PREPARATELE HORMONALE ŞI ANTAGONIŞTII LOR

PREPARATELE HORMONALE ŞI ANTAGONIŞTII LOR

HORMONI    –    substanţe biologic active secretate de glandele endocrine şi de

                     grupe de celule speciale din diferite ţesuturi.

PREPARATE HORMONALE  –   substanţe obţinute din glandele endocrine a animalelor

                     sau derivaţii sintetici, ce exercită acţiune specifică (de substituţie) destinate            pentru înlăturarea insuficienţei sau lipsei activităţii glandelor şi celulelor cu            secreţie endocrină.

PREPARATE ANTIHORMONALE – substanţe sintetice ce inhibă sinteza şi/sau eliminarea

                     hormonilor, sau manifestă relaţii antagoniste la nivelul receptorilor

                     specifici a lor.

         

          Controlul metabolismului, creşterii şi reproducerii organismului este mediat de activitatea combinată a sistemului neuroendocrin localizat la nivelul hipotalamusului, hipofizei, glandelor endocrine periferice şi celulelor ţintă.

          La nivelul hipotalamusului sunt sintetizate liberinele şi statinele, care prin intermediul fibrelor neurosecretorii şi sistemului venos sunt transportate către hipofiză unde reglează eliberarea hormonilor hipofizari (tropine).

          Tropinele adenohipofizei la rândul său sunt eliminate în circuitul sanguin şi sunt transportate către glandele endocrine periferice, stimulând activitatea lor incretorie (de eliberare a horonilor specifici). Hormonii glandelor periferice, eliberaţi în circuitul sistemic, sunt transportaţi câtre celulele ţintă unde se cuplează cu receptorii specifici provocând modificări respective la nivel de celule. Pe lângă acestea, hormonii glandelor periferice, stimulează receptorii specifici la nivelul hipotalamusului şi hipofizei şi inhibă producerea de liberine şi tropine de la acese nivele. Acest tip de reglare se numeşte „feed back –„. Activitatea liberinelor şi tropinelor adenohipofizare, care nu posedă acţiune pe glande endocrine la periferie, este reglată de statinele hipotalamice respective. Hormonii neurohipofizei (oxitocina şi vasopresina) sunt sintetizaţi la nivelul hipotalamusului şi apoi depozitaţi în neurohipofiză. Oxitocina posedă tropism faţă de miometrul gravid, sensibilitatea faţă de care creşte odată cu avansarea perioadei gravidităţii, i-ar vasopresina reglează procesul de reabsorbţie a apei la nivelul tubilor renali colectori.

          În cazul dereglării activităţii sistemului endocrin, pentru corecţia modificărilor specifice sunt  utilizaţi hormonii respectivi sau analogii lor sintetici, substituienţii (substanţe cu acţiune asemănătoare hormonilor), antagoniştii hormonilor (blocatorii specifici a receptorilor hormonali).

          Aceste preparate sunt utilizate cu următorul scop:

-       terapia de substituţie – administrarea preparatelor hormonale din exeriorul organismului în cazurile insuficienţei producerii lor de căte celulele umane (insulinoterapia în cazul diabetului zaharat, doze de susţinere de glucocorticoizi în cazul atrofiei induse a corticosuprarenalelor).

-       stimularea funcţiei glandelor periferice – utilizarea preparatelor hormonilor tropi ai adenohipofizei (corticotropina în atrofia corticosuprarenalelor); utilizarea blocatorilor receptorilor specifici sistemului hipotalamo-hipofizar, care induce activarea eliberării liberinelor hipotalamice şi tropinelor adenohipofizare (clomifen în sterilitatea anovulatorie).

-       diminuarea funcţiei glandelor periferice – inhibarea sintezei hormonilor direct la nivelul glandelor (tiamazol în hipertireoză); stimularea receptorilor specifici a sistemului hipotalamo-hipofizar, care provoacă inhibarea eliberării liberinelor hipotalamice şi tropinelor hipofizare (uilizarea contraceptivelor perorale combinate, danazol).      

 Se cunosc mai multe principii de clasificare a preparatelor hormonale.

Clasicficarea preparatelor hormonale după structura chimică a lor

A.   Substanţe de structură proteică şi polipeptidică

-  hormonii şi preparatele hormonale ale hipotalamusului (statine şi liberine)

-  hormonii şi preparatele hormonale ale hipofizei (tropine)

-  hormonii şi preparatele hormonale ale pancreasului (insulina, glucagonul)

-  hormonii şi preparatele hormonale ale paratiroidei (paratirina)

-  hormonii şi preparatele hormonale ale tiroidei (tirocalcitonina).

                              

                               B.  Substanţe de structură steroidă

-  hormonii şi preparatele hormonale ale corticosuprarenalelor (glucocorticoizii şi mineralocorticoizii);

-  hormonii şi preparatele hormonale ale glandelor sexuale (androgenii, estrogenii, progestativele).

C.  Derivaţii aminoacizilor (tirozinei şi metioninei)

-  hormonii şi preparatele hormonale ale medulosuprarenalelor (adrenalina, nor-adrenalina);

-  hormonii şi preparatele hormonale ale glandei tiroide (levotiroxina şi liotironina);

-  hormonii şi preparatele hormonale ale epifizei  (melatonina)

                             Clasificarea  după  mecanismul acţiunii

I.  Steroide şi parţial steroide – comparativ uşor penetrează în celulă (steroizii şi hormonii tiroidieni), interacţionează cu receptorii citoplasmatici formând complexe care sunt transportate în nucleu unde modifică (cele mai dese ori activează) sinteza acizilor nucleici (ADN şi ARN) şi proteinelor cu transformări durabile ale metabolismului.

II.  Polipeptide şi catecolamine - greu penetrează în celulă, interacţionează cu receptorii de pe suprafaţa celulei, iniţiind activarea (adenilatciclazei, proteinchinazei) sau inhibarea (fosfodiesterazei) ce contribuie la formarea mediatorilor secundari (AMPc, GMPc), cu influenţa ulterioară a lor asupra captării, eliberării şi distribuirii intracelulare a ionilor de Ca²⁺. Prin aceste mecanism acţionează coticotropina, tirotropina, gonadotropine hipofizare, hormonul melanotrop, parathormonul, calcitonina, glucagonul. Unii hormoni (somatotropina, prolactină) acţionează asupra receptorilor membranari ne fixaţi de adenilatciclaze. Alţi hormoni (gonadoliberinele, vasopresina) influenţează asupra ciclului fosfadidilinozitolic mărind producerea de inozitoltrifosfat şi diacilglicerol.

Hormonii şi preparatele hormonale ale hipotalamusului şi hipofizei

          Hipotalamusul şi hipofiza pot fi considerate ca verigile centrale de reglare a funcţionării sistemului endocrin. Respectiv şi preparatele hormonale utilizate posedă activitate majoră în reglarea activităţii verigilor sistemului endocrin.

H I P O T A L A M U S U L (hormonii)
corticoliberină	tiroliberină	Gonadoliberină	somatoliberină somamatostatină	prolactoliberină prolactostatină	melanoliberină melanostatină	oxitocină	vasopresină
Preparate hormonale şi substanţele cu influenţă asupra sintezei şi eliberării hormonilor hipotalamici
Corticoliberină	Protirelină (rifatiroină)	Gonadorelină clorhidrat Leuprorelină acetat Nafarelină Gistrelină Danazol Buserelina	Sermorelină Octreotid Sandostatin LAP Lanreotid
			Bromocriptină Lisuridă

H I P O F I Z A (hormonii)
Lobul anterior (adenohipofiza)						intermediar	posterior (neurohipofiză)
corticotropină	tiropină	foliculostimulant	luteinizant	somatotropină	prolactotropină	melanotropină	oxitocină	vasopresină
Preparate hormonale
Corticotropină Cozintropină	Tirotropină	Gonadotropină de menopauză	Gonado-tropină corionică	Somatotropină somatrem	Lactină	Intermedină Melaxen	Oxitocină Demoxitocină	Vasopresină Desmopresină  Felipresină
							Pituitrină Adiurfecrină

Preparatele hormormonale ale hipotalamusului.

          Sermorelină – este un analog sintetic al somatoliberinei umane. Stimulează producerea şi secreţia hormonului somatotrop al adenohipofizei.

Indicaţiile: cu scop diagnostic, în caz de suspectare a insuficienţei somatotropinei la copii cu retard în creştere.

Regimul de dozare: cu scop diagnostic se administrează intravenos, subcutan şi intranazal, cu colectarea preventivă (cu 15 min şi 1 min. până la administrare) şi ulterioară (peste 15, 30, 45, 60 şi 90 minute) a sângelui pentru determinarea concentraţiei plasmatice a hormonului somatotrop. Dacă concentraţia hormonului respectiv în probele colectate nu depăşeşte 7 ng/ml, cauza subdezvoltării copilului este considerată insuficienţa somatotropinei.

Efecte adverse: pot fi senzaţiile de sufocare şi de congestie sanguină facială. Dureri în locul de administrare.

Contraindicaţii: sensibilitate mărită faţă de preparat, sarcină, perioada de lactaţie.

          Protirelină (rifatiroină) – analog sintetic a tiroliberinei. Stimulează producerea şi secreţia hormonului tireotrop şi prolactinei.

Indicaţii: diagnosticul diferencial al disfuncţiei glandei tiroide: hipotiroidiei (primare, secundare sau ascunse) şi hipertireozei. Concluziile despre caracterul afecţiunii se face pe baza modificărilor nivelului hormonului tireotrop şi hormonilor glandei tiroide la nivel plasmatic după 30 minute de la administrarea intravenoasă a protirelinei.

Efecte adverse: cefalee, devieri ale presiunii arteriale, stări de alarmare, transpirare abundentă, senzaţie de constringere în piept, reacţii alergice, hiperemie şi dureri în locul administrării.

Contraindicaţii: hipersensibilitate faţă de preparat, stenocardie instabilă, predispoziţie către sindromul bronhoobstructiv.

          Somatostatină -  analog sintetic al somatostatinei. Somatostatină naturală se produce la nivelul hipotalamusului şi provoacă acţiune inhibitoare asupra producerii somatotropinei hipofizare. În afară de acestea somatostatina poate fi produsă şi de D-celulele ţesuturilor periferice (mucoasa stomacală, pancreas), unde îndeplineşte funcţia de inhibitor paracrinic al secreţiei. O altă proprietate preţioasă a somatostatinei este capacitatea lui de a diminua evident circuitul la nivelul arterelor abdominale şi a micşora volumul circulant la nivelul organelor interne, neprovocând  devieri esenţiale a presiunii arteriale sistemice. Unltima capacitate a somatostatinei determină sfera utilizării de bază a lui în practica medicală – pentru stoparea hemoragiilor din arterele esofagiene varicos dilatate (de asemenea şi pentru profilaxia complicaţiilor postoperatorii în cazul intervenţiilor chirurgicale asupra pancreasului şi în cazul fistulelor pancreatice, intestinale şi căilor biliare).  Utilizarea somatostatinei cu alte scopuri este limitată din cauza duratei de acţiune scurte a lui (t1/2 de la 2-3 până la 3-6 min. din diverse surse). Durata scurtă de acţiune a lui este datorită descompunerii masive a lui sub acţiunea endo- şi aminopeptidazelor plasmatice.

Efecte adverse: vertij, senzaţii de sufocare, şi congestie venoasă facială, bradicardie, greaţă şi vomă.

          Octreotid (sandostatină) – analog sintetic al somatostatinei.  Spre deosebire de somatostatină, octreotidul acţionează timp îndelungat (t ½ - 100 minute) în mediu 12 ore. Proprietăţile de bază ale octreotidului corespund celor a somatostatinei, i-ar durata lungă de acţiune a lui permite de a lărgi sfera de utilizare a acestul preparat.

Indicaţii: acromegalie (legată de capacitatea octreotidului de a inhiba increţia somatotropinei) în cazul neeficacităţii dopaminomimeticelor şi imposibilităţii efectuării intervenţiilor chirurgicale, ulcer gastric, gastrinom, carcinoid şi alte tumori secretoare (legată de capacitatea octreotidului de a inhiba activitatea excretorie a ţesutului glandular). Se utilizează deasemenea şi pentru profilaxia şi stoparea hemoragiilor din venele esofagiene varicos dilatate la pacienţii cu ciroză hepatică (legată de capacitatea octreotidului de a diminua circuitul în arterele mezenteriale).

Efecte adverse: devieri ale nivelului plasmatic a glucozei, greaţă, vomă, diaree, dereglarea funcţiilor hepatice, in cazul utilizării îndelungate este posibil formarea calculilor biliari.

Contraindicaţii: hipersensibilitate faţă de preparat, sarcină, perioada de lactaţie.

Analogic dar mai îndelungat acţionează lanreotid. Perioada lui de semiveaţă este în jurul la 2,7 -7,7 zile. Este administrat intramuscular  dată în 10-14 zile.

          Eliminarea unor tropine la nivelul adenohipofizei poate fi reglată de către dopamină. Ea nu este horrmon, dar joacă un rol important în diminuarea increţiei hormonului lactotrop (prolactinei) şi somatotropinei.   Această acţiune a dopaminei este legată de capacitatea ei de a stimula receptorii dopaminici la nivelul sistemului hipotalamo-hipofizar. Pentru corecţia dereglărilor endocrine este utilizată nu dopamina (ea acţionează scurt timp şi nu penetrează bariera hematoencefalică), dar alte dopaminomimetice.

          Bromocriptină – dopaminomimetic cu acţiune stimulantă directă asupra receptorilor dopaminici la nivelul SNC. Scade increţia prolactinei şi somatotropinei (în afară de aceste mai posedă acţiune antiparchinsoniană).

Indicaţii: acromegalie (în cazul imposibilităţii tratamentului chirurgical), galactorea, amenoree prolactidependentă, de asemenea se mai utilizează şi pentru stoparea lactaţiei fiziologice.

Efecete adverse: greaţă, vomă (cauzate de stimularea receptorilor dopaminici de la nivelul zonei declanşatoare a vomei, triger zonei), reacţii psihotice – delir, halucinaţii (legate de stimularea dopaminoreceptorilor scoarţei cerebrale), dischinezii (legate de stimularea receptorilor dopaminergici la nivelul sistemului extrapiramidal), dereglări ale microcirculaţiei periferice – hipotensiune ortostatică, spasmul arterelor periferice şi crampelor musculare legate de ele, xerostmie, constipaţii.

Contraindicaţii: forme grave ale hipertensiunii arteriale, avecţiuni vasculare ocluzive, coreea.

Gonadorelina şi alte preparate ale gonadoliberinei sunt analogi sintetici ale gonadoliberinei naturale. Aceste preparate stimulează specific receptorii membranari ale celulelor gonadotrope a adenohipofizei, în rezultat are loc acumularea în ele a diacilglicerolului şi inozitoltrifosfatului care provoacă creşterea producerii şi eliberării de către aceste celule a hormonilor gonadotropi (foliculostimulant şi luteinizant). Aceştea la rândul său măresc increţia hormonilor sexuali (estrogenilor şi gestagenelor la femei şi testosteronei la bărbaţi). Aceste efecte se manifestă la administrarea unică sau periodică a preparatelor respective. Însă dacă gonadorelina şi preparatele analoge vor fi administrate permanent timp îndelungat, atunci efectul stimulant al lor se va schimba în înhibant (legat de desensitizarea receptorilor hipofizari a gonadoliberinei). Aproximativ la a 14 zi de la începutul utilizării preparatelor, scade producerea de foliculostimulant şi luteinizant la nivelul adenohipofizei, respectiv aceasta provoacă o diminuarea a  concentraţiei plasmatice a hormonilor sexuali până la nivel postcastraţional (postmenopauzal). Toate aceste modificări provoacă o diminuarea a proliferării ţesutului hormonal – dependent. Asigurarea concentraţiei plasmatice permanente a preparatelor este asigurată cu ajutorul unor sisteme de asigurare permanentă cu preparat.

          Buserelină (buserelină acetat) se livrează sub formă de picături nazale (t ½ - 3 ore) şi sub formă de implant (superfact-depo) care se metabolizează timp de 2 luni;

          Triptorelină (decapeptil depo) se livrează sub formă de microcapsule pentru prepararea suspensiilor pentru injectare (t1/2 – 7,6 ore);

          Goserelină (zoladex) capsule depo pentru administrarea subcutană (t 1/2 – 2-4 ore);

Implantantul (superfact – depo) este administrat subcutan în regiunea abdomenului o dată în 2 luni, capsulele-depo (zoladex) sunt administrate subcutan în regiunea abdomenului o dată în 28 zile, suspensia cu microcapsule (decapeptil depo) este administrată subcutan sau intramuscular o dată în 28 zile. Picăturile nazale sunt utilizate de 3 ori pe zi cu interval de 6-8 ore.

Indicaţii: endometrioză, miom uterin, serilitate (în cazul efectuării programului de ovulaţie extracorporală), cancer a prostatei.

Efecte adverse: hipersensibilitate, labilitate psihică, instabilitatea presiunii arteriale.

Contraindicaţii: sarcină, perioada de lactaţie, sensibilitate mărită faţă de componenţii preparatelor.   

          Blocarea producerii de gonadoliberină şi gonadotropine poate fi obţinută şi prin acţiunea inversă asupra lor (efectul feed back -). Increţia hormonilor respectivi scade în cazul stimulării receptorilor estrogenici şi gestagenici ai sistemului hipotalamo-hipofizar. Cu acest scop se utilizează danazolul.

          Danazol (danoval, danol) – preparat sintetic de structură steriodă. După proprietăţile farmacologice este un agonist parţial al receptorilor gestagenici (de asemenea şi celor androgenici şi corticosteroizi). Actvitatea gestagenică este mică, în legătură cu ce preparatul nu provoacă efecte periferice gestagenice. În acelaşi timp, penetrând prin bariera hematoencefalică, el stimulează receptorii gestagenici la nivelul hipotalamusului şi hipofizei şi respectiv inhibă increţia gonadoliberinei şi gonadotropinelor. Aceasta la rândul său provoacă inhibarea eliberării hormonilor sexuali şi scăderea proliferării ţesuturilor hormon – dependente. Se utilizează intern (t1/2 – 1,5 ore).

Indicaţii: endometrioza şi serilitatea indusă de ea), metroragia primară, macromastia, ginecomastia, mastopatia, prevenirea acutizărilor în cazul edemului angioneurtic congenital.

Efecte adverse: dereglări dispeptice, dereglarea funcţiei hepatice, nevrozitate, accese de sufocare, vertij, cefalee.

Contraindicaţii: porfiria, sarcină, perioada de lactaţie.

         

          Activarea producerii gonadoliberinei şi gonadotropinelor poate fi obţinută şi prin blocarea receptorilor estrogenici a sistemului hipotalamo-hipofizar. Cu acest spoc se folosesc preparatele antiestrogenice, care penetrează prin bariera hematoencefalică.

          Clomifen (clostilbegit) – preparat antiestrogenic sintetic. Blochează receptorii estrogenici în sistemul hipotalamo-hipofizar şi ţesuturile periferice. În legătura cu aceasta în doze mici provoacă acţiune stimulantă asupra increţiei gonadotropinelor, i-ar în doze mari – acţiune antiestrogenică la nivelul ovarelor. Se utilizează intern (t ½ - 5-7 zile).

Indicaţii: sterilitate anovulatorie (pentru stimularea ovulaţiei), amenoree, oligospermie şi reţinerea dezvoltării sexuale la persoane de gen masculin.

Efecte adverse: greaţă, vomă, ascese de sufocare, сefalee, vertij, dereglări vizuale şi a ciclului menstrual.

Contraindicaţii: chist ovarian, tumori ale hipofizei, sarcină, insuficienţă renală gravă, hipersensibilitate la preparat.

Preparatele adenohipofizei

Preparatele adenohipofizei sunt prezentate de:

1.    preparatele naturale umane ale hormonilor gonadotropi (foliculostimulant şi luteinizant)

2.    preparate recombinate cu activitate foliculostimulantă.

Către primele se referă preparatele gonadotrope, obţinute din urina femeilor gravide sau femeilor aflate în perioada postmenopauzală.

          Gonadotropină corionică (pregnil, profazi). Principiu activ (gonadotropină corionică umană) obţinut din urina femeilor gravide. Provoacă ovularea, stimulează dezvoltarea şi eliberarea progesteronei şi estrogenilor. La bărbaţi stimulează dezvoltarea celulelor interstiţiale Leidig şi eliberarea testosteronului.

Indicaţii: la femei – sterilitate anovulatorie, intreruperea sarcini primare, eminenţă de avort spontan; la barbaţi – azospermia, hipogonadism de origine hipotalamo – hipofizară.

 Efecte adverse: сefalee, iritabilitate, depresie, erupţii cutanate, la bărbaţi – retenţia lichidului în organism.

Contraindicaţii: tumori ale hipofizei, afecţiuni maligne hormonodependente.

          Gonadotropina menopauzală – se obţine din urina femeilor aflate în prioada postmenopauzală. Preparatul conţine cantităţi egale (câte 75 UI) de gonadotropine naturale umane (foliculostimulant şi luteinizant). La femei preparatul induce dezvoltarea folicului, la bărbaţi – induce spermatogeneza.

Indicaţii: la femei – sterilitate anovulatorie, la bărbaţi dereglarea spermatogenezei.

Efecte adverse: sindromul hiperstimulării ovariene la femei (disconfort în partea inferioară a abdomenului, chisturi ovariene.

Contraindicaţii: tumori ale hipofizei, ovarelor, testicolelor.

          Folitropin-beta – hormon foliculostimulant recombinat. Măreşte nivelul plasmatic a hormonilor sexuali. La femei stimulează creşterea foliculelor la nivelul ovarelor (acţionează mai puternic ca gonadotropina menopauzală), creşte proliferarea endometriului.

Indicaţii: sterilitate anovulatorie, inducerea superovulării.

Efecte adverse: sindrom de hiperstimulare a ovarelor, chisturi ovariene, sarcină polifetală, sarcină extrauterină.

Contraindicaţii: tumori ovariene, uterine, glandelor mamare şi hipofizei, polichistoza ovariană, tumori benigne ale uterului.

          Corticotropină – preparat natural adenocorticotrop, obţinut din hipofiza vitelor mari cornute. Stimulând receptorii specifici la nivelul corticosuprarenalelor, intensifică producerea de glucocorticoizi. Se administrează parenteral (mai des intramuscular), durata de acţiune 6 -8 ore.

Indicaţii: atrofia medicamentoasă secundară a corticosuprarenalelor (provocată de utilizarea îndelungată a glucocorticosteroizilor).

Efecte adverse: sunt legate de intensificarea eliminării glucocorticoizilor cu hipertensiune aparentă, retenţia apei în organism, hiperglicemiei, acţiune catabolică asupra metabolismului proteic. În afară de acestea, utilizarea corticotropinei poate intensifica sinteza anticorpilor. În legătură cu aceasta mai preferabilă este utilizarea analogului sintetic al corticotropinei – tetracozactid. În comparaţie cu corticotropina el acţionează un timp mai îndelungat (poate fi utilizat o dată în zi) şi mai rar provoacă efecte adverse.Posedă un spectru mai larg de acţiune: poate fi utilizat în terapia colagenoselor, astmului bronşic, dermatozelor şi colitei ulceroase nespecifice. 

          Tratamentul cu preparate adenocorticotrope se efectuiază în cicluri, deoarece la uilizarea îndelungată a lor poate apărea epuizarea suprarenalelor.

Contraindicaţiile ambelor preparate sunt: boala ulceroasă, insuficienţă cardiacă, forme grave de hipertensiune arterială şi diabetul zaharat.

          Somatotropină – este un analog al somatotropinei umane, obţinut prin metoda ingineriei genetice. Acţionând asupra ţesuturilor periferice, stimulează formarea „somatomedinelor” – factori de csreştere isuliniformi. Somatomedinele formate la nivelul ficatului sunt considerate factori de bază a acţiunii anabolizante a somatotropnei. Eliberându-se în ficat, somatomedinele stimulează receptorii specifici la nivelul ţesuturilor periferice. În rezultat:

1.    creşte activitatea proteinchinazelor mitogen active şi se intensifică creşterea tisulară.

2.    se activează unele tipuri de metabolism intermediar.

În rezultatul acestor acţiuni se intensifică sinteza proteică, creşte dezvoltarea ţesutului osos şi muscular, scade eliminarea cu urina de produse azotate, are loc retenţia de fosfor, calciu şi sodiu.

Indicaţii: sindromul Terner (piticism).

Efecte adverse: edeme, slăbiciuni, сefalee, hiperglicemie.

Contraindicaţii: formaţiuni maligne.

Preparatele hormonului tireotrop (tirotropină) şi hormonului lactotrop (lactină) utilizare largă în în practica medicaă nu şi-au găsit.

Preparatele neurohipofizei

          Neurohipofiza constă în general din terminaţiuni nervoase, neuronii cărora sunt localizaţi în nucleele hipotalamice supraoptice şi paraventriculare. Axonii acestor neuroni se coboară prin pedicolul hipofizei în lobul ei posterior (formând tractul hipotalamo-hipofizar) şi se termină prin varicozităţi care strâns contactează cu capilarele, în lumenul caroră se elimină doi hormoni de bază: oxitocina şi vasopresina. 

          Oxitocină – octapeptid sintetic, analog al oxipocinei endogene. Preparatul stimulează receptorii specifici la nivelul uterului, în legătură cu care măresc tonusul şi activitatea contracţilă a miometrului. Densitatea receptorilor în miometru se măreşte odată cu creşterea termenului sarcinii şi respectiv creşte efectul uterotonic al preparatului, ajungând maxim nemijlocit înainte de naştere, în perioada naşterii şi îndată după naştere. Acţionând asupra celulelor mioepiteliale a glandelor mamare, oxitocină intensifică contracţiile elementelor musculare netede a alveolelor glandei mamare şi provoacă o ameliorarea a eliminării laptelui. În afară de aceasta, oxitocină posedă un efect slab antidiuretic asemănător vasopresinei. Preparatul este administrat intramuscular sau intravenos, t ½ - 3-5 minute.

Indicaţii: stimularea naşterii (în legătură cu aceia că oxitocina nu relaxează colul uterin ea se utilizează în asociere cu preparatele respective ce vor scădea tonusul colului uterin); pentru stoparea hemoragiilor în perioada postpartum, legate de atonia uterină şi involuţiei insuficiente a ei; pentru ameliorarea eliminării laptelui matern în perioada după naştere.

Efecte adverse: tahicardie, hipotensiune, este posibilă retenţia apei în organism în cazul administrării îndelungate a preparatului.

Contraindicaţii: naştere prematură, necorespunderea căpuşorului fătului cu dimensiunele bazinului la gravidă, hipertensiune arterială.

          Demoxitocină – analog sintetic al oxitocinei. Se deosebeşte prin rezistenţa faţă de peptidaze, în legătură cu care poate fi administrată intern, t ½ - 3-5 minute. Comparativ cu oxitocină nu posedă acţiune vasopresinică şi poate fi utilizat şi în cazuri de hipertensiune.

          Desmopresină  (adiuretin CD)- peptid sintetic al vasopresinei. Acţiunea este legată de stimularea receptorilor specifici V₂ localizaţi lanivelul tubilor distali ai nefronului. Ei sunt cuplaţi cu adenilatciclaza care activează „porii apoşi”, ca rezultat creşte reabsorbţia apei. Apare efectul antidiuretic al vasopresinei. V_1a receptorii sunt localizaţi la nivelul vaselor arteriale.Ei sunt cuplaţi cu fosfolipaza – C. La stimularea lor în angiomiocite se comulează inozitolrifosfatul şi creşte conţinutul ionilor de Ca²⁺, respectiv creşte tonusul vaselor cu majorarea presiunii arteriale. În afară de acestea, preparatul intensifică  agregarea trombocitelor şi măreşte activitatea factorului VIII al coagulării (prin stimularea respectiv a V₁ şi V₂ receptorilor). Efectul antidiuretic se dezvoltă la administrarea parenterală (subcutană, intravenoasă, intramusculară şi pe cale intranazală) şi drează 8 – 20 ore, necătând ca perioada de T ½ - este doar 75 minute. 

Indicaţii: diabetul insipid, poliurie acută (prin picurarea intranazală), hemofilia A şi boala Villebrand (intravenos).  

Efecte adverse: hipertensiune, сefalee, greaţă, vomă, dureri abdominale cauzate de spazmul intestinal.

Contraindicaţii: retenţia lichidului în organism, anurie, insuficienţă circulatorie care necesită terapia cu diuretice.

Necătând la producerea preparatelor sintetice noi, până în prezent nu şi-au pierdut importanţa preparatele obţinute din materia primă naturală.

Preparatul sb formă de pulbere liofilizată obţinut din neurohipofiză cu conţinut de vasopresină se numeşte adiurecrină. Se livrează sub formă de picături nazale şi se utilizează în diabetul insipid şi enureza nocturnă. Efectul apare peste 15 – 20 minute şi durează până la 6 ore. Doza unică fiind de 2 – 3 picături (4 – 6 UA), doza diurnă nu trebuie să depăşească 10 picături (20 UA).

          Preparatele obţinute din lobul posterior a vitelor mari cornute cu conţinut de oxitocină şi vasopresină se numesc gifotocină şi pituitrină. Gifotocina se deosebeşte de pituitrină prin puritatea mai înaltă şi conţinutul mai mic de vasopresină. Sunt folosite ca preparate ce stimulează miometrul (stimularea naşterii, accelerarea involuţiei uterului şi stoparea hemoragiilor postpartum).

Preparatele lobului intermediar al hipofizei

          Lobul intermediar al hipofizei se află sub controlul factorilor hipotalamici care produc hormoni melanostimulatori care stimulează celulele pigmentare ale retinei.

          Intermedină – este un preparat al hormonului melanofor natural, obţinut din hipofiza vitelor mari cornute. Se livrează sub formă de pulbere în flacoane pentru prepararea soluţiei pentru picurarea în sacul conjunctival.

Indicaţii: hemeralopie, modificări degenerative ale retinei, retinita pigmentoasă. Câte 3 picături în fiecare ochi, soluţie de 5%. Durata de administrare – câteva luni.

Preparatele hormonilor epifizei

          Epifiza joacă un rol important în mecanismele ritmurilor circadiene.  Hormonul epifizei este melatonina. El se formează în epifiză din serotonină prin acetilare şi O-metilare. Increţia melatoninei este in dependenţă de timpul zilei. Eliberarea hormonului este reglată de impulsaţiile induse de retină. Impulsurile aferente sunt transmise cu ajutorul fibrelor adrenergice spre nucleul suprachazmatic al hipotalamusului, care excitându-se, inhibă increţia melatoninei cu ajutorul influenţelor adrenergice descendente. În felul următor, producerea şi eliminarea melatoninei în timpul zilei este diminuată, i-ar în timpul nopţii este crescută. Receptorii melatoninici sunt cuplaţi cu proteina G. Concentrarea maximă a lor se determină în SNC, unde ei probabil, joacă un rol în reglarea adaptării organismului la variaţiile timpului.

          Melatonina (melaxen) – analog sintetic. Normalizează ritmurile circadiene, intensifică adaptarea către modificarea rapidă a fusului orar, normalizează statutul psihoemoţional în cazul desincronozelor, reglează funţiile neuroendocrine, manifestă proprietăţi imunostimulaoare şi antioxidante. . Cele mai exprimate sunt acţiunea hipnotică în cazul insomniilor legate de schimbul fusurilor orare, Această acţiune se manifestă prin accelerarea procesului de adormire, scăderea trezirilor nocturne, creşterii efectului somnului cu majorarea concomitentă a  viselor emoţional saturate. Nu posedă efect de postacţiune şi normalizează starea emoţională după trezirea de dimineaţă. În afară de aceasta, melatonina, preântâmpină dezvoltarea depresiei în răspuns la scurtarea sezonieră a zilei, normalizează dispoziţia, sfera emoţională şi intelectual-mnestică. Se utilizează intern, cu 30 – 40 minute înainte de somn.

Indicaţii: în calitate de somnifer, pentru normalizarea ritmurilor biologice în cazul modificării fusului orar.

Efecete adverse: în prima săptămână de utilizare sunt posibile edeme, somnolenţa matinală.

Contraindicaţii: afecţiune autoimune, afecţiuni hematologice (limfomă, leucemie), insuficienţă renală.

preparatele hormonale ale glandei tiroide

T I R O I D A (hormonii)
tiroxină	Triiodtironină	Calcitonină
Preparate hormonale
Levotiroxină	Liotironină	Calcitonină Calcitrină Miacalcic
Tireoidină (preparat combinat)

În practica medicală se utilizează preparatele hormonale ale glandei tiroide monocomponente (levotiroxina sodică (tiroxina, eutirox, tiro-4 etc); liotironina (triiodtironina, tiroton etc)  şi  preparatele combinate: tireoidina, tireotom (T₃ + T₄ = 1 : 4) şi tireotom forte; tireocomb (T₃ + T₄ + KI = 1 : 7 : 15); novotiral (T₃ + T₄ = 1 : 5); iodtirox (T₄ + KI)).

Mecanismul de acţiune. Mecanismul de acţiune al preparatelor hormonale tiroidiene se poate realiza la trei nivele. Primul dintre acestea şi cel de bază se consideră a se releva prin penetrarea în celulă şi interacţiunea cu receptorii nucleari, inclusiv ADN, cu reglarea (majorarea sau micşorarea) expresiei genelor cu influenţa ulterioară a sintezei proteinelor. Acest mecanism este realizat preponderent de T₃ şi pactic nemanifest la T₄.

Cel de al doilea nivel se realizează prin interacţiunea triiodtironinei cu receptorii membranei sau citoscheletului cu creşterea captării glucozei şi aminoacizilor de către celule, precum şi stimularea Na⁺K⁺-ATP-azei membranare.

Prin cea de a treia ipoteză se estimează interacţiunea hormonilor tiroidieni cu receptorii din membrana mitochondriilor cu reglarea oxidărilor celulalre.

          Preparatele tiroidiene manifestă un şir de efecte caracteristice.

          1. Intensifică creşterea şi dezvoltarea prin influenţa asupra proceselor metabolice în ţesuturi,  precum şi prin formarea şi eliberarea hormonilor de creştere.

          2. Influenţa asupra SNC.  Hormonii tioridieni sunt indispensabili pentru:

- dezvoltarea capacităţii intelectuale;

-  sinteza mielinei;

-  formarea lamininei în cerebel.

          3. Influenţa asupra metabolismului bazal. Hormonii tiroidieni cresc consumul de oxigen şi metabolismul energetic al tuturor ţesuturilor şi organelor cu excepţia creierului, retinei, splinei, plămânilor, gonadelor. Metabolismul bazal creşte (cu 60-100%) prin intensificarea fosforilării oxidative în celule şi activităţii enzimelor microzomiale.

          4. Influenţa asupra SCV.

- în cord creşte consumul de oxigen,

- se dezvoltă efectul inotrop, cronotrop, dromotrop şi batmotrop pozitiv

-  majorarea debitului cardiac, volumului sistolic şi presiunii arteriale.

          5. Influenţa asupra metabolismului.

Metabolismul lipidic.

- stimulează trecerea colesterolului în acizi biliari cu reducerea hipercolesterolemiei

- captarea LDL de hepatocite.

- cresc sensibilitatea ţesutului adipos cu stimularea lipolizei cu majorarea în hipertiroidism a concentraţiei acizilor graşi liberi în plasmă.

Metabolismul glucidic.

- acţiune contrainsulară cu hiperglicemie.

- creşterea absorbţiei glucozei din intestin (în tireotoxicoză);

- instalarea insulinorezistenţei (în hipertiroidism);

- micşorarea rezervelor glicogenului în ficat şi ţesuturile periferice;

- activarea gluconeogenezei; 

- dezvoltarea hieprinsulinemiei compensatorii.

Metabolismul proteic.

- la doze mici creşte sinteza proteinelor sau enzimelor,

- la doze mari se intensifică dezaminarea cu instalarea unei balanţe azotate negative.

          6. Influenţa asupra tubului digestiv.

- cresc secreţia de acid clorhidric şi pepsină, stimulează peristaltismul.

          7. Influenţa asupra oaselor.

- stimulează creşterea oaselor şi procesul de osteoliză.

      Indicaţiile.  

A. pentru tratament de substituţie în:

- hipotiroidism (primar, secundar şi terţiar);

- hipotiroidism congenital (cretinism); 

- hipotiroidism nemanifest (ascuns –creşte doar TTH);

- tireoidita autoimună (boala Haşimoto) cu hipotiroidism;

- coma în mixedem;

- tireoidectomia totală în carcinom;

B. Cu scop de supresie se indică  în:

- tireoidectomia parţială în guşa nodulară toxică;

- guşa difuză netoxică; guşa endemică, carcinom tiroidian, noduli funcţionali.

      Contraindicaţii

Contraindicaţii absolute:  hipertiroidismul , tiroiditele, cancerul tiroidian.

Contraindicaţii relative servesc:  

- infarctul acut de miocard;  cardiopatia ischemică, aritmiilele cardiace;  hipertensiunea arterială; insuficienţa cardiacă decompensată; 

-  dereglări hepatice şi renale; 

- tuberculoza;  diabetul zaharat;   insuficienţa suprarenalelor;  

- asocierea cu anticoagulantele indirecte, antidepresivele triciclice, insulină, antidiabeticele orale, glicozidele cardiace, colestiramină.

      Reacţiile adverse. La doze mari preparatele hormonale ale glandei tiroide produc simptome de hipertiroidism cu exacerbarea efectelor farmacodinamice din partea organelor şi sistemelor.

- La nivelul SNC se constată: hiperexcitabilitate, insomnii, ameţeli, tremor.

 - Simptomele cardiovasculare cel mai frecevent sunt manifestate prin: tahicardie, palpitaţii, accese de angină pectorală,

- Din partea tubului digestiv survin: anorexie, diaree, scădere ponderală.

- La nivelul pielii se pot dezvolta transpiraţii, congestie cutanată.

-  în sânge hiperglicemie, balanţă azotată negativă, hipocolesterolemie

Preparatele antitiroidiene

După mecanismul de acţiune, preparatele antitiroidiene se clasifică în:

I. Preparatele ce inhibă eliberarea hormonului tireoptrop al adenohipofizei

-   Iod

-   Diiodtirozină

II.     Preparatele ce inhibă sinteza hormonilor tiroidieni (tioamidele)

      - tiamazol (mercazolil)         - metiltiouracil       - propiltiouracil                 

III. Preparatele ce inhibă captarea iodului de către glanda tiroidă

      - percloratul de potasiu.

IV. Preparatele care inhibă procesele de iodare şi eliberare a hormonilor tiroidieni       - iodura de sodiu    - iodura de potasiu       - soluţia Lugol.

VI.  preparatele care distrug foliculii glandei tiroide          

-       iodul radioactiv (I¹³¹ I¹³²).

Preparatele ce dereglează sinteza hormonilor tiroidieni (tioamidele)

Mecanismul de acţiune. Blochează reacţiile catalizate de peroxidaza tiroidiană, respectiv, oxidarea şi transformarea iodului în iod organic, precum şi procesele de cuplare, a moleculelor iodtirozinelor dereglând în aşa fel sinteza tiroxinei şi triiod-tironinei. De rând cu aceasta, propiltiouracilul preîntâmpină trecerea T₄ în T₃ la periferie, iar tiamazolul – inhibă sinteza anticorpilor către receptorii tireotropinei în boala Grawes - Basedow.

Efectele. efectul survine peste câteva zile sau săptămâni, timp în care se folosesc rezervele de hormoni. Această perioadă (latentă) e mai mică în formele grave de tirotoxicoză şi invers: este mai mare când glanda este mărită, are nodul sau pacientul a primit iod. cel mai frecvent, efectul clinic stabil se dezvoltă peste 6-8 săptămâni.

Indicaţile.  Preparatele antitiroidiene din grupa tioamidelor sunt indicate în:

- guşa toxică difuză (boala Grawes - Basedow);

- pregătirea pentru intervenţie chirurgicală în caz de tirotoxicoză;

- pregătirea pentru tratamentul cu preparatele iodului;

- ca medicaţie adjuvantă a tratamentului radical al hipertiroidismului prin  tiroidectomie sau prin iod radioactiv.

      Contraindicaţiile. Tioamidele sunt contraindicate în afecţiunile tiroidiene (tiroidite, cancer tiroidian),  leucopenie,  lactaţie. Graviditatea constituie o contraindicaţie relativă (se estimează raportul risc/beneficiu).

      Reacţiile adverse.

- Cea mai gravă reacţie adversă este agranulocitoza,

- Cea mai frecventă reacţie adversă este erupţia urtiformă, uneori hemoragică,

- pot fi: dureri şi redoarea în articulaţii, parestezie, cefalee, greaţă, vomă, diaree, pigmentarea pielii şi alopecie.

- Rar: febra medicamentoasă, leziuni hepatice şi renale, iar pe fondalul tratamentului cu propiltiouracil creşterea activităţii enzimelor hepatice.

- se poate instala hipotiroidismul, manifestat prin: oboseală, crampe musculare, creşterea volumului glandei fără formarea de coloid, infiltraţie mixedematoasă,    

Preparatele care inhibă procesele de iodare şi eliberare a hormonilor tiroidieni.

Mecanismul de acţiune. Iodura de  natriu şi kaliu , soluţia Lugol la doze peste 6 mg/zi pot  bloca captarea iodului, sinteza iodtirozinelor, procesul de eliberare a hormonilor tiroidieni precum şi trecerea T₄ în T₃.

Indicaţiile. Iodurile se folosesc în:

- formele uşoare ale tirotoxicozei, suplimentar la tiamazol; 

- cazurile grave pentru pregătirea către tiroidectomie;

- asociere cu antitiroidienele şi propranololul în crizele tirotoxice;

- protecţia glandei de afectarea cu  iod radioactiv după realizarea stării de eutiroidie prin tioamide;

- radiaţie excesivă.

Farmacocinetica. Efectul survine în 24 ore, iar cel maxim peste 10-15 zile. Dacă tratamentul se întrerupe, simptoamele tirotoxicozei se restabilesc sau devin chiar mai pronunţate. Iodurile penetrează placenta, trec în salivă, sudoraţie, lapte. Se elimină prin urină.

Reacţiile adverse. Preparatele iodului pot surveni simptome de iodism :

- gust metalic în gură, hipersalivaţie, lacrimaţie, rinoree, tusea productivă, artralgii, erupţii cutanate), febră, hemoragii, rar edem Quincke, reacţe anafilactcă. - la pacienţii sensibili se poate instala starea de hipo- sau hipertiroidism.

- la gravide se poate dezvolta tirotoxicoza (sindromul de guşă) la făt.

preparatele care micşorează eliberarea hormonilor din glandă şi

transformarea T₄ în T₃:

Litiul carbonat micşorează eliberarea hormonilor din glandă şi blochează transformarea T₄ în T₃ la periferie. Preparatul se foloseşte în formele grave ale tirotoxicozei şi după complicaţii la alte preparate.

Se utilizează timp scurt: 1-3 săptămâni, după posibilitate cu tiamazol. Doza iniţială 900 mg/ zi, care treptat se măreşte până la 1800 mg/ zi.

                          preparatele cu mecanisme variate

Beta – adrenoblocantele iniţial erau utilizate în tratamentul hipertiroidismului prin capacitatea de a micşora simptomele cauzate de hipertonusul sistemului simpatic, îndeosebi a celor cardiace. Actualmente se consideră că propranololul şi analogii lui inhibă trecerea T₄ în T₃ la periferie, posibil, prin blocarea 5¹-deiodinazei cu diminuarea formării  deci a celei mai active forme a hormonilor tiroidieni. De regulă, beta – adrenoblocantele se prescriu în caz de alergie la tioamide şi ioduri. Ele pot fi binevenite în criza tirotoxică pentru preîntâmpinarea sau jugularea tahicardiei, fibrilaţiei atriale şi hipertensiunii arteriale.

În cazurile când sunt contraindicate beta – adrenoblocantele cu acest scop poate fi utilizat diltiazemul şi nu alte blocante ale canalelor de calciu.

PREPARATELE HORMONALE ALE PARATIROIDEI

-       paratiroidină

-       teriparatid

PREPARATELE HORMONALE ALE PANCREASULUI

Preparatele antidiabetice:

I. După mecanism

1. Preparatele terapiei de substituţie:      

           - prepartele insulinei

2. Preparatele ce contribuie la eliberarea insulinei endogene:

           - derivaţii sulfonilureei

          I generaţie: tolbutamidă (butamidă), clorpropamidă.

          II generaţie: glibenclamidă, glipizidă, gliclazidă.

3. meglitinidele:  nateglinid, repaglinid.

4. Preparatele ce contribuie la difuziunea glucozei în ţesuturi şi inhibă gluconeogeneza:              - biguanidele   metformină

5. Preparatele ce cresc sensibilitatea celulelor-ţintă la insulină:

          - tiazolidindionele  roziglitazon, pioglitazon

6. Preparatele ce inhibă absorbţia glucozei din intestin:  

          - tetrazaharidele  acarboza

 

Antidiabeticele orale

           Antidiabeticele orale sunt compuşi de sinteză activi pe cale orală, care pot fi eficace în unele forme uşoare sau medii de diabet, atunci când boala nu poate fi controlată numai prin dietă iar injectarea insulinei nu este indispensabilă.

Sulfonilureicele. Mecanismul de acţiune. Derivaţii sulfonilureici îşi manifestă acţiunea hipoglicemiantă prin mecanism pancreatic şi extrapancreatic.

Mecanismul pancreatic rezultă din creşterea secreţiei insulinei şi secundar prin creşterea eliberării somatostatinei şi micşorarea nuvelului glucagonului. La nivelul celulelor-beta ale pancresului derivaţii sulfonilureici se fixează cu receptorii specifici (după tipul stimulatorilor fiziologici –glucozei, leucinei), care sunt asociaţi cu canalele ionice de kaliu cu micşorarea efluxului acestor ioni din celulă. Ca rezultat survine depolarizarea cu deschiderea canalelor calciului şi influxul ionilor de calciu în celulă. Calciul în exces se leagă de calmodulină şi activează tirozinkinaze specifice care contribuie la exocitoza insulinei din granule.

       Mecanismul extrapancreatic este cauzat de: creşterea afinităţii şi densităţii receptorilor insulinici; stimularea sintezei transportorilor glucozei; inhibarea gluconeogenezei; majorarea sensibilităţii celuleor-ţintă la insulină. Creşterea numărului şi afinităţii receptorilor insulinici a fost dovedit în studiul in vitro pe hepatocite, precum şi la pacienţii cu diabet zaharat, când sulfonilureicele majorau sensibilitatea la insulina exogenă sau cuplarea ei cu receptorii. De rând cu aceasta, preparatele pot influenţa fenomenele care urmează activării receptorilor. 

 Efectul hipoglicemiant.

Sulfamidele antidiabetice pot micşora hiperglicemia şi provoca o hipoglicemie.

          Alte efecte.

- efect antitrombotic, inclusiv antiagregant  cu ameliorarea microcirculaţiei.

- normalizează permeabilitatea vasculară,

- Efectul  fibrinolitic.

- acţiune antioxidantă,  

          Indicaţiile. Sulfonilureicele sunt indicate la bolnavii cu forme uşoare sau moderate de diabet zaharat tip 2 în următoarele cazuri: pacienţii peste 35-40 ani, bolnavii cu pondere normală, mai rar cu obezitate, maladia nu poate fi controlată prin dietă, exerciţii fizice etc.,

Contraindicaţiile.  Printre contraindicaţiile derivaţilor sulfonilureici se constată diabet zaharat tip 1, precum şi diabet zaharat tip 2 în următoarele situaţii: forme grave, decompensate cu cetoacidoză; prezenţa complicaţiilor diabetice (micro-, macroangiopatii); infecţii intercurente, traumatisme majore; intervenţii chirurgicale; graviditate şi lactaţie; come şi precome diabetice.

Sulfamidele antidiabetice se utilizează cu precauţii  în insuficienţa hepatică.

          Reacţiile adverse. Printre reacţiile adverse ale sulfonilureicelor se pot constata:

-  hipoglicemii până la comă (îndeosebi la preparatele de generaţia II);

- deregări digestive (la 5% - greaţă, vomă, anorexie, diaree, dureri abdominale);

- manifestări alergice (la 2-3% - erupţii cutanate, prurit, eritem polimorf, dermatită exfoliativă);

- derglări hematologice (ca excepţie – leucopenie, şi trombocitopenie reversibile,  agranulocitoză);

- icter colestatic (la doze mari);

- creştere ponderală (obezitate);

- creşterea riscului maladiilor cardiovasculare;

- edeme (la utilizarea clorpropamidei);

- efect teratogen (anomalii) şi fetotoxic (hipoglicemii la făt);

- rezistenţă secundară la sulfamide şi tahifilaxie;

- efect antabus (după asocierea cu alcoolul).

Biguanidele

          I.  de scurtă durată (4-6 ore): metformină  

II. de durată lungă (14-16 ore): metformină – retard

          Mecanismul de acţiune. Biguanidele exercită un mecanism extrapancreatic la păstrarea unei funcţionalităţi limită a pancreasului. Una din principalele verigi ale mecanismului de acţiune ale biguanidelor este sensibilizarea ţesuturilor priferice la acţiunea insulinei. Aceasta se poate realiza prin următoarele mecanisme: potenţarea acţiunii insulinei; creşterea afinităţii şi numărului receptorilor la insulină; stimularea activităţii tirozinkinazice a receptorilor insulinici; amplificarea sintezei glicogenului; stimularea expresiei şi activităţii transportorului glucozei GLUT4.

          Indirect sensibilitatea la insulină se poate majora prin intensificarea esterificării acizilor graşi şi inhibarea lipolizei în ţesutul adipos.

          Prezintă interes în acţiunea metforminei şi capacitatea preparatului de a reduce formarea glucozei de către ficat prin creşterea sensibilităţii hepatocitelor la insulină, precum şi prin diminuarea gluconeogenezei şi glicogenolizei ce asigură normalizarea nivelului glucozei pe nemâncate.

          Un component important în mecanismul de acţiune al biguanidelor îi revine capacităţii de a micşora absorbţia glucidelor din intestin cu atenuarea ulterioară a picurilor glicemiei postprandiale, asociate cu riscul letalităţii precoce din cauza maladiilor cardiovasculare.

          Studiile recente au demonstrat că metformina exercită un efect pozitiv asupra stresului oxidativ, relevat fie prin captarea nemijlocită a radicalilor liberi, fie prin inhibarea generării radicalilor superoxid (O^2-).

          În muşchi este favorizată captarea glucozei cu oxidarea ei şi sinteza sporită a glicogenului.

          La nivelul mucoasei intestinale are loc favorizarea trecerii glucozei în lactat cu absorbţia ulterioară a acestuia în sânge şi utilizarea lui în ficat în gluconeogeneză.

          Se consideră de asemenea că biguanidele pot micşora nivelul glucagonului în sânge.

          Efectul hipoglicemiant. Biguanidele, spre deosebire de sulfamidele antidiabetice şi insulină, diminuie la normal hiperglicemia, dar nu modifică practic glicemia normală.

          Biguanidele pot reduce excesul ponderal spre deosebire de sulfonilureice şi insulină.

          Alte efecte.  

- micşorarea nivelului trigliceridelor colesterolului, lipoproteinelor de densitate mică (LDL) şi majorarea conţinutului lipoproteinelor de densitatea mare (HDL)

-  inhibarea lipolizei în muşchi şi ţesutul adipos.

- efect anorexigen cu reducerea utilizării alimentelor.

- efect fibrinolitic şi antiagregant 

- acţiunea cardioprotectoare

          Indicaţiile. Indicaţia principală a biguanidelor este diabetul zaharat tip 2 cu obezitate unde sunt benefice efectele asupra metabolismului glucidic şi lipidic, precum şi diminuarea apetitului. O altă indicaţie este diabetul instabil în care se asociază la insulină pentru a reduce pericolul de hipoglicemii.

          Contraindicaţiile. Biguanidele sunt contraindicate în: formele grave decompensate de diabet; comele şi precomele diabetice; diabetul zaharat tip 1 (ca monoterapie); maladiile renale sau insuficienţa renală; afecţiunile hepatice sau insuficienţa hepatocelulară; insuficienţa cardiacă sau respiratorie; infarct recent de miocard; sarcină şi lactaţie; cercetări cu iod radioactiv; infecţii grave; stări hipoxice (şoc, septicemie, pneumopatii etc.); febră, greaţă, vomă; hipersensibilitate la preparat; asocierea cu alcool sau medicamentele ce conţin alcool (riscul acidozei lactice cu deces).

          Reacţiile adverse.  Printre reacţiile adverse ale biguanidelor se enumără:

- dereglări dispeptice (greaţă, vomă, discomfort abdominal, anorexie marcată, gust metalic în gură, uneori diaree persistentă); lactacidoză; tahicardie şi majorarea presiunii arteriale;  anemie megaloblastică;  accentuarea hipoglicemiiei la asocierea cu insulina şi sulfamidele antidiabetice.

Preparatele insulinei      

                     I.după durata acţiunii

Insulinele umane

1. ultrarapidă şi foarte scurtă (începutul - 5-15min; durata – 2-5 ore):

           - insulină lispro       - insulină aspart

2. rapidă şi scurtă (începutul -15-30min; durata – 5-8 ore)

          - insulina umană regular (solubilă) ( humulin R, homorap, berlinsulin etc.)

3. intermediară (începutul – 0,5-3 ore; durata – 10-24 ore)

           - insulina umană izofan (protamin-zinc) (humulin NPH etc.)

          - zinc- insulina umană (monotard HM etc.)

    Insuline bifazice

          - insulina umană regular solubilă mixată cu insulina umană izofan (humulin M2-     

                                                                                           M5, insulin mixtard etc.)

          - insulină lispro mixată cu protamin lispro

          - insulina aspart mixată cu protamin-insulină (NovoMix 30 etc.)

4. lentă şi durabilă (începutul – 2-6 ore; durata – 24-36 ore)

          - insulina zinc cristalină umană suspensie  (ultratard HM etc.)

          - insulină glargin

          - insulină detemir

Insulinele din bovine şi porcine

1. rapidă şi scurtă (începutul -15-30min; durata – 5-8 ore)

          - insulina  injectabilă neutră (actrapid, berlinsulin etc.)

2. intermediarea (începutul – 0,5-3 ore; durata – 10-24 ore)

          - insulina zinc suspensie amorfă (insulina semilente sau semilong)

          - insulina protofan (protofan, iletin NPH etc.)

          - insulina zinc compusă (iletin II, insulină lente sau long etc.)

          - insulina solubilă mixată cu insulina izofan suspensie (insulin mixtard etc.)

3. lentă şi durabilă (începutul – 2-6 ore; durata – 24-36 ore)

          - insulină zinc cristalină suspensie (insulină ultralente, ultralong)

Mecanismul de aţiune. Insulina interacţionează cu receptorii membranari specicfici (din ficat, muşchi, ţesutul adipos şi alte organe) cu autofosforilarea resturilor de tirozină şi activarea tirozinkinazei. Efectele intracelulare se realizează prin diferite substrate-mesageri (IRS-1, IRS-2, Shc, Grb2, SOS etc.) cu activarea multor enzime intracelulare (GTP-aze, proteinkinaze, kinazele lipidelor etc.) şi realizarea acţiunilor metabolice.

              Interacţiunea insulinei cu receptorii membranari specifici se soldează cu reglarea: transportului glucozei în celulă, metabolismul glucozei în celulă şi transcripţiei genelor.

        Insulina prin mecanismele sale este principalul hormon responsabil de transportul, metabolismul şi asigurarea celulelor cu substanţe  nutritive. Ea determină procesele anabolice (utilizarea şi depozitarea glucozei, aminoacizilor şi acizilor graşi) şi le inhibă pe cele catabolice (scindarea glicogenului, proteinelor, lipidelor). De rând cu creşterea influxului substanţelor enegetice şi plastice şi ionilor în celule, insulina accelerează migrarea intracelulară a proteinelor, activează şi/sau inactivează enzimele, modifică cantitatea proteinelor prin influenţarea transcripţiei genelor şi translării ARNm. Se consideră că complexul insulină+receptor penetrează în celulă prin endocitoză unde se scindează. Receptorul se infiltrează înapoi în membrană, iar insulina, posibil, îşi exercită unele acţiuni intracelulare prin influenţarea captării aminoacizilor, translării şi alungirii lanţurilor peptidice, preîntâmpinării acţiunii sistemelor proteolitice, sintezei ADN şi ARN, mitogenezei şi multplicării celulelor.

          Unele efecte ale insulinei se realizează timp de câteva secunde sau minute. Printre acestea se pot enumera stimularea transportului glucozei şi ionilor, fosforilarea şi defosforilarea enzimelor, inhibarea transcripţiei genei fosfoenolpiruvatcarboxikinazei. În acelaşi timp pentru manifestarea a aşa efecte, ca modificarea transcripţiei majorităţii genelor şi sintezei proteinelor, sunt necesare ore. Influenţa insulinei asupra proliferării şi diferenţierii celulelor se realizează doar peste câteva zile. Timpul variabil de dezvoltare a acestor efecte a insulinei, probabil, este cauzat de diferenţele în mecanismele  transmisiei semnalelor intracelulare sau de cinetca acestor procese.

Indicaţiile. Printre indicaţiile preparatelor insulinei sunt:

A.   Absolute:         - Diabet zaharat tip 1 (insulinodependent);

- Stări de precomă şi comă;

 - Diabet zaharat în perioada de graviditate şi lactaţie;

- în caz de contraindicaţii pentru antidiabeticele orale.

B.   Relative:           - Diabet zaharat tip 2 insulinonedependent decompensat cu

  cetoacidoză;

- Diabet zaharat tip 2 cu complicaţiile sale;

 - Diabet zaharat tip 2 cu caşexie;

 - Infecţii grave, acutizarea maladiilor somatice; traume grave, intervenţii chirurgicale la bolnavii cu diabet zaharat tip 2.

Pentru insulinele umane s-ar specifica următoarele indicaţii:

·    Alergie la insulinele din porcine şi bovine;

·    Diabet de tip 1, primar depistat;

·    Insulinorezistenţa (imunologică);

·    Diabet zaharat cu lipodistrofii;

·    Diabet zaharat labil;

·    Diabet zaharat la gravide;

·    Utilizarea temporară a insulinei în diabet zaharat tip 2.

Contraindicaţiile şi precauţiile. Utilizarea insulinei este contraindicată în: insuficienţa adenohipofizei; insuficienţa corticosuprarenală; miocardită.

Un şir de situaţii prezintă precauţii:

- hipokaliemia, angina pectorală, hiperaciditatea gastrică, administrarea preparatelor retard în diabetul cu complicaţii cetoacidozice, cu infecţii, intervenţii chirurgicale.

Reacţiile adverse ale insulinelor.

- hipoglicemie până la comă, pot surveni convulsii (mai ales la copii), iar dereglările neurologice pot deveni ireversibile (îndeosebi la vârstnici).

- lipodistrofiile se caracterizează prin sectoare de atrofie a ţesutului adipos cu sectoare de hipertrofie.

- Insulinorezistenţa - necesitatea zilnică depăşeşte 200 UA.

- Alergia -manifesta prin reacţii sistemice (edemul Ouincke, şocul anafilactic) sau locale (erupţiile cutanate, urticaria, fenomenul Artius)

- Edemele insulinice -  edem cerebral, pulmonar, a ţesutului adipos, a organelor interne.

- Sindromul Somogyi.  - supradozarea cronică a insulinei de seară cu hiperglicemie dimineaţa.

- mai pot surveni: infecţii în locul injectării; creşterea masei corporale ; dereglări tranzitorii oftalnice ale refracţiei; dereglări de vedere survin,

PREPARATELE HORMONILOR CORTICOSUPRARENALELOR

Glucocorticoizii

Clasificarea glucocorticoizilor după provenienţă

1. naturali:

          - cortizon            - hidrocortizon

2. de sinteză:

        - prednisolon          - metilprednisolon           - triamcinolonă

          - dexametazonă      -  betametazonă                - beclometazonă

          - fluocinolonă        -  flumetazonă                  - budesonidă   

3. antagoniştii glucocorticoizilor

          - inhibitorii sintezei:        metirapon               mitotan

          - blocatorii receptorilor:   mifepreston

Clasificarea glucocorticoizilor după modul de administrare

I. pentru administrarea enterală

          - cortizon acetat     - hidrocortizon acetat       - prednison

          - prednisolon          - metilprednisolon            - triamcinolonă

          - dexametazonă      - betametazonă

II. pentru administrarea parenterală

a)    Intravenoasă

-       hidrocortizon hemisuccinat             - prednisolon hemisuccinat sau clorhidrat       

-       metilprednisolon clorhidrat sau hemisuccinat

-       dexametazonă sodiu fosfat              - betametazonă sodiu fosfat

b)    intramusculară

-       hidrocortizon acetat    - prednisolon acetat

-       metilprednisolon acetat şi ciclopentilpropionat

-       triamcinolonă acetonid

-       plus preparatele pentru administrarea intravenoasă

III. pentru utilizarea topică  

-       hidrocortizon               - prednisolon                    - flumetazonă

-       fluocortolon                - fluocinolonă acetonid    - mometazonă

-       budesonidă                  - beclometazonă               - fluticazonă etc.

IV. pentru administrarea inhalatorie

          -   beclometazonă             - budesonidă          - fluticazonă.

După durata acţiunii

1)    scurtă – T_0,5 în plasmă » 90-120 min., T_0,5 biologic – 8-12 ore: 

 – cortizon,      - hidrocortizon;

2)    medie – T_0,5 în plasmă » 200 min., T_0,5 biologic – 12-36 ore 

– prednison,    -  prednisolon,     -  metilprednisolon,     - triamcinolonă;

3)    lungă – T_0,5 în plasmă > 300 min., T_0,5 biologic – 36-54 ore :

- dexametazonă,       -  betametazonă

Efectele  glucocorticoizilor

1.    de tip metabolic (la doze fiziologice)

2.    farmacologic specifice (la doze mari),

Efectele metabolice 

Metabolismul glucidic 

- Efect antiinsulinic – majorarea concentraţiei glucozei în sânge (hiperglicemia);

 - stimulează în ficat gluconeogeneza şi sinteza glucogenului

- în ţesuturile periferice (muşchi, ţesutul adipos, piele, fibroblaşti, neutrofile şi timocite) micşorează utilizarea glucozei,

- menţine glicemia fiziologică ce asigură aprovizionarea cu glucoză a ţesuturilor glucozo-dependente (creier, miocard etc.) şi protecţia lor faţă de foame.

- efectul hiperglicemiant  benefic în situaţii critice (stress etc. ),

Metabolismul proteic

- stimulează catabolismul proteinelor la nivelul muşchilor scheletici, pielii, ţesutului limfoid, ţesutului conjunctiv şi oaselor;

- bilanţă  azotată  negativă;

- intensificarea proceselor catabolice ce se soldează cu atrofia pielii, ţesutului limfoid şi micşorarea masei musculare ;

- În ficat ca excepţie se  intensifică  captarea aminoacizilor, creşte sinteza proteinelor. - aminoacizii pot fi utilizaţi  şi în procesele de gluconeogeneză.

Metabolismul lipidic

 - la nivelul adipocitelor amplifică acţiunea lipolitică a catecolaminelor, hormonului de creştere, hormonilor tiroidieni ;

- creşte  nivelul acizilor graşi liberi în plasmă.

- dozele mari pe o durată îndelungată – redistribuirea ţesutului adipos pe faţă (facies luna) şi trunchi cu pierderea lui pe membre.

Metabolismul hidro-electrolitic

- efecte de tip mineralocorticoid retenţia apei şi natriului cu eliminarea urinară a ionilor de kaliu şi hidrogen.

- În concentraţii fiziologice acţiune permisivă asupra funcţiei renale normale cu menţinerea filtraţiei renale şi funcţiei tubilor renali,

- în hipercorticism produc  hipervolemie şi creşterea presiunii arteriale.

- hipocalciemie prin reducerea absorbţiei intestinale şi accelerarea eliminării renale,

- la utilizarea de durată duce la osteoporoză.

Efecte farmacologice  specifice

Acţiunea antiinflamatoare şi imunodepresivă  -

- inhibarea producerii unor factori celulari (macrofagi, limfocite, bazofile, fibroblaşti, celule endoteliale etc) implicaţi în răspunsul inflamator.

-  acţionează inhibitor asupra macrofagelor diminuând răspunsul precoce (primar) şi tardiv (secundar) al macrofagului la stimului inflamator prin blocarea activării componentei C3 a complementului, eliberării hidrolazelor acide din lizozomi, producerii de radicali liberi de prostaglandine şi leucotriene.

- modifică numărul şi activitatea limfocitelor, producerea şi eliberarea de citokine (IL-1, IL-2, IL-3 IL-6, IL-8, IL-12, TNF alfa, factorul granulocitar/monocitar colonial stimulator, interferonului gama).

- inhibă eliberarea histaminei şi leucotrienelor (LTC4), mediată de IgE din bazofilele.

 - În fibroblaşti micşorează producerea metaboliţilor acidului arahidonic, factorului de creştere şi proliferarea a fibroblaştilor.

- inhibarea eliberării unor molecule intracelulare de adeziune a celulelor endoteliale (ELAM-1, ICAM-1), activării componentei C3 a complemenului, producerii şi eliberării de citokine.

Efectul antiinflamator şi imunodepresiv au nişte caracteristici comune:

- înlătură inflamaţia indiferent de natura agentului cauzal;

- acţionează asupra tuturor fazelor inflamaţiei (exudativă, necrotică, proliferativă);

- intensitatea efectului este dozo-dependentă;

- se acumulează în ţesutul inflamat (cu inhibarea migrării leucocitelor şi fagocitozei, stabilizarea permeabilităţii vasculare, diminuarea formării edemului local);

- reduc procesele regeneratoare (micşorează numărul fibroblaştilor şi proprietăţile lor, formarea colagenului şi proliferarea capilarelor).

- prin inhibarea producerii de citokine corticosteroizii intervin înn reglarea sistemului imun, T- şi B-limfocitelor şi monocitelor.

Acţiune antialergică   

 - inhibă manifestările reacţiilor alergice de tip imediat şi întârziat.

- În reacţiile alergice de tip imediat sunt anatagonişti funcţionali

- preîntâmpină eliberarea mediatorilor alergiei şi lezarea ţesuturilor.

- acţiune deprimantă asupra sistemului imun prin:

a) inhibarea eliberării IL-2 de către T-limfocitele activate şi acţiunii acestora asupra T-limfocitelor activate şi limfocitelor citotoxice;

b) blocarea eliberării IL-1 şi TNFalfa de către monocitele activate prin antigen;

c) împiedicarea proceselor de amplificare a răspunsului imun;

d) micşorarea producerii de anticorpi la doze mari.

e) combaterea efectului  antiinflamator nespecific a reacţiei alergice.

Acţiunea antişoc  

 - acţiunii pozitive asupra sistemului cardio-vascular (efect inotrop-pozitiv în doze mari, măreşte minut-volumul şi volumul sistolic fără tahicardie, reacţie adecvată la catecolamine etc.);

-  înlăturării vasoconstricţiei şi micşorării rezistenţei periferice (prin efect miotrop şi alfa-adrenolitic);

- îmbunătăţirii microcirculaţiei şi micşorării depozitării patologice a sângelui;

- micşorării permeabilităţii membranelor şi efectelor enzimelor lizozomiale;

- inhibării hialuronidazei;

- stabilizării permeabilităţii barierei hemato-encefalice etc.;

- inhibării sintezei toxinelor;

-  micşorării eliberării histaminei şi a altor mediatori.

Acţiunea asupra ţesutului limfoid şi hemopoezei

- produc tulburări metabolice la nivelul celulelor limfatice manifestate prin:

a) diminuarea sintezei proteinelor în limfocite, în timus, în ganglionii limfatici, în splină şi limfocitele circulante;

b) producerea limfopeniei trecătoare datorită redistribuirii limfocitelor din sânge în ţesuturile limfoide;

c) reducerea numărului monocitelor, bazofilelor în sânge (prin redistribuţie);

d) ieşirea neutrofilelor din măduvă spre sânge cu inhibarea trecerii în ţesuturi;

 e) majorarea numărului eritrocitelor, duratei vieţii lor şi creşterea concentraţiei hemoglobinei.

- În insuficienţa corticosuprarenală primară creşte masa ţesutului limfoid şi numărul limfocitelor,

- în sindromul Cuşing - survine limfopenia şi  reducerea masei limfoide.

- la injectarea unei doze de hidrocortizon se dezvoltă limfopenie, eozinofilie, bazofilie, monocitopenie peste 4-6 ore care se menţin timp de 24 ore.

- în unele limfoame induce apoptoza celulelor limfoide    

Acţiunea asupra sistemului nervos central

-  poate  determina  efecte directe şi indirecte.

- directă - modificarea dispoziţiei, comportamentului şi excitabilităţii.

- În insuficienţa corticosuprarenală primară - dereglări psihice, inclusiv apatie, depresie, iritabilitatem şi chiar psihoze

- la mjoritatea pacienţilor se soldează cu:

a)  ameliorarea dispoziţiei,

b) instalarea stării subiective favorabile,

c) uneori se pot dezvolta euforie, insomnie, nelinişte şi excitaţie psihomotorie.

d) la unii pacienţi se poate constatat neuroze, depresie şi chiar psihoze,      

Acţiunea asupra sistemului cardiovascular (SCV)

  - acţiunea mineralocorticoidă şi permisivă.

- retenţia natriului şi apei creşte volumul de sânge circulant, efect benefic în hipovolemie cu restabilirea sau majorarea presiunii arteriale.

- prin mecanism permisiv cresc sensibilitatea vaselor la adrenalină şi angiotensina II;

- pot provoca hipertensiune arterială.

- În stările de şoc prin mecanism permisiv şi direct pot creşte contractilitatea şi lucrul cordului, provoca vasoconstricţie cu majorarea presiunii arteriale,

- în caz de stază – dilata vasele microcirculaţiei, antagoniza efectele histaminei, inhiba hialuronidaza, normaliza permeabilitatea membranelor şi barierelor etc.

Acţiunea asupra musculaturii striate 

 - în concentraţii adecvate asigură prin mecanism permisiv funcţionalitatea normală a musculaturii striate.

- În insuficienţa corticosuprarenală scade forţa de contracţie, rezistenţa la oboseală

-  În hipercorticism survine miopatia steroidiană cu oboseală şi slăbiciune,

Indicaţiile.

I. cu scop de substituţie în:

-       insuficienţa corticosuprarenală acută (primară şi/sau secundară)

-        insuficienţa corticosuprarenală cronică;

II.  cu scop de supresie în:

-       disfuncţia (hiperplazia) congenitală a corticosuprarenalelor;

III. cu scop farmacodinamic (paliativ) în:

A.  Maladiile reumatice

 1. Maladiile sistemice ale ţesutului conjunctiv (colagenoze):

- lupusul eritematos disseminat;     - poliartrita nodoasă;

- nefrita lupică;                               - polimiozita etc.;

2. Afecţiunile articulare

- poliartrita reumatoidă;                - reumatismul poliarticlar acut;

- artrita acută gutoasă;                  - artroza deformantă;

- tendinite,                                     - bursite;

B. Bolile renale

- glomerulonefrită (rapid progresivă, metangiocapilară);

- sindrom nefrotic;                 - glomeruloscleroza focală;

C. Maladiile hepatice şi digestive  

- hepatita cronică activă,                        - necroza hepatică subsacută;

- hepatita alcoolică (formele grave);       - ciroza hepatică (cazuri selecţionate);

- colita ulceroasă nespecifică;                 - boala Crohn (ileita);

D. Afecţiunile oftalmice     

- iridociclite;              - nevrita nervului oculomotor;

- irite,                        - conjunctivite;

E. Bolile alergice  

- şocul anafilactic;          -  status astmatic şi forme grave de astmă bronşic;

- edemul Quincke;          -  reacţii alergice la medicamente;

- dermatite şi dermatoze alergice (formele grave);   - rinita alergică (formele grave);

F. Tumori

- limfoleucoza acută (leucemia acută la copii);      - limfome maligne;

G. Alte afecţiuni   

- dermatite de diferită origine;    - edem cerebral;   - stări de şoc-colaps,

- trombocitopenia (purpura trombocitopenică idiopatică etc.);

- anemia hemolitică imună;    - traume ale măduvii spinării;

- sarcoidoza;                           - naşterea prematură;   - transplant de organe.

          IV. cu scop diagnostic:

-        diagnosticul şi diagnosticul diferenţial al sindromului Cuşing.

Reacţiile adverse

- Edeme (retenţia apei şi sărurilor, majorarea VSC);

-   Hipokaliemia;             

-   Hiperglicemia (diabet steroid);

-   Osteoporoză (fracturi patologice ale coastelor, coloanei vertebrale);

-   Necroze aseptice a vaselor;   

-    Miopatii;     

-    Vasculite;

-   Generalizarea sau acutizarea infecţiilor cronice;

-   Sindrom Cuşing iatrogen (redistribuirea ţesutului adipos la trunchi şi faţă);

-   Sindrom rebound (hipocorticism acut);  

-    Sindromul de lipsă.

-   Ulcer gastric şi duodenal;

-   Atrofia pielii, striuri, echimoze, leziuni purpurice;

-   Excitaţie, insomnie, tulburări neurotice sau psihotice;

-   Glaucom cortizonic;         

-    Cataracta steroidică;

Mineralocorticoizii

I. naturali

          - aldosteron

          - 11- dezoxicorticosteron

II. de sinteză

-       dezoxicocricosteron acetat

-       dezoxicorticosteron trimetilacetat

-       fluorhidrocortizonă acetat

III. antagoniştii mineralocorticoizilor

-       metirapon

-       spironolactonă

          În condiţii normale secreţia zilnică de aldosteron este de 0,125 mg.    Mecanismul de acţiune. Mineralocorticoizii penetrează în celulele-ţintă (în special tubii colectori renali, precum şi în colon, pancreas, glandele salivare şi sudoripare, hipocamp) unde interacţionează cu receptorii citoplasmatici specifici (tip I  pentru mineralocorticoizi) cu formarea unui complex.  Ultimul penetrează în nucleu unde se fixează de cromatină cu influenţarea transcripţiei ARN, respectiv comandă sinteza unor proteine specifice care activează canalele şi pompele membranare ale natriului.  Na,K-ATPaza (proteină enzimatică) din membrana bazolaterală a tubului contort distal şi tubului colector stimulează reabsorbţia activă a sodiului şi secreţia prin schimb ionic a potasiului şi hidrogenului.

          Efectele.  Efectul mineralocorticoid se realizează la nivelul tubului contort distal şi tubului colector, dar poate interesa glandele salivare şi sudoripare, panceasul, tubul digestiv. În condiţii de hiperfuncţie corticosuprarenală se reţine natriul cu retenţia de apă şi expansiunea lichidului extracelular. Natriemia este normală sau uneori scăzută, nivelul kaliului diminuat, există tendiţa la alcaloză, urina este acidă şi bogată în potasiu. Presiunea arterială creşte, probabil datorită măririi reactivităţii  vaselor la catecolamine şi angiotensină prin polarizarea membranei celulelor musculaturii netede.

          Efecete cardiovasculare prezintă interes fiziopatologic. Ele se manifestă prin vasoconstricţie, remodelarea miocardului cu apariţia tulburărilor funcţionale sau structurale ale coronarelor (efecte ce survin în hipertensiunea arterială şi insuficienţa cardiacă).

          Fludrodortizonul manifestă acţiune antiinflamatoare.

          Indicaţiile Aceste preparate se indică în:

-       insuficienţa corticosuprarenală acută şi/sau cronică (boala Addison);

-       insuficienţa diencefalo-hipofizară; stări  de deshidratare marcată (prin vomă, diaree, postoperator, toxicoza sugarului);

-       miastenie, adinamie (creşte tonusul şi capacitatea de lucru a muşchilor);

-       hipotensiune arterială esenţială sau sindromul ortostatic (fludrocortizon);

-       maladii inflamatorii (fludrocortizon acetat – peri- şi intraarticular, colire şi unguente oftalmice).

          Reacţiile adverse.  Acestea sunt cauzate preponderent de retenţia sodiului şi apei în organism ce se manifestă prin:

-       edeme, pastozitate, ascită, hipertensiune arterială etc.

-       se poate dezvolta hipokaliemia (anorexie, constipaţie, dereglări cardiovasculare prin inversia undei T, depresia segmentului S-T, lărgirea complexului QRS) şi alcaloza hipokaliemică.

             

PREPARATELE HORMONILOR SEXUALI

                                                           

GRUPELE	ESTROGENII	PROGESTATIVELE	ANDROGENII
Hormonii naturali	Estradiol Estronă Estriol	Progesteron Pregnandiol	Testosteron Androsteron
Preparatele hormonale	- naturali steroizi Estron Estradiol dipropionat - sintetici steroizi Einilestradiol Metilestradiol - sintetici nesteroizi Dietilstilbestrol Hexestrol (sinestrol)	Progesteron Etisteron (pregnină) Hidroxiprogesteron (oxiprogesteron capronat) Medroxiprogesteron acetat Levonorgestrel Megestron Noretisteron	Testosteron propionat Testosteron enantat (testenat) Meiltestosteron
Antagoniştii hormonilor	Clomifen citrat Tamoxifen cirat Toremifen	Mifepreston	Ciproteron acetat Flutamidă Finasterid

Estrogenii

Mecanismul de acţiune.

Estrogenii penetrează în celulele – ţintă (uter, vagin, glanda mamară, sistemul hipotalamo – hipofizar, oase, ficat etc.) → transportaţi în nucleu →  se cuplează cu receptorii estrogenici (alfa şi beta) → complexul estrogen – receptor interecţionează cu ADN şi cu proteine celulare specifice → modularea  expresiei şi transcripţiei unor gene→  inducţia sintezei proteinelor în celule.

Efectele specifice.

Influenţă asupra dezvoltării sexuale la femei. 

- stimulează proliferarea şi dezvoltarea uterului, vaginului şi glandelor mamare.

- declanşează şi susţin proliferarea mucoasei uterine,

- provoacă o secreţie apoasă abundentă a glandelor endocervicale

- determină maturarea epitetului vaginal.

- estrogenii împreună cu progstativele contribuie la descuamarea epitetului endometriului şi declanşarea menstruaţiei (hemoragiilor normale).

- sunt responsabili de dezvoltarea stromei şi ducturilor glandelor mamare,

-  în asociere cu progesteronul modifică tractul genital şi glandele mamare în vederea sarcinii.

Hormonii femenini sunt responsabili de:

- maturarea organelor sexuale

- dezvoltarea caracterelor secundare

- determină comportamentul sexual femenin şi caracteristicele sexului femenin

-  repartizarea de tip femenin a ţesutului adipos

- creşterea părului în regiune axilare şi simfizei pubiene.

-       asigurarea pigmentării pielii (regiunea mameloanelor şi organelor genitale).

- accelerarea creşterii şi închiderii epifizelor oaselor tubulare.

- reglarea secreţiei gonadorelinei hipotamusului şi eliberarea FSH adenohipofizar.

- inducerea sintezei receptorilor progesteronului şi influenţează libidoul.

Efecte nespecifice.

I. Efecte metabolice.

- stimularea sintezei enzimelor şi factorilor de creştere,

- exercită influenţa asupra producţiei şi activităţii multor proteine din organism.

- în ficat creşte concentraţia  transcortinei, globulinei ce fixează tiroxina şi hormunii sexuali, transferinei.

- creşterea cantităţii circulante de tiroxină, estrogeni, testosteroni transportaţi

- majorarea sideremiei, cantităţii fierului şi cuprului, angiotensinogenului

- creşte cantitatea de HDL şi trigliceride,

- micşorează concentraţia LDL şi colesterolului.

- expansia lichidului intravascular în cel extracelular cu favorizarea edemelor.

- retenţia compensatorie a apei şi natriului de rinichi.

II. Influenţa asupra organelor şi sistemelor.

A. Sistemul cardiovascular.

- menţinerea structurii normale a vaselor sanguine,

- modulează reglarea simpatică a tonusului vascular,

- cresc debitul cardiac şi fluxul arterial,

- scad rezistenţa periferică,

- dilată coronarele şi favorizează vasodilataţia dependentă de oxidul nitric (NO).

- diminua dezvoltarea aterosclerozei (↓LDL şi colesterolului şi ↑ HDL)

B. Tubul digestiv.

-  micşorează peristaltismul

- favorizarea absorbţia intestinală

- predispoziţie la constipaţii.

C. Oase.

-       inhibă resorbţia osoasă, manifestând antagonism cu parathormonul

-       nu stimulează formarea ţesutului osos.

D.            Piele.

-       menţinerea structurii normale a pielii la femei.

E. Sânge.

- creşte coagulabilitatea sângelui.

- majorarea concentraţiei factorilor II, VII, IX şi X, fibrinogenului

- reduce nivelul antitrombinei III.

- majorează nivelului plasminogenului

- diminuie adeziunii plachetate.

Indicaţiile:

A.            cu scop de substituţie în insuficienţa ovariană prin:

-     hipogonadism primar

-     hipopituitarism şi sindromul Turner

-     perioada postamenopauză

-     oligo – şi amenoree

-     osteoporoză

        B.  cu scop de supresie în:

-  hipertrofia şi cancerul de prostată, inclusiv cu metastaze;

-  amenorel şi hirsutizm prin secreţie excesivă de androgeni;

-  suprimare lactaţiei postpartium;

-  dismenoree de geneză necunoscută;

-  Sângerări uterine disfuncţionale;

C. Cu scop de contracepţie:   ca anticoncepţionale

Contraindicaţiile.

A.               Absoluţie:

-  Sarcină; lactaţie;                           - antecidente tromboembolice;

- Tulburări cerebrovasculare;          - cardiopatice ischemică;

- hipertensiunea arterială;               - valvulopatiile;

- hepatite acute;                              - porfirie;

- tumori maligne de sân;               - hemoragii genitale nediagnosticate;

- tuberculoză evolutivă (asocierea cu rifampicina scad eficacitatea).

B.               Relative:

- diabetul zaharat,       - hipertiroidism;        - obezitate,

- tumori benigne de sân şi endometriu;

- femeile peste 35 ani şi fumătoare;        -  galactoreea;  

 - afecţiuni hapatice şi insuficienţa hepatică;

- insuficienţa renală,  - anemiile;               - bolile de colagen;

- litiaza biliară şi colestaza recurentă;        - otoscleroza.

Reacţii adverse.

- dereglări digestive – greaţă, anorexie sau creştere în greutate, diaree;

- deriglări hepato-biliare-majorarea tranzitorie a transaminazelor, fosfatazei alcaline, bilirubinei, formarea de calculi biliari,  icter colestatic,

- tulburări cardiovasculare – creşterea presiunii arteriale,  edeme.

- complicaţii trobboembolice – tromboflebite, tromboembolii inclusiv tromboembolia pulmonală, accidente cerebrovasculare şi coronariene.

- deriglări neurologice – cefalee, iritabilitate, depresie, deriglări de somn, apatie, adinamie.

- dereglări sexuale –

 la femei:  sângerări uterine periodice sau interminstruale neregulate, tensiune mamară, modificarea libidoului, cloasmă, candiodoză vaginală, , hiperplazie anormală a endometriului, carcinom endometrial.

la bărbaţi: ginecomastie, scăderea libidoului, atrofie testiculară.

- efecte teratogene – melformaţii cardiace şi ale membrelor.

Progestativele

Mecanismul de acţiune.

Progestativele penetrează membrana celulelor-ţintă (tractului genital feminin, glandele mamare,  hipotalamus şi hipofiză) → în citoplasmă + proteină specifică (receptor) → complexul format se transferă în nucleu → interacţionează cu receptorii tip A şi B → complexul progesteron – receptor + sectoare specifice ale ADN → transcripţie cu modularea unor gene → sinteza de ARNm şi proteine specifice.

Efectele.

 A. specifice (hormonale)     

 B. nespecifice(nehormonale).

Efectele de tip progestativ.

- transformarea endometriului din faza proliferativă în cea secretorie.

- intensifică activitatea secretorie a tubilor cu formarea unui secret bogat în glicogen.

- crează condiţii pentru implantarea.

- îngroaşă şi se rarefiază glera cervicală  

- favorizează nidarea oului prin formarea celulelor deciduale.

- menţinerea sarcinei

- împiedică efectul oxitocinei de stimulare a contracţiilor uterine.

- produce dezvoltarea celulelor alveolare, lobulilor şi acinilor glandei mamale.

Alte efecte.

                     - acţiune antiestrogenică prin:

a) impiedicarea stimulării estrogenice a proliferării celulare

b) diminuarea promovării diferenţierii celulare.

c) micşorarea proliferării endometriului şi secreţiei glandelor endocervicale,

d) reducerea transformării epiteliului vaginal.

e) inhibă creşterea foliculilor şi ovulaţia.

                     - acţiune androgenică (experimental).

                     - efecte metabolice:

 a) creşterea nivelului bazal al insulinei

b) creşte răspunsul insulinic asupra conţinutului glucozei în sânge

c) nu influenţează semnificativ toleranţa la glucide.

d) contribuie  la activarea acţiunii insulinei de depozitare a glucozei în ficat

e) stimularea lipoproteinlipazei cu depunerea grăşimelor

f) o  diminuare a nivelului HDL.

g) pot micşora concentraţia în sânge a mai multor aminoacizi

h) creşte excreţia azotului prin urină.

k) reduce absorbţia natriului prin antagonism cu aldosteronul la nivelul tubilor renali (distali şi coleotori) (de exemplu, în graviditate).

l) cresc sensibilitatea centrului respiraor la bioxidul de carbon

Indicaţiile.

a)  cu scop de substituţie:

- menometroragii funcţionale (sângerări uterine disfuncţionale)

- iminenţa de avort sau avort habitual;

- terapia de substituţie postmenopauză (asociaţi cu estrogenii);

- sterilitate;                     - amenoree.

b)  cu scop de supresie:

- cancer endometrial;       - cancer de sân;            - cancer renal;

- endometrioze;                 - dismenoree.

c)  Cu scop de contracepţie:      - ca anticoncepţionale orale.

d)  Cu scop diagnostic:             -  testarea secreţiei estrogenilor.

Contraindicaţiile:

- graviditate,                  - insufucienţa hepatică gravă.

Precauţiile

 -  infarct miocardic în antecedente, - hipertensiune arterială,

-  afecţiuni cerebrovasculare,           - dislepidemii.

Preparatele sintetice, derivaţii de pregnon, sunt contraindicate în:

- metroragii nediagnosticate,        - tromboflebite,

- tromboembolii,                          - insuficienţă cardiacă,

- astm bronşic,                              - migrenă,

-  depresie,                                    -   tumori hepatice, 

- metroragii.

Reacţiile adverse. - depind de geneză progestativelor.

1.progesteronul natural poate produce:

- retenţie hidrosalină cu edeme,          - virilizarea fetusului femenin,

- fibromatoză multiplă

2. Progestativele de sinteză provoacă cu o frecvenţă variată:

- deriglări digestive: greaţă, vomă, epigastrolgii, icter colestetic;

- tulburări neurologice: cefalee, iritabilitate, stări depresive;

- Simptome androgenice şi anabolizante: virilizarea fetusului femenin şi mulformaţii genitale (la utilizarea în timpul sarcinii), creşterea ponderală;

- Deriglări ale hemostazei: flebite şi tromboembolii cu deriglări ale circulaţiei regionale (coronariene, cerebrale etc. );

- Tulburări metabolice: hipercolesterolemie (prin micşorarea HDL);

- Simptome cardiovasculare:  hipertensiune arterială

- Diverse: seboree, acne, cloasmă, sângerări uterine, amenoree.

Androgenii

Mecanismul de acţiune.

Testosteronul şi alţi androgeni penetrează ăn celulele-ţintă (prostată, epididimus, testicule, piele ) → forma mai activă 5-alfa dihidrotestosteron → transferarea  complexului în nucleu → cuplarea cu receptorii nucleari specifici → complexul se cuplează cu ADN → proprietăţi ca factor de transcripţie → se intensifică sinteza ARN şi proteinelor specifice ce asigură spermatogeneza, diferenţierea şi maturarea sexuală, reglarea secreţiei de gonadotropine.

Efectele:

A. specifice (hormonale sau virilizante) 

B. anabolizante.

A. Efecte specifice.

- maturarea organelor genitale, creşterea oraganelor genitale externe şi a prostatei

- dezvoltarea caracterelor sexuale secundare

- comportamentul sexual al bărbaţilor

- dezvoltarea musculaturii de tip masculin,

- creşterea şi distribuirea părului,

- îngroşarea vocii

- creşterea oaselor în lungime cu închiderea ulterioară a epifizelor

-  intensificarea activităţii secretorii a glandelor sebacee (apariţia  acnee).

B.Efectul anabolizant.

- anabolism proteic cu retenţia azotului şi diminuarea scindării aminoacizilor.

- retenţie a potasiului şi fosfatului

- intensificarea anabolismului proteic (la nivelul musculaturii striate şi oaselor)

- creşterea masei musculare, îndeosebi la asocierea cu exerciţiul fizic

- intensificarea sintezei matricei proteice → depozitarea calciului în oase.

- reducerea sensibilităţii la hormunul parotidian

- închiderea ulterioară a zonelor epifizare de creşterea a oaselor.

- stimularea hematopoiezei, îndeosebi a eritroieziei (formarea eritropoietinei)

- depunerea glicogenilui în muşchi,

- creşte toleranţa pentru glucide la diabetici,

- stimulează secreţia glandelor sebacee,

- produce retenţie hidrosalină,

- reabsorbţia calciului în intestin.

Indicaţiile.

- hipogonadism primar şi secundar,

- cancer de sân hormeno-dependent la fimei,

- osteoporoză,

- hipo-şi aplazia măduvei hematopoietice,

- anemie cronică,

- anemie secundară chimioterapiei,

- metroragii postmenopauzele,

- bilanţ azotat negativ.

Reacţiile adverse.

la femei se produc:

-  fenomene de virilizare (acnee, hirsutism, modificarea tembrului vocii, creşterea libidoului, tulburări menstruale, amenoree, hipertrofia clitorusului, dezvoltarea musculaturii, calviţie temporală sau difuză);

- virilizarea fătului femenin la gravide;

*La fetiţe în primii ani de viaţă:

- modificări profunde de maturarea a centrilor nervoşi ce comandă şi reglează dezvoltarea sexuală fiziologică.

La bărbaţi se pot constata:

- priapism, diminuarea spermatogenezei, suprastimularea sexuală, hipertrofia prostatei, ginecomastia,

- la bărbaţii în vârstă – hipertrofia prostatei.

*La băieţi pot surveni:

- ginecomastie, dezvoltare sexuală precoce, oprirea creşterii.

*Alte efecte nedorite:

- retenţie hidrosalină cu edeme şi o posibilă agravare a insuficienţei cardiace, cirozei hipatice etc,

- hipercalciemie, hiperbilirubinemie şi inter colestatic,

- tumorii hepatice.

Contraindicaţiile şi precauţiile.

- cancere hormodependente la bărbaţi (prostată, testicul, sân);

- adenomul de prostată;

- graviditate şi lactaţie;

- sugari şi copiii mici;

- insuficienţa cardiacă;

- ciroză hepatică; afecţiuni hepatice, insuficienţa hepatică.

- nefroză;

Preparatele anabolizante

1. steroidiene

-   nandrolonă fenilpropionat (fenobolină)

-   nandrolonă decanoat (retabolil)

-   metandrostenolon (nerobol)

-   oxandrolon          - stanozol     - etilesternol    - silabolin

2. nesteroidiene

     - orotat de potasiu

     - carnitină

Anabolizantele steroidiene

Efectul anabolizant

- este mai marcat ca cel androgenic.

- dezvoltarea musculaturii stariate cu creşterea masei ei,

- favorizarea anabolismului proteic.

- este mai manifest în condiţii de efort muscular intens

- necesită un control riguros (reacţii adverse considerabile)

- acţiune dopantă (interzise sportivilor)

Indicaţiile.

- anemii refractare;               - hipo – şi aplaziile hematopoiezei;

- anorexie şi denutriţie;         - miopatii şi miodistrofia progresivă;

- osteoporoză (vârstnici, cortizonică, după fracturi, intervenţii plastice etc.);

- afecţiuni cu pierderi proteice (intervenţii chirurgicale majore, combustii, infecţii, sindrom nefrotic etc.);

- retenţie în creştere la copii;

- cardiopatia ischemia (angina prectorală şi infarctul miocardic);

- miocardita;                           - ulcer gastric şi duodenal.

Contraindicaţiile.

- sportivi (substanţe dopante);

- gravide (virilizarea fătului femenin);            - femeile tinere;

- cancer de prostată;                                        - perioada de pubertate;

- afecţiunile hepatice (stanozol, oxandrolona, etilestrenol, metandienon).

Reacţiile adverse.

- se pot constata cele caracteristice androgenilor, îndeosebi la nerespictarea dozelor recomandate şi tratamentele durabile.

ANTIESTROGENII

Mecanismul de acţiune

-   Se cuplează specific cu receptorii în organele-ţintă;

-   Clomifenul în doze mici şi la concentraţii de estrogeni endogeni mici exercită efect estrogen moderat, stimulând secreţia prolactinei, FSH şiLH şi respectiv ovulaţia;

-       Clomifenul în concentraţii mari exercită efect antiestrogenic, micşorând şi secreţia gonadotrofinelor.

Indicaţii

-   Cancerul mamar la femei după menopauză (tamoxifen, toremifen);

-   Cancerul endometriului (tamoxifen);

-   Sterilitate anovulatorie / disfuncţia ovarelor (clomifen, tamoxifen);

-   Cancerul prostatei la rezistenţă la alte preparate (tamoxifen);

-   Metroragii disfuncţionale (clomifen);

-   Amenoree disgonadotropă; amenoree secundară sau oligomenoree marcată (clomifen);

-   Sindromul ovarelor sclerozate (Ştein – Leventali) (clomifen);

-   Diagnosticul funcţiei gonadotrope a hipofizei (clomifen);

-   Insuficienţa androgenică şi oligospermia la bărbaţi (clomifen);

-       Melanomul ce conţine receptori estrogeni  (tamoxifen).

Contraindicaţii

-   Sarcina, lactaţie (clomifen, tamoxifen, toremifen);

clomifenul

-   dereglări hepatice grave                - metroragii neclare

-   maladii organice ale SNC             - chisturi ovariene                        

-   tumori maligne şi benigne   ale organelor sexuale

Reacţii adverse

-   Tubul digestiv: anorexie, greaţă vomă, diaree, meteorism;

-   SNC: ameţeli, cefalee, depresie, oboseală, slăbiciune, excitabilitate, insomnii,

-   dereglări tranzitorii ale văzului (tamoxifen, clomifen),

-   retinopatie, cataractă (tamoxifen);

-   Sânge: leucopenie, trombocitopenie tranzitorie (tamoxifen);

-   Reacţii alergice: exantemă (tamoxifen, clomifen);

-   Diverse:

-  hiperemia pielii cu senzaţie de căldură (toate trei);

-  tromboembolii, tromboflebite (tamoxifen, clomifen);

-  metroragii moderate (tamoxifen, clomifen);

-  edeme, prurit al organelor genitale externe (tamoxifen);

-  osalgii, hipercalciemie (tamoxifen, toremifen);

-       dureri în glandele mamare, testicule, creşterea masei corporale (clomifen).

ANTIPROGESTATIVELE

împiedică acţiunile progesteronului la nivelul uterului, importante pentru implantarea ovulului şi dezvoltarea sarcinii. Consecutiv poate fi provocat avortul.

Parame-trii	Mifepristona (mifegyne)
Mecanismul de acţiune	-   Acţionează ca antagonist competitiv la nivelul receptorilor progesteronului şi glucocorticoizilor; -   blocada receptorilor progesteronului are consecinţe luteolitice la 80% din femeile cărora li s-a administrat medicamentul la mijlocul fazei luteale.
Indicaţii,	1.    Întreruperea sarcinii la începutul ei sau provocarea avortului: 2.    Alte indicaţii (legate de antagonizarea progesteronului şi glucocorticoizilor): -  endometrioza -  cancerul glandei mamare ce conţin receptori pentru progesteron şi glucocorticoizi           -  sindromul Cuşing
Reacţii adverse	Pot fi produse de asociaţia mifepristonă + Pg E: -   greaţă, vomă, epigastralgii; -   astenie, ameţeli; -   sângerări uterine; -   prelungirea fazei foliculare în ciclul care urmează (datorită T½ lung al mifepristonei).

ANTIANDROGENII

Parametrii	Antiandrogenii
Mecanismul de acţiune	-   Blocarea prin competiţie a receptorilor citoplasmatici ai dihidrotestosteronului (ciproteron, flutamida,); -   Împiedicarea formării dihidrotestosteronului datorită inhibiţiei 5-alfa-reductazei (finasterida); -   Inhibiţia secreţiei de gonadotrofine cu micşorarea consecutivă a concentraţiei testosteronului în plasmă.
Indicaţii	-   Combaterea deviaţiilor sexuale cu hipersexualitate; -   Combaterea sexualităţii psihopatice de natură hormonală (ciproteron); -   Hipertrofia, adenomul şi cancerul de prostată (serenoa repens, ciproteron, flutamida, finasterida); -   Pubertate precoce idiopatică la băieţei (ciproteron); -   La femei pentru combaterea fenomenelor de virilizare, hirsutism excesiv, alopecia androgenică, formele severe de acnee şi seboree (ciproteron,);
Reacţii adverse	-   Inhibarea spermatogenezei cu oligospermie sau azospermie (reversibile după câteva luni); -   ginecomastie; -   adinamie; -   tulburări menstruale sau amenoree la femei; -   acţiune hepatotoxică -   tensiune intracraniană, disconfort gastric, greţuri, cefalee, depresie, accidente tromboembolice etc.

Preparatele utilizate în dereglările climacterice

-       proginova – 21            - climodien             - indivină

-       climara                        - divină                   - divigel

-       climonorm                  - divitren

Preparatele anticoncepţionale

I. Preparate combinate (estrogen – progestative)

 a. monofazice

     - rigevidon             - microginon          - miniziston           - logest        

     - femoden               - diane-35               - novinet                - regulon

b. bifazice

     - anteovin

c. trifazice

          - tricvilar                - tri-regol

          - triziston               - trinovum

II. Preparate сe conţin microdoze de progestative

          - continuin             - microlut     - femulen     - neogest

III. Preparate postcoitale (utilizate în primele 24 ore după actul sexual)

          - postinor    

IV. Anticoncepţionalele depo (cu acţiune prolongată)

          - norplant (capsule pentru implantarea subcutană, contracepţie timp de 5 ani)

          - norgestrel acetat (1 an)

V. Contraceptive intravaginale

          - nonoxinol

          - benzalconiu clorid (farmatex)

VI. Anticoncepţionale masculine

          - gosipol      - inhimbină

Contraceptivele estrogenprogestative monofazice

        Preparatele combinate estrogenprogestative monofazice conţin doze fixe de estrogen  (etinilestradiol) şi progestativ (levonorgestrel, desogestrel, gestoden). Efectul contraceptiv este asigurat de ambii componenţi şi se manifestă prin : inhibarea funcţiei ovarului (dezvoltarea foliculului şi corpului galben); hipertrofia cervixului uterin cu îngroşarea şi micşorarea cantităţi mucusului cervical. La întreruperea administrării la sfârşitul ciclului are loc descuamarea endometriului şi sîngerări de tip menstrual.

              Preparatele monofazice mai pot exercita un şir de alte efecte: cresc concentraţia tiroxinei şi hidrocortizonului; se intensifică sideremia prin majorarea conţinutului transferinei în sânge; se intensifică coagulabilitatea sângelui prin creşterea sintezei factorilor VII, VIII, IX şi X; favorizează litiaza biliază prin diminuarea conţinutului de acid chenodezoxicolic şi diminuarea fluxului biliar; reduc toleranţa la glucoză; provoacă dislipidemii prin majorarea nivelului colesterolului şi trigliceridelor.

              Indicaţiile. Preparatele monofazice sunt folosite ca anticoncepţioanle cu respectarea următoarelor principii de utilizare: sub controlul medicului; e de dorit de a începe cu preparatul ce conţine doze mici de estrogeni; preparatele cu predominarea estrogenilor sunt indicate femeilor cu hirsutism şi acnee.

              La femeile cu pondere corporală redusă şi peste 40 ani doza de etinilestradiol poate constitui 20 µg, iar la cele obeze poate şi necesară o doză de 50µg. La femeile cu sângerări uterine pot fi necesare contraceptive cu doze mai mari de estrogeni. Anticoncepţionalele ce conţin numai progestative (minipils) pot fi de elecţie la femeile ce alăptează (progestativele nu inhibă lactaţia) sau au o vârstă peste 40 ani. Pentru femeile cu predispoziţie la obezitate pot fi folosite anticoncepţionalele ce conţin progestative cu acţiune androgenică redusă (desogestrel şi norgestrel ) sau moderată (noretisteron).

              Reacţiile adverse. Reacţiile adverse pot fi determinate de componentul estrogenic şi/sau progestativ, care pot avea la rândul său caracter minor sau sever.

              Componentul estrogenic poate fi responsabil de: gastralgii, greaţă, vomă, cefalee, hipertensiune arterială (retenţia Na⁺, H₂O), dereglări hepatice şi colestază, adenoame hepatice, tromboflebite şi tromboembolii, tensiunea sânilor, edeme, sângerări uterine, alopecie, fotosensibilizare, amenoree după medicaţie prelungită.

Componentul progestativ poate provoca: cefalee, greaţă, vomă, sângerări menstruale, tensiunea sânilor; creşterea ponderală, depresie, scăderea libidoului, acnee.

Printre reacţiile adverse severe  putem menţiona: tromboembolii cu accidente vasculare cerebrale şi coronariene, hipertensiune arterială, depresie, icter colestatic, adenoame hepatice.

              Contraindicaţiile. Pentru preparatele monofazice disting contraindicaţii absolute şi relative.

         Printre cele absolute putem menţiona :  graviditatea; tumori maligne estrogen dependente (glandele mamare, endometriul etc.) ; boli tromboembolice ; maladii cardiovasculare ; sângerări uterine nediagnosticate ; afecţiuni hepatice grave.

       Dintre contraindicaţiile relative putem menţiona : dereglări ale metabolismului lipidic; diabetul zaharat; obezitate; tumori benigne de sân şi uter; litiaza biliară; insuficienţa renală; insuficienţa hepatică moderată; la femei  după 30 ani cu maladii cardiovasculare.

          Contraceptive estrogenprogestative bi- şi trifazice.

       Anticoncepţionalele bifazice conţin doze fixe de estrogeni şi doze variate de progestativ. De regulă primele 10 comprimate au o doză fixă de estrogen şi o doză mai mică de progestativ, iar următoarele 11 comprimate o doză mai mare de progestativ la aceeaşi doză de estrogen. Contraceptivele trifazice conţin trei tipuri de comprimate cu doze egale sau aproape egale de estrogen şi doze variate de progestativ, fiecare administrându-se 5-10 zile în dependenţă de preparat. Prin aceste combinaţii se asigură o doză mai mică de hormoni şi un raport mai adecvat al estrogenilor şi progestativelor în timpul ciclului, inclusiv doze mai mari în faza luteală.

                     Contraceptive ce conţin exclusiv estrogeni

            Aceste preparate conţin mai frecvent doze mari de etinilestradiol (2,5 mg/zi), dietilstilbestrol (50 mg/zi) sau estrogeni conjugaţi (30 mg/zi) care sunt administrate la timp scurt după actul sexual. Efectul se datorează preponderent preîntâmpinării implantării ovulului fecundat prin exfolierea rapidă a endometrilului. Eficacitatea este înaltă dacă administrarea se face în primele 3 zile de la contact pe o durată de 5 zile.

          Contraceptivele ce conţin  exclusiv progestative.

          Principalele progestative utilizate cu acest scop sunt: linestrenol, levonorgestrel, noretisteron în doze mici. Acestea sunt o alternativă a anticoncepţionalelor combinate când acestea sunt contraindicate (accidente tromboembolice, hipertensiune arterială, lactaţie, dereglări metabolice). Contraceptivele ce conţin progestative sun administrate oral (minipils-ca anticoncepţionale postcoitale), injectabil (formele retard pe termen scurt sau lung), implante subcutanate (asigură o eliberare constantă şi mică de progestativ pe o durată până la câţiva ani) sau implante untrauterine (eliberează lent progestativ).

Remediile medicamentoase cu influenţă asupra miometrului

          Aceste medicamente pot intensifica sau diminua activitatea contractilă şi/sau tonusului miometrului corpului şi colului uterin – organului muscular în care are loc dezvoltarea intrauterină a fătului.

          Reglarea activităţii contractile a miometrului se efectuiază cu participarea sistemului nervos simpatic şi parasimpatic. Pe membrana celulelor miometrului sunt localizaţi M – colinoreceptori, alfa – adrenoreceptori şi beta2 – adrenoreceptori extrasinaptici (care sunt stimulaţi de adrenalina plasmatică circulatorie şi adrenomimeticele exogene). Stimularea M – colinoreceptorilor şi alfa – adrenoeceptorilor provoacă majorarea activităţii contactile a miometrului, i-ar stimularea beta2 – adrenoreceptorilor inhibă acest efect. În afară de aceasta tonusul şi activitatea contractilă a miometrului este reglată de hormnii (oxitocină şi hormonii sexuali femenini), de asemenea şi de prostoglandinele E₂ şi F_2α.

          Oxitocina, estrogenii şi prostoglandinele provoacă efect stimulant, i-ar progesteronul posedă acţiune inhibitoare asupra activităţii contractile şi tonusului miometrului. Prostoglandinele mai relaxează şi dilată colul uretin.

          În timpul sarcinii miometrul uterului sub acţiunea progesteronei este relaxat, i-ar colul uterin este contractat. Aceste modificări sunt resposabile pentru menţinerea sarcinii. În fazele tardive ale sarcinii se majorează nivelul estrogenilor în sânge, sub acţiunea cărora se măreşte cantitaea receptorilor pentru oxitocină, se măreşte deasemenea şi nivelul de prostoglandine .

          Prostoglandinele şi oxitocina provoacă începutul sarcinii, în timpul căreia provoacă contracţii ritmice ale miometrului uterin. I-ar după naştere măresc tonusul miometrului, asigurând involuţia uterului şi stoparea hemoragiilor postpartum.

          Pentru reglarea activităţii contractile a miometrului în practica medicală se utilizează următoarele preparate:

I. Remediile cu influenţă predominantă asupra activităţii contractile a miometrului         1. Ocitocicele – medicamentele ce măresc activitatea contractilă a miometrului

Ø hormonii şi preparatele hormonale ale neurohipofizei.

     - oxitocină

     - pituitrină

     - dezaminoxitocină

Ø prostaglandinele

-   dinoproston (Pg E₂)

-   dinoprost (Pg F_2α)

3.    Tocolitice – medicamente ce diminuiază activiatea contractilă a miometrului

-   Beta 2 – adrenomimetice:        fenoterol        salbutamol

-   Anestezice generale:     oxibutirat de sodiu

-   Diverse:    sulfat de magneziu

II. Remediile cu influenţă preponderentă asupra tonusului miometrului

1.    remedii de provenienţă vegetală (alcaloizii de ergot)

-       ergometrină maleat

-       metilergometrină

-       ergotamină hidrotartrat

-       ergotal

2.    derivaţi sinteici

-       cotarnină clorid

III. Remediile care micşoreză tonusul colului uterin

-       atropină sulfat

-       dinoprost

-       dinoproston      

Oxitocină – octapeptid sintetic, analog al oxipocinei endogene. Preparatul stimulează receptorii specifici la nivelul uterului, în legătură cu care măresc tonusul şi activitatea contracţilă a miometrului. Densitatea receptorilor în miometru se măreşte odată cu creşterea termenului sarcinii şi respectiv creşte efectul uterotonic al preparatului, ajungând maxim nemijlocit înainte de naştere, în perioada naşterii şi îndată după naştere. Acţionând asupra celulelor mioepiteliale a glandelor mamare, oxitocină intensifică contracţiile elementelor musculare netede a alveolelor glandei mamare şi provoacă o ameliorarea a eliminării laptelui. În afară de aceasta, oxitocină posedă un efect slab antidiuretic asemănător vasopresinei. Preparatul este administrat intramuscular sau intravenos, t ½ - 3-5 minute.

Indicaţii: stimularea naşterii (în legătură cu aceia că oxitocina nu relaxează colul uterin ea se utilizează în asociere cu preparatele respective ce vor scădea tonusul colului uterin); pentru stoparea hemoragiilor în perioada postpartum, legate de atonia uterină şi involuţiei insuficiente a ei; pentru ameliorarea eliminării laptelui matern în perioada după naştere.

Efecte adverse: tahicardie, hipotensiune, este posibilă retenţia apei în organism în cazul administrării îndelungate a preparatului.

Contraindicaţii: naştere prematură, necorespunderea căpuşorului fătului cu dimensiunele bazinului la gravidă, hipertensiune arterială.

          Demoxitocină – analog sintetic al oxitocinei. Se deosebeşte prin rezistenţa faţă de peptidaze, în legătură cu care poate fi administrată intern, t ½ - 3-5 minute. Comparativ cu oxitocină nu posedă acţiune vasopresinică şi poate fi utilizat şi în cazuri de hipertensiune.

          Preparatele obţinute din lobul posterior a vitelor mari cornute cu conţinut de oxitocină şi vasopresină se numesc gifotocină şi pituitrină. Gifotocina se deosebeşte de pituitrină prin puritatea mai înaltă şi conţinutul mai mic de vasopresină. Sunt folosite ca preparate ce stimulează miometrul (stimularea naşterii, accelerarea involuţiei uterului şi stoparea hemoragiilor postpartum).

 ×