabilire a nivelului colesterolului, micşorat iniţial de acţiunea hepatotoxicului. La examinarea histologică s-a determinat micşorarea  numărului hepatocitelor necrotice (Monografia OMS, 2010).

          Cercetările pe ficat izolat perfuzat au demonstrat, că extractul alcoolic din rostopască cu un  conţinut de 1,6% alcaloizi, a crescut de 2 ori  eliminarea bilei (Monografia OMS, 2010).

Coptisina, la administrarea preventivă timp de 7 zile, a ameliorat leziunea hepatică indusă la şoareci prin lipopolizaharide şi D-galactozamină (LPS/D-GalN) prin scăderea nivelurilor AlAT şi AsAT, creșterea valorilor hepatice ale glutationului (GSH) şi superoxidreductazei (SOD) şi menţinerea morfologiei hepatocitelor. Studiile  in vitro au arătat că tratamentul cu coptizină a promovat în mod evident apoptoza celulelor HepG2. Astfel, coptizina a demonstrat un potențial efect protector asupra leziunilor hepatice (Chai FN et al., 2018)..

Extractul etanolic din Chelidonium majus a demonstrat capacitatea de a reduce  hepatotoxicitatea indusă de tetraclorură de carbon prin diminuarea acumulării lipidelor, dezvoltării necrozei celulare şi absenţa fibrozei (Zielinska S.et al., 2018).

Tinctura de Chelidonium majus, sun formă de produs homeopatic,  s-a dovedit eficientă împotriva hepatoxicităţii, induse de cadmiu, în celulele HepG2 şi în modelele hepatocitelor primare de şobolan, cu un efcet similar cu Silybum marianum. Mecanismele presupuse ale activităţii hepatoprotectoare au fost asociate cu ameliorarea stresului oxidativ (inhibarea peroxidării lipidelor, acumulării speciilor intracelulare reactive de oxigen, majorarea nivelul glutatiunii redus), precum şi diminuarea simptomelor apoptozei (fragmentarea nucleului, eliberarea citocromului C, activarea caspazei 3). Hepatotoxicitatea cauzată de cadmiu a fost, de asemenea, ameliorată in vivo la şoareci şi in vitro în culturi de hepatocite. S-a constatat  ameliorarea tabloului histopatologic a ficatului,  restabilirea  activităţii AlATT, AsAT şi fosfatazei alcaline la nivelele animalelor intacte. Mecanismele presupuse ale hepatoprotecţiei se referă la atenuarea stresului oxidativ (diminuarea peroxidării lipidelor), îmbunătăţirea stării antioxidante (majorarea nivelul glutationului redus şi activităţii seperoxiddismutazei şi catalazei) şi ameliorarea markerilor de moarte a celulelor  şi inflamaţiei (nivel scăzut al proteinei TNF-α, IL-6 , NFκB, p65, cas-3, iNOS) (Zielinska S.et al., 2018).

Un şir de studii clinice cu produse care conţine extract de Chelidonium. majus la pacienţii cu tulburări ale tractului biliar şi ale vezicii biliare (colelitiază, colangită/colecistită, sindrom postcoecistectomie,  hepatită toxică alcoolică) au sugeret despre o ameliorare semnificativă a parametrilor clinici,  instrumentali şi de laborator (bilirubină, transaminaze, tabloul sângelui) (Zielinska S.et al., 2018).

          Analiza datelor literaturii permit de a conchide că extractele şi alclaoizii din Chelidonium majus exercită acţiune hepatoprotectoare prin:  micşorarea producerii de specii reactive ale oxigenului; inhibarea peroxidării lipidelor; creşterea sintezei de glutation şi activităţii enzimelor antioxidante; diminuarea procesului inflamator datorită micşorării producerii citochinelor proinflamatorii; corecţia dereglărilor metabolismului lipidic.

          Proprietăţile antiinflamatoare

          Coptidis chinesis se utilizează  de secole în tratamentul maladiilor inflamatoare. Cercetările experimentale au constatat că coptizina a inhibat marcat producerea de monoxid de azot prin diminuarea expresiei de nitrixoxid sintazeo inductibile în macrofagele stimulate prin lipopolizaharide. Concomitent alcaloidul a inhibat producerea de citochine proinflamatoare IL-1 beta şi IL-6 prin suprimarea expresiei ARNm. Coptizina a redus edemul lăbuţei la şobolani indusă prin caragenana, precum şi  a micşorat formarea TNF-alfa şi monoxidului de azot în ţesutul inflamat (Maji A.K.et al., 2015; Wu J.et al., 2016).

           La şobolanii cu ischemie şi reperfuzie miocardică coptizina a atenuat producerea de citochine proinflamatoare (IL-1 beta, IL-6, TNF-alfa) în miocard şi suprimarea căii Rho/Rock (Guo J.et al., 2013).

          Coptizina  a exercitat o supresie dependentă de doză a edemului urechii indusă prin xilen, a atenuat semnificativ dereglarea permeabilităţii vasculare cauzate de acidul actic şi edemul lăbuţei provocate de caragenan. Alcaloidul a diminuat esenţial producerea de IL-1 beta, IL-6, PGE2 şi TNF-alfa indusă de caragenan. Efectul antiinflamator este cauzat de inhibarea căilor de semnalizare prin factorul nuclear (NF-kB) şi a protein kinazei nitrogen activate (Chen HB.et al., 2017).

          La şobolanii cu esofagită de reflux alcaloizii din Rhizoma Coptidis, inclusiv coptizina, au manifestat acţiune antiinflamatoare prin suprimarea activităţii factorului nuclear (NF-kB) şi creşterea  activităţii enzimelor oxidative (Kwon OJ. Et al., 2016).

          În studiile in vitro extractul din rostopască, ce conţinea 0,68% alcaloizi, a diminuat activitate 5-lipooxigenazei, iar sancvinarina şi cheleritrina au inhibat şi activitate 12-lipooxigenazei (Monografia OMS, 2010).

          În studiile experimentale  s-a constatat că extractul metanolic din Chelidonium majus inhibă progresia artritei induse de colagen la şoricei. Acest efect al extratului este determinat de diminuarea producerii de TNF-alfa, Il-6, INF-gama, B-celule şi majorarea raportului CD4+CD25+ T-celule reglatoare. Concomitent s-a micşorat nivelul imunoglobulinelor G şi M (Gilca M.et al., 2010; Maji A.et al., 2015; Mikołajczak PL et al., 2015;).

S-a constatat că în cazul obezităţii prin consumul de grăsimi şi calorii se asociază cu un grad variat de inflamaţie. Rezultatele au arătat că greutatea corporală, nivelul lipidelor plasmatice, colesterolului total, trigliceridelor, lipoproteinelor de densitate mică, lipoproteinelor de densitate foarte mică, ApoB şi conţinutul citokinelor proinflamatoare TNF-a, IL-6 şi lipopolizaharide (LPS) au fost modificate semnificativ la animalel cu dietă bogată în grăsimi şi colesterol. Coptisina în concentraţii de la 60 până la 700 mg/l a determinat o majorare dependentă de doză a creşterii Enterobacter cloacae, resposabil de inducerea obezităţii şi rezistenţei la insulină. Coptisina a demonstrat capacitatea de reducere a conţinutului de lipopolizaharide în inflamaţie. Investigaţiile au arătat că coptisina a suprimat tolreceptorii (TLR-4) în ţesutul adipos visceral şi a redus expresia CD14 în ficatul animalelor. Aceste date au sugerat ideea că coptisina poate fi utilă pentru prevenirea bolilor legate de obezitate prin intermediul căii de semnalizare mediate de LPS / TLR-4.(Zou ZY et al., 2015, Meng FC et al., 2018).

Coptisina poate atenua inflamaţia cauzată de obezitate şi stresul oxidaniv cu efecte benefice pentru tratamentul aterosclerozei datorită acţiunii hipolipidemiante şi antiinflamatoare. În studiile experimentale tratamentul cu coptisină a scăzut nivelul seric al parametrilor metabolismului lipidic (colesterolului total, trigliceidelor şi colesterolului lipoproteinelor cu densitate mică) şi al medfiatorilor inflamaţiei (IL-6, IL-1β  şi TNF-a); precum şi conţinutul ARNm al NF-κBp65, VCAM-1, ICAM-1, IL-6 și IL-1β în aorta şi ficat. Coptisina a micşorat semnificativ placa aterosclerotică atât prin efect antiinflamator, cât şi prin reducerea lipidelor. Efectul antiinflamator al coptisinei se realizează prin activarea inhibitoare a căilor de semnalizare MAPK şi a translocării nucleare NF-kB. (Feng M.et al., 2017, Meng FC et al., 2018).

          Coptisina fost utilizat pe scară largă pentru remedierea tulburărilor inflamatorii. În studiu au fost investigate proprietăţile antiinflamatoare ale bazei libere de coptisin (8-hidroxi-7,8-dihidrocoptizină) pe modele de edemul urechii indus de xilen, permeabilitatea vasculară indusă de acid acetic şi de edemul labei indus de carrageenan. Rezultatele au arătat că coptizina a exercitat o supresie dependentă de doză pe edemul urechii indusă de xilen, a atenuat în mod semnificativ agravarea permeabilității vasculare cauzată de acidul acetic şi edemul labei indus de caragenan. Alcaloidul a suprimat în mod semnificativ producerea  de interleukină-1 beta (IL-1 β), interleukină-6 (IL-6), prostaglandină E2 (PGE2) şi factor de necroză tumorală (TNF-α) după tratamentul cu caragenină. Coptizina a inhibat calea protein kinazei activate de mitogen (MAPK) prin blocarea fosforilării p-p38 (fosfop-p38 protein kinazelor activate) şi p-JNK (kinaza fosfo-c-jun N-terminală). Astfel, coptizina previne eficient inflamaţia, cel puţin parţial, prin inhibarea căilor NF-kB şi MAPK (Chin HB et al., 2017, Meng FC et al., 2018).).

           Fracţia alcaloizilor din Chelidonium majus a fost eficientă faţă de edemul lăbuţei de şobolan indus de caragenină. Extractele ce conţin preponderent coptizină au fost eficace în testul cu plăci fierbinţi ce a demonstrat proprietăţile antinociceptive datorită acţiunii supramedulare (Zielinska S.et al., 2018).

Extractul hidroetanolic din părțile aeriene ale Chelidonium majus în doze de 200 mg şi 400 mg/kg, la şoarecii cu dermatita atopică indusă de DNCB (1-cloro-2,4-dinitrobenzen), atenua pruritul şi leziunea pielii, diminua nivelele serice ale IL-4 şi TNF-alfa, normaliza conţinutul IgE (Zielinska S.et al., 2018).

Extractul metanol-hidric din Chelidonium majus în doze orale de 40 şi 400 mg/kg, la şoarecii cu artrită indusă de colagen, a suprimat progresia afectării articulaţiilor şi migrarea celulelor în ganglionii limfatici, splină, timus şi lichidul sinovial, dar cel mai marcat efect a fost în ganglionii limfatici și articulaţii. Concomitent s-a constatat o scădere nesemnificativă a celulelor CD4 +, CD8 + şi CD3e +, dar marcată a celulelor B CD19 +.  Paralel, s-a determinat o majorarea semnificativă a  numărul celulelor T CD4 + CD25 + de reglementare, ceea ce sugerează despre mobilizarea răspunsului adaptiv al sistemului imun pentru a contracara şi a echilibra procesele inflamatorii excesive. S-a observat supresia mediatorilor de inflamație, cum ar fi IL-6, TNFa, IFNgama, precum şi nivelul scăzut al IgG şi IgM, îndeosebi după tratamentul cu doză de 400 mg/kg  (Zielinska S.et al., 2018).

          În baza analizei datelor prezentate putem conchide că activitatea antiinflamatoare a extractului din Chelidonium majus şi a alcaloizilor constituenţi, inclusiv coptizina, se poate realiza prin: atenuarea producerii de prostaglandine şi citochine proinflamatoare (PGE₂, IL-1 beta, IL-6, TNF-alfa); inhibarea căii lipooxigenazice a acidului arahidonic; suprimarea activităţii factorului nuclear (NF-kB) şi căilor de semnalizare prin factorul nuclear; modularea imunităţii umorale şi celulare; activitatea antioxidantă.

          Proprietăţile imunotrope

          Studiile in vitro pe macrofage de şoricei au demonstrat capacitatea alcaloizilor din rostopască, inclusiv a coptizinei, de a majora activitatea macrofagelor periotneale prin modificarea conformaţională a proteinelor membranare ale acestora şi îmbinătăţi activitatea respiratorie şi fagocitară a macrofagelor (Gilca M.et al., 2010; Maji A.K.et al., 2015; Zhou X.et al., 2015).

          În studiile clinice s-a constatat că tinctura din Chelidonium majus a influenţat  rezistenţa nespecfică, imunitatea umorală şi celulară şi a diminuat numărul de recurenţe ale tosilitei la copii (Gilca M.et al., 2010).

Rhizoma Coptidis poate spori imunitatea prin activarea celulelor MOLT-4 şi a celulelor T helper de tip I, crescând producţia de citokine T de tip T helper, inclusiv IFN-y, IL-1 β, IL-2 şi IL-6, precum şi prin activarea căile de semnalizare ale protein kinazei activate de mitogen (MAPK) (Meng FC et al., 2018).

          Proprietăţile antioxidante

          În studiile in vitro s-a demonstrat că extractul din Chelidonium majus manifestă activitate antioxidantă, care era determinată de totalul  de alcaloizi. Administrarea internă a extractului din diferite părţi ale plantei s-a soldat cu captarea radicalilor liberi (hidroxil, peroxil), anionilor hipoclorit şi superoxid, oxigenului singlet şi peroxidului de hidrogen. Acţiunea antioxidantă este mediată de activarea factorului de transcirpţie cu reglarea activităţii enzimelor antioxidante majore – catalaza şi mangan superoxiddismutaza (Maji A.K. et al., 2015).

          Extractul din rădăcini de  rostopască in vitro a demonstrat capacitatea de a capta mai marcat peroxinitritul (ONOO^-) decât predecesorii săi oxidul nitric şianionul superoxid. În cercetările in vivo extractul în doze de 50 şi 100 mg/kg/zi timp de 30 zile a inhibat mai marcat generarea de peroxinitrit decât NO şi superoxid anion. S-a sugerat că are loc captarea directă a peroxinitritului. Concomitent extractul a atenuat diminuarea activităţii enzimelor antioxidante – superoxiddismutazei, catalazei, glutation peroxidazei. La analiza fracţiilor extractului s-a determinat că cea mai activă a fost cea a alcaloizilor constituită din berberină, palmatină şi coptizină în vederea neutralizării peroxinitritului (Yokozawa T.et al., 2004).

          Extractul din Rhizoma Coptidis şi alcaloizii puri (berberina, palmatina, jateorhizina, epiberberina, coptizina şi groenlandicina) au manifestat proprietăţi antioxidante prin inhibarea peroxinitritului şi a speciilor reactive ale oxigenului la şobolani (Juang HA et al., 2009).

          Studiile in vitro au relevat că extractul din rostopască şi alcaloizii separaţi au inhibat marcat glutation-S-transferaza, acetilcolinesteraza şi mai puţin carboxilesteraza. Datele respective au fost confirmate şi in vivo în cadrul studiului efectului insecticid al acaloizilor asupra larvelor de Lymantria dispar, fapt ce a demonstrat despre afectarea activităţii şi transcripţiei ARNm a enzimelor detoxifiante şi de protecţie (Zou C.et al., 2017).

          Coptizina, în concentraţii de 10 μg/ml a redus semnificativ producerea de specii reactive ale oxigenului, peroxidării lipidelor şi moartea celulară în stresul oxidativ experimental. Concomitent alcaloidul în concentraţii de 0,8 μg/ml a diminuat nivelul speciilor reactive ale oxigenului, a crescut conţinuutl glutationului şi activitatea superoxidismutazei şi glutation peroxidazei. S-a concluzionat că coptizina stimulează enzimele antioxidante de faza II NADPH chinon oxidaza 1 prin activarea căilor factorului 2 asociat cu factorul nuclear, proteinkinazei B şi jun kinazei terminale (Hu Y.R.et al., 2017).

          Pe model de esofagită de reflux s-a constatat că alcaloizii din rostopască, incluisv coptizina, au redus stresul oxidativ prin micşorarea formării speciilor reactive ale oxigenului şi crelterea activităţii enzimelor antioxidante (Kwon OJ et al., 2016).

          Rhizoma Coptidis, la şobolanii cu diabet experimental indus prin streptozocină, a contribuit la limitarea stresului oxidativ prin scăderea expresiei monoxidului de azot şi dialdehidei malonice şi majorarea expresiei superoxid dismutazei şi glutationperoxidazei cu  creşterea semnificativă a activităţii superoxid dismutazei şi a conținutului de glutation, diminuarea nivelului speciilor reactive de oxigen (Li JC et al., 2013; Chen G.et al., 2017).

          Heo J.I. şi coaut (2013) au relatat că extractul din Chelidonium majus manifestă proprietăţi antioxidante prin reglarea unui subgrup de proteine (FOXO3a) implicate într-un şir de funcţii biologice precum controlul ciclului celular, apoptoza, refacerea ADN şi detoxicare speciilor reactive ale oxigenului prin reglarea genelor. Autorii au  constatat că extractul din Chelidonium majus creşte activitate FOXO3a fie prin fosforilare sau acetilare, fie prin amplificarea activităţii translaţionale a genelor  enzimelor antioxidante. Aceste mecanisme sunt responsabile de neutralizarea speciilor reactive ale oxigenului.

Rhizoma Coptidis a manifestat un efect neuroprotector împotriva stresului oxidativ în celulele neuroblastomului uman şi în modelele de boală Parkinson. Extractele metanollc şi apos au prezentat o activitate inhibitoare a acetilcolinesterazei la concentraţii de 0,031 μg/ml şi 2,5 μg/ml respectiv.

În studiile experimentale s-a constatat că  din extractul 70%d e etanol din Rhizoma Coptidis a manifestat un efect analgezic prin inhibarea eliberării serotoninei şi a exprimării colecistocininelor în colonul distali al şobolanilor. După tratamentul cu un extract apos de s-a redus conţinutul dialdehidei malonice şi s-a majorat activitatea  superoxid dismutază în piele şi ser la şobolanii cu leziuni cutanate induse de radiaţii (Meng FC et al., 2018).

Tinctura de Chelidonium majus, sun formă de produs homeopatic,  s-a dovedit eficientă împotriva hepatoxicităţii, induse de cadmiu, în celulele HepG2 şi în modelele hepatocitelor primare de şobolan, cu un efcet similar cu Silybum marianum. Mecanismele presupuse ale activităţii hepatoprotectoare au fost asociate cu ameliorarea stresului oxidativ (inhibarea peroxidării lipidelor, acumulării speciilor intracelulare reactive de oxigen, majorarea nivelul glutatiunii redus). Hepatotoxicitatea cauzată de cadmiu a fost, de asemenea, ameliorată in vivo la şoareci şi in vitro în culturi de hepatocite. S-a constatat  ameliorarea tabloului histopatologic a ficatului,  restabilirea  activităţii AlATT, AsAT şi fosfatazei alcaline la nivelele animalelor intacte. Mecanismele presupuse ale hepatoprotecţiei se referă la atenuarea stresului oxidativ (diminuarea peroxidării lipidelor) şi îmbunătăţirea stării antioxidante (majorarea nivelul glutationului redus şi activităţii seperoxiddismutazei şi catalazei) (Zielinska S.et al., 2018).

        În baza analizei datelor prezentate putem conchide că activitatea antioxidantă a extractului din rostopască şi a alcaloizilor constituenţi, inclusiv coptizina, se poate realiza prin: captarea radicalilor liberi ai oxigenului şi azotului; majorarea activităţii şi expresiei enzimelor antioxidante; reglarea factorilor de transcripţie responsabili de neutralizarea stresului oxidativ; refacerea rezervelor du substraturi antioxidante.

Concluzii.

1.    Extractele şi alclaoizii din Chelidonium majus exercită acţiune hepatoprotectoare prin:  micşorarea producerii de specii reactive ale oxigenului; inhibarea peroxidării lipidelor; creşterea sintezei de glutation şi activităţii enzimelor antioxidante; diminuarea procesului inflamator datorită micşorării producerii citochinelor proinflamatorii; corecţia dereglărilor metabolismului lipidic.

2.    Activitatea antiinflamatoare a extractului din Chelidonium majus şi a alcaloizilor constituenţi, inclusiv a coptizinei, se poate realiza prin: atenuarea producerii de prostaglandine şi citochine proinflamatoare (PGE₂, IL-1 beta, IL-6, TNF-alfa); inhibarea căii lipooxigenazice a acidului arahidonic; suprimarea activităţii factorului nuclear (NF-kB) şi căilor de semnalizare prin factorul nuclear; modularea imunităţii umorale şi celulare; activitatea antioxidantă.

3.    Acţiunea antioxidantă a coptizinei, posibil, este determinată de: captarea radicalilor liberi ai oxigenului şi azotului; majorarea activităţii şi expresiei enzimelor antioxidante; reglarea factorilor de transcripţie responsabili de neutralizarea stresului oxidativ; refacerea rezervelor du substraturi antioxidante.

Bibliografia

1.    Cao Y.et al. Hypocholesterolemia of Rhizoma Coptidis alkaloids is related to the bile acid by up-regulated CYP7A1 in hyperlipidemic rats. Phytomedicine. 2012 Jun 15;19(8-9):686-92.

2.    Chen B.et al.  [Regulatory effect of coptisine on key genes involved in cholesterol metabolism]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2015 Apr;40(8):1548-53.

3.    Chen G. et al. Jia-Wei-Jiao-Tai-Wan ameliorates type 2 diabetes by improving β cell function and reducing insulin resistance in diabetic rats. BMC Complement Altern Med. 2017 Nov 29;17(1):507.

4.    Chen HB et al. Anti-inflammatory activity of coptisine free base in mice through inhibition of NF-κB and MAPK signaling pathways. Eur J Pharmacol. 2017 Sep 15;811:222-231.

5.    Chen K [Evaluation on intestinal absorption of alkaloids extracted by different methods from Rhizoma Coptidis-Rheum rhabarum herbal pair via everted gut sacs]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2015 Dec;40(24):4853-9.

6.    Chen HY et al. Cytotoxicity and antihyperglycemic effect of minor constituents from Rhizoma Coptis in HepG2 cells. Fitoterapia. 2012 Jan;83(1):67-73.

7.    Choi JS et al. Coptis chinensis alkaloids exert anti-adipogenic activity on 3T3-L1 adipocytes by downregulating C/EBP-α and PPAR-γ. Fitoterapia. 2014 Oct;98:199-208.

8.    Choi JS et al. Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity of alkaloids from Rhizoma Coptidis and their molecular docking studies. J Ethnopharmacol. 2015 Aug 2;171:28-36.

9.    Cui HM et al. Poor permeability and absorption affect the activity of four alkaloids from Coptis. Mol Med Rep. 2015 Nov;12(5):7160-8.

10. Fan H. et al.  In Vitro Screening for Antihepatic Steatosis Active Components within Coptidis Rhizoma Alkaloids Extract Using Liver Cell Extraction with HPLC Analysis and a Free Fatty Acid-Induced Hepatic Steatosis HepG2 Cell Assay. Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 459390.

11. Han YL et al. In vitro inhibition of Huanglian [Rhizoma coptidis (L.)] and its six active alkaloids on six cytochrome P450 isoforms in human liver microsomes. Phytother Res. 2011 Nov;25(11):1660-5.

12. He K.et al. Hypolipidemic Effects of Alkaloids from Rhizoma Coptidis in Diet-Induced Hyperlipidemic Hamsters. Planta Med. 2016 May;82(8):690-7

13. He K. et al. The safety and anti-hypercholesterolemic effect of coptisine in Syrian golden hamsters. Lipids. 2015 February 50 (2): 185-94.

14. Hu YR Activation of Akt and JNK/Nrf2/NQO1 pathway contributes to the protective effect of coptisine against AAPH-induced oxidative stress. Biomed Pharmacother. 2017 Jan;85:313-322.

15. Gupta S. et al. Alkaloids as aldose reductase inhibitors, with special reference to berberine. J Altern Complement Med. 2014 Mar;20(3):195-205

16. Guo J.et al. Coptisine protects rat heart against myocardial ischemia/reperfusion injury by suppressing myocardial apoptosis and inflammation. Atherosclerosis. 2013 Dec;231(2):384-91.

17. Jung HA et al. Inhibitory activities of the alkaloids from Coptidis Rhizoma against aldose reductase. Arch Pharm Res. 2008 Nov;31(11):1405-12.

18. Kim EK et al. Coptidis rhizoma extract protects against cytokine-induced death of pancreatic beta-cells through suppression of NF-kappaB activation. Exp Mol Med. 2007 Apr 30;39(2):149-59.

19. Kou S. et al. Synergetic cholesterol-lowering effects of main alkaloids from Rhizoma Coptidis in HepG2 cells and hypercholesterolemia hamsters. Life Sci. 2016 Apr 15;151:50-60.

20. Kwon KB et al. Protective effect of Coptidis Rhizoma on S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP)-induced apoptosis and necrosis in pancreatic RINm5F cells. Life Sci. 2005 Jan 7;76(8):917-29.

21. Kwon OJ et al. Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Rhei Rhizoma and Coptidis Rhizoma Mixture on Reflux Esophagitis in Rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2016; 2016: 2052180.

22. Li JC et al. A traditional Chinese medicine JiuHuangLian (Rhizoma coptidis steamed with rice wine) reduces oxidative stress injury in type 2 diabetic rats. Food Chem Toxicol. 2013 Sep;59:222-9.

23. Li Y.et al. Comparative Metabolism Study of Five Protoberberine Alkaloids in Liver Microsomes from Rat, Rhesus Monkey, and Human. Planta Med. 2017 Nov;83(16):1281-1288.

24. Li J.et al.  [Pharmacodyamic material basis of rhizoma coptidis on insulin resistance]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2010 Jul;35(14):1855-8.

25. Ma B.L.et al.^. Identification of the toxic constituents in Rhizoma Coptidis. J Ethnopharmacol. 2010; Mar 24;128(2):357-64.

26. Ma B.L., Ma Y.M..Pharmacokinetic properties, potential herb-drug interactions and acute toxicity of oral Rhizoma coptidis alkaloids. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013; Jan;9(1):51-61.

27. Ma B.L.et al. Naturally occurring proteinaceous nanoparticles in Coptidis Rhizoma extract act as concentration-dependent carriers that facilitate berberine absorption. Sci Rep. 2016; Jan 29;6:20110.

28. Ma H.et al. Antihyperglycemia and Antihyperlipidemia Effect of Protoberberine Alkaloids From Rhizoma Coptidis in HepG2 Cell and Diabetic KK-Ay Mice. Drug Dev Res. 2016 Jun;77(4):163-70.

29. Maji A.L., Pratim B. Chelidonium majus L. (Greater celandine) – A Review on its Phuytochemical and therapeutic Proprietives. International journal of Herbal medicine. 2015; 3(1): 10-27.

30.  Meng F.C. et al. Coptidis rhizoma and its main bioactive components: recent advances in chemical investigation, quality evaluation and pharmacological activity. Chin Med. 2018; 13: 13.

31. Mikołajczak PL et al. Evaluation of anti-inflammatory and analgesic activities of extracts from herb of Chelidonium majus L. Cent Eur J Immunol. 2015; 40(4): 400–410.

32. Zhou H.et al. Screening for potential -α -Glucosidase inhibitors in Coptis chinensis franch extract using ultrafiltration LC-ESI-MSn. Pak J Pharm Sci. 2014 Nov;27(6 Suppl):2007-12.

33. Qian XC et al. Simultaneous determination of ten alkaloids of crude and wine-processed Rhizoma Coptidis aqueous extracts in rat plasma by UHPLC-ESI-MS/MS and its application to a comparative pharmacokinetic study. J Pharm Biomed Anal. 2015 Feb;105:64-73.

34. Qu Q.et al. Inhibitory effects of phytochemicals on metabolic capabilities of CYP2D6(*)1 and CYP2D6(*)10 using cell-based models in vitro. Acta Pharmacol Sin. 2014 May;35(5):685-96.

35. Pang R.et al. Effect of Rhizoma coptidis (Huang Lian) on Treating Diabetes MellitusEvid Based Complement Alternat Med. 2015; 2015: 921416.

36. Rao PC Coptisine-induced cell cycle arrest at G2/M phase and reactive oxygen species-dependent mitochondria-mediated apoptosis in non-small-cell lung cancer A549 cells. Tumour Biol. 2017 Mar;39(3):1010428317694565.

37. Songcan L. et al. Metabolic Interaction of the Active Constituents of Coptis chinensis in Human Liver Microsomes Evid Based Complement Alternat Med. 2015; 2015: 802903

38. Su J.et al. Pharmacokinetics and Brain Distribution and Metabolite Identification of Coptisine, a Protoberberine Alkaloid with Therapeutic Potential for CNS Disorders, in Rats. Biol Pharm Bull. 2015;38(10):1518-28.

39. Tan HL et al.  Rhizoma Coptidis: A Potential Cardiovascular Protective Agent Front Pharmacol. 2016; 7: 362.

40. Zhang X.et al. Intestinal absorption mechanisms of berberine, palmatine, jateorhizine, and coptisine: involvement of P-glycoprotein. Xenobiotica. 2011 Apr;41(4):290-6.

41. Zhang ZH [Advance in studies on pharmacological activity of coptisine hydrochloride]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2013 Sep;38(17):2750-4.

42. Zielińska S.et al.Greater Celandine's Ups and Downs−21 Centuries of Medicinal Uses of Chelidonium majus From the Viewpoint of Today's Pharmacology. Front Pharmacol. 2018; 9: 299.

43. Zhou X [Effects of alkaloids from Coptidis Rhizoma on mouse peritoneal macrophages in vitro]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2015 Dec;40(23):4660-6.

44. Zou C.et al. Larvicidal activity and insecticidal mechanism of Chelidonium majus on Lymantria dispar. Pestic Biochem Physiol. 2017 Oct;142:123-132.

45. Yan Y Pharmacokinetics and tissue distribution of coptisine in rats after oral administration by liquid chromatography-mass spectrometry. Biomed Chromatogr. 2017 Jul;31(7).

46. Ye X.et al. Hepatoprotective effects of Coptidis rhizoma aqueous extract on carbon tetrachloride-induced acute liver hepatotoxicity in rats. J Ethnopharmacol. 2009 Jul 6;124(1):130-6.

47. Yi J. et al. Safety evaluation of main alkaloids from Rhizoma Coptidis.. J Ethnopharmacol. 2013; Jan 9;145(1):303-10.

48. Yokozawa T.et al. Coptidis Rhizoma: protective effects against peroxynitrite-induced oxidative damage and elucidation of its active components. J Pharm Pharmacol. 2004 Apr;56(4):547-56.

49. Yue SJ  et al. System Pharmacology-Based Dissection of the Synergistic Mechanism of Huangqi and Huanglian for Diabetes Mellitus. Front Pharmacol. 2017 Oct 5;8:694.

50. Wang L et al. [Metabolism, transformation and distribution of Coptis chinensis total alkaloids in rat]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2010 Aug;35(15):2017-20.

51. Wang H. et al. The Antihyperglycemic Effects of Rhizoma Coptidis and Mechanism of Actions: A Review of Systematic Reviews and Pharmacological ResearchBiomed Res Int. 2014; 2014: 798093.

52. Wang J. et al. [Exploring the mechanism of rhizoma coptidis in treating type II diabetes mellitus based on metabolomics by gas chromatography-mass spectrometry]. Se Pu. 2012 Jan;30(1):8-13.

53. Wu J.et al. Coptisine from Coptis chinensis inhibits production of inflammatory mediators in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 murine macrophage cells. Eur J Pharmacol. 2016 Jun 5;780:106-14.

54. Wu H.et al.  [Effects of alkaloids from coptidis rhizoma on blood lipid metabolism and low-denstity lipoprotein receptor mRNA in golden hamsters]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2014 Jun;39(11):2102-5.

55. Монографии ВОЗ о лекарственных растениях, широко используемых в Новых независимых государствах (ННГ). Всемирная организация здравоохранения, 2010 г. C.75-92. ISBN 978 92 4 459772 9.