PREPARATELE HORMONALE ŞI ANTAGONIŞTII LOR

PREPARATELE HORMONALE ŞI ANTAGONIŞTII LOR

HORMONI    –    substanţe biologic active secretate de glandele endocrine şi de

                     grupe de celule speciale din diferite ţesuturi.

PREPARATE HORMONALE  –   substanţe obţinute din glandele endocrine a animalelor

                     sau derivaţii sintetici, ce exercită acţiune specifică (de substituţie) destinate            pentru înlăturarea insuficienţei sau lipsei activităţii glandelor şi celulelor cu            secreţie endocrină.

PREPARATE ANTIHORMONALE – substanţe sintetice ce inhibă sinteza şi/sau eliminarea

                     hormonilor, sau manifestă relaţii antagoniste la nivelul receptorilor

                     specifici a lor.

         

          Controlul metabolismului, creşterii şi reproducerii organismului este mediat de activitatea combinată a sistemului neuroendocrin localizat la nivelul hipotalamusului, hipofizei, glandelor endocrine periferice şi celulelor ţintă.

            La nivelul hipotalamusului sunt sintetizate liberinele şi statinele, care prin intermediul fibrelor neurosecretorii şi sistemului venos sunt transportate către hipofiză unde reglează eliberarea hormonilor hipofizari (tropine).

            Tropinele adenohipofizei la rândul său sunt eliminate în circuitul sanguin şi sunt transportate către glandele endocrine periferice, stimulând activitatea lor incretorie (de eliberare a horonilor specifici). Hormonii glandelor periferice, eliberaţi în circuitul sistemic, sunt transportaţi câtre celulele ţintă unde se cuplează cu receptorii specifici provocând modificări respective la nivel de celule. Pe lângă acestea, hormonii glandelor periferice, stimulează receptorii specifici la nivelul hipotalamusului şi hipofizei şi inhibă producerea de liberine şi tropine de la acese nivele. Acest tip de reglare se numeşte „feed back –„. Activitatea liberinelor şi tropinelor adenohipofizare, care nu posedă acţiune pe glande endocrine la periferie, este reglată de statinele hipotalamice respective. Hormonii neurohipofizei (oxitocina şi vasopresina) sunt sintetizaţi la nivelul hipotalamusului şi apoi depozitaţi în neurohipofiză. Oxitocina posedă tropism faţă de miometrul gravid, sensibilitatea faţă de care creşte odată cu avansarea perioadei gravidităţii, iar vasopresina reglează procesul de reabsorbţie a apei la nivelul tubilor renali colectori.

            În cazul dereglării activităţii sistemului endocrin, pentru corecţia modificărilor specifice sunt  utilizaţi hormonii respectivi sau analogii lor sintetici, substituienţii (substanţe cu acţiune asemănătoare hormonilor), antagoniştii hormonilor (blocatorii specifici a receptorilor hormonali).

            Aceste preparate sunt utilizate cu următorul scop:

-        terapia de substituţie – administrarea preparatelor hormonale din exeriorul organismului în cazurile insuficienţei producerii lor de căte celulele umane (insulinoterapia în cazul diabetului zaharat, doze de susţinere de glucocorticoizi în cazul atrofiei induse a corticosuprarenalelor).

-        stimularea funcţiei glandelor periferice – utilizarea preparatelor hormonilor tropi ai adenohipofizei (corticotropina în atrofia corticosuprarenalelor); utilizarea blocatorilor receptorilor specifici sistemului hipotalamo-hipofizar, care induce activarea eliberării liberinelor hipotalamice şi tropinelor adenohipofizare (clomifen în sterilitatea anovulatorie).

-        diminuarea funcţiei glandelor periferice – inhibarea sintezei hormonilor direct la nivelul glandelor (tiamazol în hipertireoză); stimularea receptorilor specifici a sistemului hipotalamo-hipofizar, care provoacă inhibarea eliberării liberinelor hipotalamice şi tropinelor hipofizare (uilizarea contraceptivelor perorale combinate, danazol).      

 Se cunosc mai multe principii de clasificare a preparatelor hormonale.

Clasicficarea preparatelor hormonale după structura chimică a lor

A.    Substanţe de structură proteică şi polipeptidică

-  hormonii şi preparatele hormonale ale hipotalamusului (statine şi liberine)

-  hormonii şi preparatele hormonale ale hipofizei (tropine)

-  hormonii şi preparatele hormonale ale pancreasului (insulina, glucagonul)

-  hormonii şi preparatele hormonale ale paratiroidei (paratirina)

-  hormonii şi preparatele hormonale ale tiroidei (tirocalcitonina).

                                   

                                    B.  Substanţe de structură steroidă

-  hormonii şi preparatele hormonale ale corticosuprarenalelor (glucocorticoizii şi mineralocorticoizii);

-  hormonii şi preparatele hormonale ale glandelor sexuale (androgenii, estrogenii, progestativele).

C.  Derivaţii aminoacizilor (tirozinei şi metioninei)

-  hormonii şi preparatele hormonale ale medulosuprarenalelor (adrenalina, nor-adrenalina);

-  hormonii şi preparatele hormonale ale glandei tiroide (levotiroxina şi liotironina);

-  hormonii şi preparatele hormonale ale epifizei  (melatonina)

                             Clasificarea  după  mecanismul acţiunii

I.  Steroide şi parţial steroide – comparativ uşor penetrează în celulă (steroizii şi hormonii tiroidieni), interacţionează cu receptorii citoplasmatici formând complexe care sunt transportate în nucleu unde modifică (cele mai dese ori activează) sinteza acizilor nucleici (ADN şi ARN) şi proteinelor cu transformări durabile ale metabolismului.

II.  Polipeptide şi catecolamine - greu penetrează în celulă, interacţionează cu receptorii de pe suprafaţa celulei, iniţiind activarea (adenilatciclazei, proteinchinazei) sau inhibarea (fosfodiesterazei) ce contribuie la formarea mediatorilor secundari (AMPc, GMPc), cu influenţa ulterioară a lor asupra captării, eliberării şi distribuirii intracelulare a ionilor de Ca²⁺. Prin aceste mecanism acţionează coticotropina, tirotropina, gonadotropine hipofizare, hormonul melanotrop, parathormonul, calcitonina, glucagonul. Unii hormoni (somatotropina, prolactină) acţionează asupra receptorilor membranari ne fixaţi de adenilatciclaze. Alţi hormoni (gonadoliberinele, vasopresina) influenţează asupra ciclului fosfadidilinozitolic mărind producerea de inozitoltrifosfat şi diacilglicerol.

Hormonii şi preparatele hormonale ale hipotalamusului şi hipofizei

            Hipotalamusul şi hipofiza pot fi considerate ca verigile centrale de reglare a funcţionării sistemului endocrin. Respectiv şi preparatele hormonale utilizate posedă activitate majoră în reglarea activităţii verigilor sistemului endocrin.

H I P O T A L A M U S U L (hormonii)
corticoliberină	tiroliberină	Gonadoliberină	somatoliberină somatostatină	prolactoliberină prolactostatină	melanoliberină melanostatină	oxitocină	vasopresină
Preparate hormonale şi substanţele cu influenţă asupra sintezei şi eliberării hormonilor hipotalamici
Corticoliberină	Protirelină (rifatiroină)	Gonadorelină clorhidrat Leuprorelină acetat Nafarelină Gistrelină Danazol Buserelina	Sermorelină Octreotid Sandostatin LAP Lanreotid
			Bromocriptină Lisuridă

Preparatele hormormonale ale hipotalamusului.

            Protirelină (rifatiroină) – analog sintetic a tiroliberinei. Stimulează producerea şi secreţia hormonului tireotrop şi prolactinei.

Indicaţii: diagnosticul diferencial al disfuncţiei glandei tiroide: hipotiroidiei (primare, secundare sau ascunse) şi hipertireozei. Concluziile despre caracterul afecţiunii se face pe baza modificărilor nivelului hormonului tireotrop şi hormonilor glandei tiroide la nivel plasmatic după 30 minute de la administrarea intravenoasă a protirelinei.

Efecte adverse: cefalee, devieri ale presiunii arteriale, stări de alarmare, transpirare abundentă, senzaţie de constringere în piept, reacţii alergice, hiperemie şi dureri în locul administrării.

Contraindicaţii: hipersensibilitate faţă de preparat, stenocardie instabilă, predispoziţie către sindromul bronhoobstructiv.

         Sermorelină – este un analog sintetic al somatoliberinei umane. Stimulează producerea şi secreţia hormonului somatotrop al adenohipofizei.

Indicaţiile: cu scop diagnostic, în caz de suspectare a insuficienţei somatotropinei la copii cu retard în creştere.

Regimul de dozare: cu scop diagnostic se administrează intravenos, subcutan şi intranazal, cu colectarea preventivă (cu 15 min şi 1 min. până la administrare) şi ulterioară (peste 15, 30, 45, 60 şi 90 minute) a sângelui pentru determinarea concentraţiei plasmatice a hormonului somatotrop. Dacă concentraţia hormonului respectiv în probele colectate nu depăşeşte 7 ng/ml, cauza subdezvoltării copilului este considerată insuficienţa somatotropinei.

Efecte adverse: pot fi senzaţiile de sufocare şi de congestie sanguină facială. Dureri în locul de administrare.

Contraindicaţii: sensibilitate mărită faţă de preparat, sarcină, perioada de lactaţie.

            Somatostatină -  analog sintetic al somatostatinei. Somatostatină naturală se produce la nivelul hipotalamusului şi provoacă acţiune inhibitoare asupra producerii somatotropinei hipofizare. În afară de acestea somatostatina poate fi produsă şi de D-celulele ţesuturilor periferice (mucoasa stomacală, pancreas), unde îndeplineşte funcţia de inhibitor paracrinic al secreţiei. O altă proprietate preţioasă a somatostatinei este capacitatea lui de a diminua evident circuitul la nivelul arterelor abdominale şi a micşora volumul circulant la nivelul organelor interne, neprovocând  devieri esenţiale a presiunii arteriale sistemice. Ultima capacitate a somatostatinei determină sfera utilizării de bază a lui în practica medicală – pentru stoparea hemoragiilor din arterele esofagiene varicos dilatate de asemenea şi pentru profilaxia complicaţiilor postoperatorii în cazul intervenţiilor chirurgicale asupra pancreasului şi în cazul fistulelor pancreatice, intestinale şi căilor biliare. Utilizarea somatostatinei cu alte scopuri este limitată din cauza duratei de acţiune scurte a lui (t1/2 de la 2-3 până la 3-6 min. din diverse surse). Durata scurtă de acţiune a lui este datorită descompunerii masive a lui sub acţiunea endo- şi aminopeptidazelor plasmatice.

Efecte adverse: vertij, senzaţii de sufocare, şi congestie venoasă facială, bradicardie, greaţă şi vomă.

            Octreotid (sandostatină) – analog sintetic al somatostatinei.  Spre deosebire de somatostatină, octreotidul acţionează timp îndelungat (t ½ - 100 minute) în mediu 12 ore. Proprietăţile de bază ale octreotidului corespund celor a somatostatinei, i-ar durata lungă de acţiune a lui permite de a lărgi sfera de utilizare a acestul preparat.

Indicaţii: acromegalie (legată de capacitatea octreotidului de a inhiba increţia somatotropinei) în cazul neeficacităţii dopaminomimeticelor şi imposibilităţii efectuării intervenţiilor chirurgicale, ulcer gastric, gastrinom, carcinoid şi alte tumori secretoare (legată de capacitatea octreotidului de a inhiba activitatea excretorie a ţesutului glandular). Se utilizează deasemenea şi pentru profilaxia şi stoparea hemoragiilor din venele esofagiene varicos dilatate la pacienţii cu ciroză hepatică (legată de capacitatea octreotidului de a diminua circuitul în arterele mezenteriale).

Efecte adverse: devieri ale nivelului plasmatic a glucozei, greaţă, vomă, diaree, dereglarea funcţiilor hepatice, in cazul utilizării îndelungate este posibil formarea calculilor biliari.

Contraindicaţii: hipersensibilitate faţă de preparat, sarcină, perioada de lactaţie.

Analogic dar mai îndelungat acţionează lanreotid. Perioada lui de semiveaţă este în jurul la 2,7 -7,7 zile. Este administrat intramuscular o dată în 10-14 zile.

            Eliminarea unor tropine la nivelul adenohipofizei poate fi reglată de către dopamină. Ea nu este horrmon, dar joacă un rol important în diminuarea increţiei hormonului lactotrop (prolactinei) şi somatotropinei. Această acţiune a dopaminei este legată de capacitatea ei de a stimula receptorii dopaminici la nivelul sistemului hipotalamo-hipofizar. Pentru corecţia dereglărilor endocrine este utilizată nu dopamina (ea acţionează scurt timp şi nu penetrează bariera hematoencefalică), dar alte dopaminomimetice.

            Bromocriptină – dopaminomimetic cu acţiune stimulantă directă asupra receptorilor dopaminici la nivelul SNC. Scade increţia prolactinei şi somatotropinei (în afară de aceste mai posedă acţiune antiparchinsoniană).

Indicaţii: acromegalie (în cazul imposibilităţii tratamentului chirurgical), galactorea, amenoree prolactidependentă, de asemenea se mai utilizează şi pentru stoparea lactaţiei fiziologice.

Efecete adverse: greaţă, vomă (cauzate de stimularea receptorilor dopaminici de la nivelul zonei declanşatoare a vomei, triger zonei), reacţii psihotice – delir, halucinaţii (legate de stimularea dopaminoreceptorilor scoarţei cerebrale), dischinezii (legate de stimularea receptorilor dopaminergici la nivelul sistemului extrapiramidal), dereglări ale microcirculaţiei periferice – hipotensiune ortostatică, spasmul arterelor periferice şi crampelor musculare legate de ele, xerostomie, constipaţii.

Contraindicaţii: forme grave ale hipertensiunii arteriale, avecţiuni vasculare ocluzive, coreea.

Gonadorelina şi alte preparate ale gonadoliberinei sunt analogi sintetici ale gonadoliberinei naturale. Aceste preparate stimulează specific receptorii membranari ale celulelor gonadotrope a adenohipofizei, în rezultat are loc acumularea în ele a diacilglicerolului şi inozitoltrifosfatului care provoacă creşterea producerii şi eliberării de către aceste celule a hormonilor gonadotropi (foliculostimulant şi luteinizant). Aceştea la rândul său măresc increţia hormonilor sexuali (estrogenilor şi gestagenelor la femei şi testosteronei la bărbaţi). Aceste efecte se manifestă la administrarea unică sau periodică a preparatelor respective. Însă dacă gonadorelina şi preparatele analoge vor fi administrate permanent timp îndelungat, atunci efectul stimulant al lor se va schimba în înhibant (legat de desensitizarea receptorilor hipofizari a gonadoliberinei). Aproximativ la a 14 zi de la începutul utilizării preparatelor, scade producerea de foliculostimulant şi luteinizant la nivelul adenohipofizei, respectiv aceasta provoacă o diminuarea a  concentraţiei plasmatice a hormonilor sexuali până la nivel postcastraţional (postmenopauzal). Toate aceste modificări provoacă o diminuarea a proliferării ţesutului hormonal – dependent. Asigurarea concentraţiei plasmatice permanente a preparatelor este asigurată cu ajutorul unor sisteme de asigurare permanentă cu preparat.

            Buserelină (buserelină acetat) se livrează sub formă de picături nazale (t ½ - 3 ore) şi sub formă de implant (superfact-depo) care se metabolizează timp de 2 luni;

            Triptorelină (decapeptil depo) se livrează sub formă de microcapsule pentru prepararea suspensiilor pentru injectare (t1/2 – 7,6 ore);

            Goserelină (zoladex) capsule depo pentru administrarea subcutană (t 1/2 – 2-4 ore);

Implantantul (superfact – depo) este administrat subcutan în regiunea abdomenului o dată în 2 luni, capsulele-depo (zoladex) sunt administrate subcutan în regiunea abdomenului o dată în 28 zile, suspensia cu microcapsule (decapeptil depo) este administrată subcutan sau intramuscular o dată în 28 zile. Picăturile nazale sunt utilizate de 3 ori pe zi cu interval de 6-8 ore.

Indicaţii: endometrioză, miom uterin, sterilitate (în cazul efectuării programului de ovulaţie extracorporală), cancer a prostatei.

Efecte adverse: hipersensibilitate, labilitate psihică, instabilitatea presiunii arteriale.

Contraindicaţii: sarcină, perioada de lactaţie, sensibilitate mărită faţă de componenţii preparatelor.  

            Blocarea producerii de gonadoliberină şi gonadotropine poate fi obţinută şi prin acţiunea inversă asupra lor (efectul feed back -). Increţia hormonilor respectivi scade în cazul stimulării receptorilor estrogenici şi gestagenici ai sistemului hipotalamo-hipofizar. Cu acest scop se utilizează danazolul.

            Danazol (danoval, danol) – preparat sintetic de structură steriodă. După proprietăţile farmacologice este un agonist parţial al receptorilor gestagenici (de asemenea şi celor androgenici şi corticosteroizi). Actvitatea gestagenică este mică, în legătură cu ce preparatul nu provoacă efecte periferice gestagenice. În acelaşi timp, penetrând prin bariera hematoencefalică, el stimulează receptorii gestagenici la nivelul hipotalamusului şi hipofizei şi respectiv inhibă increţia gonadoliberinei şi gonadotropinelor. Aceasta la rândul său provoacă inhibarea eliberării hormonilor sexuali şi scăderea proliferării ţesuturilor hormon – dependente. Se utilizează intern (t1/2 – 1,5 ore).

Indicaţii: endometrioza şi serilitatea indusă de ea, metroragia primară, macromastia, ginecomastia, mastopatia, prevenirea acutizărilor în cazul edemului angioneurtic congenital.

Efecte adverse: dereglări dispeptice, dereglarea funcţiei hepatice, nevrozitate, accese de sufocare, vertij, cefalee.

Contraindicaţii: porfiria, sarcină, perioada de lactaţie.

            Activarea producerii gonadoliberinei şi gonadotropinelor poate fi obţinută şi prin blocarea receptorilor estrogenici a sistemului hipotalamo-hipofizar. Cu acest scop se folosesc preparatele antiestrogenice, care penetrează prin bariera hematoencefalică.

            Clomifen (clostilbegit) – preparat antiestrogenic sintetic. Blochează receptorii estrogenici în sistemul hipotalamo-hipofizar şi ţesuturile periferice. În legătura cu aceasta în doze mici provoacă acţiune stimulantă asupra increţiei gonadotropinelor, i-ar în doze mari – acţiune antiestrogenică la nivelul ovarelor. Se utilizează intern (t ½ - 5-7 zile).

Indicaţii: sterilitate anovulatorie (pentru stimularea ovulaţiei), amenoree, oligospermie şi reţinerea dezvoltării sexuale la persoane de gen masculin.

Efecte adverse: greaţă, vomă, ascese de sufocare, сefalee, vertij, dereglări vizuale şi a ciclului menstrual.

Contraindicaţii: chist ovarian, tumori ale hipofizei, sarcină, insuficienţă renală gravă, hipersensibilitate la preparat.

H I P O F I Z A (hormonii)
Lobul anterior (adenohipofiza)						intermediar	posterior (neurohipofiză)
corticotropină	tiropină	foliculostimulant	luteinizant	somatotropină	prolactotropină	melanotropină	oxitocină	vasopresină
Preparate hormonale
Corticotropină Cozintropină Tetracosactida	Tirotropină	Gonadotropină de menopauză	Gonado-tropină corionică	Somatotropină Somatrem	Lactină	Intermedină Melaxen	Oxitocină Demoxitocină	Vasopresină Desmopresină  Felipresină
							Pituitrină Adiurfecrină

Preparatele adenohipofizei

Preparatele adenohipofizei sunt prezentate de:

1. preparatele naturale umane ale hormonilor gonadotropi (foliculostimulant şi luteinizant)
2. preparate recombinate cu activitate foliculostimulantă.

Către primele se referă preparatele gonadotrope, obţinute din urina femeilor gravide sau femeilor aflate în perioada postmenopauzală.

            Gonadotropină corionică (pregnil, profazi). Principiu activ (gonadotropină corionică umană) obţinut din urina femeilor gravide. Provoacă ovularea, stimulează dezvoltarea şi eliberarea progesteronei şi estrogenilor. La bărbaţi stimulează dezvoltarea celulelor interstiţiale Leidig şi eliberarea testosteronului.

Indicaţii: la femei – sterilitate anovulatorie, intreruperea sarcini primare, eminenţă de avort spontan; la barbaţi – azospermia, hipogonadism de origine hipotalamo – hipofizară.

 Efecte adverse: сefalee, iritabilitate, depresie, erupţii cutanate, la bărbaţi – retenţia lichidului în organism.

Contraindicaţii: tumori ale hipofizei, afecţiuni maligne hormonodependente.

            Gonadotropina menopauzală – se obţine din urina femeilor aflate în prioada postmenopauzală. Preparatul conţine cantităţi egale (câte 75 UI) de gonadotropine naturale umane (foliculostimulant şi luteinizant). La femei preparatul induce dezvoltarea folicului, la bărbaţi – induce spermatogeneza.

Indicaţii: la femei – sterilitate anovulatorie, la bărbaţi dereglarea spermatogenezei.

Efecte adverse: sindromul hiperstimulării ovariene la femei (disconfort în partea inferioară a abdomenului, chisturi ovariene.

Contraindicaţii: tumori ale hipofizei, ovarelor, testicolelor.

            Folitropin-beta – hormon foliculostimulant recombinat. Măreşte nivelul plasmatic a hormonilor sexuali. La femei stimulează creşterea foliculelor la nivelul ovarelor (acţionează mai puternic ca gonadotropina menopauzală), creşte proliferarea endometriului.

Indicaţii: sterilitate anovulatorie, inducerea superovulării.

Efecte adverse: sindrom de hiperstimulare a ovarelor, chisturi ovariene, sarcină polifetală, sarcină extrauterină.

Contraindicaţii: tumori ovariene, uterine, glandelor mamare şi hipofizei, polichistoza ovariană, tumori benigne ale uterului.

            Corticotropină – preparat natural adenocorticotrop, obţinut din hipofiza vitelor mari cornute. Stimulând receptorii specifici la nivelul corticosuprarenalelor, intensifică producerea de glucocorticoizi. Se administrează parenteral (mai des intramuscular), durata de acţiune 6 -8 ore.

Indicaţii: atrofia medicamentoasă secundară a corticosuprarenalelor (provocată de utilizarea îndelungată a glucocorticosteroizilor).

Efecte adverse: sunt legate de intensificarea eliminării glucocorticoizilor cu hipertensiune aparentă, retenţia apei în organism, hiperglicemiei, acţiune catabolică asupra metabolismului proteic. În afară de acestea, utilizarea corticotropinei poate intensifica sinteza anticorpilor. În legătură cu aceasta mai preferabilă este utilizarea analogului sintetic al corticotropinei – tetracozactid. În comparaţie cu corticotropina el acţionează un timp mai îndelungat (poate fi utilizat o dată în zi) şi mai rar provoacă efecte adverse.Posedă un spectru mai larg de acţiune: poate fi utilizat în terapia colagenozelor, astmului bronşic, dermatozelor şi colitei ulceroase nespecifice. 

            Tratamentul cu preparate adenocorticotrope se efectuiază în cicluri, deoarece la uilizarea îndelungată a lor poate apărea epuizarea suprarenalelor.

Contraindicaţiile ambelor preparate sunt: boala ulceroasă, insuficienţă cardiacă, forme grave de hipertensiune arterială şi diabetul zaharat.

            Somatotropină – este un analog al somatotropinei umane, obţinut prin metoda ingineriei genetice. Acţionând asupra ţesuturilor periferice, stimulează formarea „somatomedinelor” – factori de creştere isuliniformi. Somatomedinele formate la nivelul ficatului sunt considerate factori de bază a acţiunii anabolizante a somatotropinei. Eliberându-se în ficat, somatomedinele stimulează receptorii specifici la nivelul ţesuturilor periferice. În rezultat:

1. creşte activitatea proteinchinazelor mitogen active şi se intensifică creşterea tisulară.
2. se activează unele tipuri de metabolism intermediar.

În rezultatul acestor acţiuni se intensifică sinteza proteică, creşte dezvoltarea ţesutului osos şi muscular, scade eliminarea cu urina de produse azotate, are loc retenţia de fosfor, calciu şi sodiu.

Indicaţii: sindromul Terner (piticism).

Efecte adverse: edeme, slăbiciuni, сefalee, hiperglicemie.

Contraindicaţii: formaţiuni maligne.

Preparatele hormonului tireotrop (tirotropină) şi hormonului lactotrop (lactină) utilizare largă în în practica medicală nu şi-au găsit.

Preparatele neurohipofizei

            Neurohipofiza constă în general din terminaţiuni nervoase, neuronii cărora sunt localizaţi în nucleele hipotalamice supraoptice şi paraventriculare. Axonii acestor neuroni se coboară prin pedicolul hipofizei în lobul ei posterior (formând tractul hipotalamo-hipofizar) şi se termină prin varicozităţi care strâns contactează cu capilarele, în lumenul caroră se elimină doi hormoni de bază: oxitocina şi vasopresina. 

            Oxitocină – octapeptid sintetic, analog al oxitocinei endogene. Preparatul stimulează receptorii specifici la nivelul uterului, în legătură cu care măresc tonusul şi activitatea contracţilă a miometrului. Densitatea receptorilor în miometru se măreşte odată cu creşterea termenului sarcinii şi respectiv creşte efectul uterotonic al preparatului, ajungând maxim nemijlocit înainte de naştere, în perioada naşterii şi îndată după naştere. Acţionând asupra celulelor mioepiteliale a glandelor mamare, oxitocină intensifică contracţiile elementelor musculare netede a alveolelor glandei mamare şi provoacă o ameliorarea a eliminării laptelui. În afară de aceasta, oxitocină posedă un efect slab antidiuretic asemănător vasopresinei. Preparatul este administrat intramuscular sau intravenos, t ½ - 3-5 minute.

Indicaţii: stimularea naşterii (în legătură cu aceia că oxitocina nu relaxează colul uterin ea se utilizează în asociere cu preparatele respective ce vor scădea tonusul colului uterin); pentru stoparea hemoragiilor în perioada postpartum, legate de atonia uterină şi involuţiei insuficiente a ei; pentru ameliorarea eliminării laptelui matern în perioada după naştere.

Efecte adverse: tahicardie, hipertensiune, este posibilă retenţia apei în organism în cazul administrării îndelungate a preparatului.

Contraindicaţii: naştere prematură, necorespunderea căpuşorului fătului cu dimensiunele bazinului la gravidă, hipertensiune arterială.

            Demoxitocină – analog sintetic al oxitocinei. Se deosebeşte prin rezistenţa faţă de peptidaze, în legătură cu care poate fi administrată intern, t ½ - 3-5 minute. Comparativ cu oxitocină nu posedă acţiune vasopresinică şi poate fi utilizat şi în cazuri de hipertensiune.

            Desmopresină  (adiuretin CD) - peptid sintetic al vasopresinei. Acţiunea este legată de stimularea receptorilor specifici V₂ localizaţi la nivelul tubilor distali ai nefronului. Ei sunt cuplaţi cu adenilatciclaza care activează „porii apoşi”, ca rezultat creşte reabsorbţia apei. Apare efectul antidiuretic al vasopresinei. V_1a receptorii sunt localizaţi la nivelul vaselor arteriale. Ei sunt cuplaţi cu fosfolipazaC. La stimularea lor în angiomiocite se cumulează inozitolrifosfatul şi creşte conţinutul ionilor de Ca²⁺, respectiv creşte tonusul vaselor cu majorarea presiunii arteriale. În afară de acestea, preparatul intensifică  agregarea trombocitelor şi măreşte activitatea factorului VIII al coagulării (prin stimularea respectiv a V₁ şi V₂ receptorilor). Efectul antidiuretic se dezvoltă la administrarea parenterală (subcutană, intravenoasă, intramusculară şi pe cale intranazală) şi drează 8 – 20 ore, necătând ca perioada de T ½ - este doar 75 minute. 

Indicaţii: diabetul insipid, poliurie acută (prin picurarea intranazală), hemofilia A şi boala Villebrand (intravenos). 

Efecte adverse: hipertensiune, сefalee, greaţă, vomă, dureri abdominale cauzate de spazmul intestinal.

Contraindicaţii: retenţia lichidului în organism, anurie, insuficienţă circulatorie care necesită terapia cu diuretice.

Necătând la producerea preparatelor sintetice noi, până în prezent nu şi-au pierdut importanţa preparatele obţinute din materia primă naturală.

Preparatul sub formă de pulbere liofilizată obţinut din neurohipofiză cu conţinut de vasopresină se numeşte adiurecrină. Se livrează sub formă de picături nazale şi se utilizează în diabetul insipid şi enureza nocturnă. Efectul apare peste 15 – 20 minute şi durează până la 6 ore. Doza unică fiind de 2 – 3 picături (4 – 6 UA), doza diurnă nu trebuie să depăşească 10 picături (20 UA).

            Preparatele obţinute din lobul posterior a vitelor mari cornute cu conţinut de oxitocină şi vasopresină se numesc gifotocină şi pituitrină. Gifotocina se deosebeşte de pituitrină prin puritatea mai înaltă şi conţinutul mai mic de vasopresină. Sunt folosite ca preparate ce stimulează miometrul (stimularea naşterii, accelerarea involuţiei uterului şi stoparea hemoragiilor postpartum).

Preparatele lobului intermediar al hipofizei

            Lobul intermediar al hipofizei se află sub controlul factorilor hipotalamici care produc hormoni melanostimulatori care stimulează celulele pigmentare ale retinei.

            Intermedină – este un preparat al hormonului melanofor natural, obţinut din hipofiza vitelor mari cornute. Se livrează sub formă de pulbere în flacoane pentru prepararea soluţiei pentru picurarea în sacul conjunctival.

Indicaţii: hemeralopie, modificări degenerative ale retinei, retinita pigmentoasă. Câte 3 picături în fiecare ochi, soluţie de 5%. Durata de administrare – câteva luni.

Preparatele hormonilor epifizei

            Epifiza joacă un rol important în mecanismele ritmurilor circadiene.  Hormonul epifizei este melatonina. El se formează în epifiză din serotonină prin acetilare şi O-metilare. Increţia melatoninei este in dependenţă de timpul zilei. Eliberarea hormonului este reglată de impulsaţiile induse de retină. Impulsurile aferente sunt transmise cu ajutorul fibrelor adrenergice spre nucleul suprachazmatic al hipotalamusului, care excitându-se, inhibă increţia melatoninei cu ajutorul influenţelor adrenergice descendente. În felul următor, producerea şi eliminarea melatoninei în timpul zilei este diminuată, i-ar în timpul nopţii este crescută. Receptorii melatoninici sunt cuplaţi cu proteina G. Concentrarea maximă a lor se determină în SNC, unde ei probabil, joacă un rol în reglarea adaptării organismului la variaţiile timpului.

            Melatonina (melaxen) – analog sintetic. Normalizează ritmurile circadiene, intensifică adaptarea către modificarea rapidă a fusului orar, normalizează statutul psihoemoţional în cazul desincronozelor, reglează funţiile neuroendocrine, manifestă proprietăţi imunostimulaoare şi antioxidante. Cele mai exprimate sunt acţiunea hipnotică în cazul insomniilor legate de schimbul fusurilor orare, Această acţiune se manifestă prin accelerarea procesului de adormire, scăderea trezirilor nocturne, creşterii efectului somnului cu majorarea concomitentă a viselor emoţional saturate. Nu posedă efect de postacţiune şi normalizează starea emoţională după trezirea de dimineaţă. În afară de aceasta, melatonina, preântâmpină dezvoltarea depresiei în răspuns la scurtarea sezonieră a zilei, normalizează dispoziţia, sfera emoţională şi intelectual-amnestică. Se utilizează intern, cu 30 – 40 minute înainte de somn.

Indicaţii: în calitate de somnifer, pentru normalizarea ritmurilor biologice în cazul modificării fusului orar.

Efecete adverse: în prima săptămână de utilizare sunt posibile edeme, somnolenţa matinală.

Contraindicaţii: afecţiune autoimune, afecţiuni hematologice (limfomă, leucemie), insuficienţă renală.

preparatele hormonale ale glandei tiroide

T I R O I D A (hormonii)
tiroxină	Triiodtironină	Calcitonină
Preparate hormonale
Levotiroxină	Liotironină	Calcitonină Calcitrină Miacalcic
Tireoidină (preparat combinat)

În practica medicală se utilizează preparatele hormonale ale glandei tiroide monocomponente (levotiroxina sodică (tiroxina, eutirox, tiro-4 etc); liotironina (triiodtironina, tiroton etc)  şi  preparatele combinate: tireoidina, tireotom (T₃ + T₄ = 1 : 4) şi tireotom forte; tireocomb (T₃ + T₄ + KI = 1 : 7 : 15); novotiral (T₃ + T₄ = 1 : 5); iodtirox (T₄ + KI)).

Mecanismul de acţiune. Mecanismul de acţiune al preparatelor hormonale tiroidiene se poate realiza la trei nivele. Primul dintre acestea şi cel de bază se consideră a se releva prin penetrarea în celulă şi interacţiunea cu receptorii nucleari, inclusiv ADN, cu reglarea (majorarea sau micşorarea) expresiei genelor cu influenţa ulterioară a sintezei proteinelor. Acest mecanism este realizat preponderent de T₃ şi pactic nemanifest la T₄.

Cel de al doilea nivel se realizează prin interacţiunea triiodtironinei cu receptorii membranei sau citoscheletului cu creşterea captării glucozei şi aminoacizilor de către celule, precum şi stimularea Na⁺K⁺-ATP-azei membranare.

Prin cea de a treia ipoteză se estimează interacţiunea hormonilor tiroidieni cu receptorii din membrana mitochondriilor cu reglarea oxidărilor celulalre.

            Preparatele tiroidiene manifestă un şir de efecte caracteristice.

            1. Intensifică creşterea şi dezvoltarea prin influenţa asupra proceselor metabolice în ţesuturi,  precum şi prin formarea şi eliberarea hormonilor de creştere.

            2. Influenţa asupra SNC.  Hormonii tioridieni sunt indispensabili pentru:

- dezvoltarea capacităţii intelectuale;

-  sinteza mielinei;

-  formarea lamininei în cerebel.

            3. Influenţa asupra metabolismului bazal. Hormonii tiroidieni cresc consumul de oxigen şi metabolismul energetic al tuturor ţesuturilor şi organelor cu excepţia creierului, retinei, splinei, plămânilor, gonadelor. Metabolismul bazal creşte (cu 60-100%) prin intensificarea fosforilării oxidative în celule şi activităţii enzimelor microzomiale.

            4. Influenţa asupra SCV.

- în cord creşte consumul de oxigen,

- se dezvoltă efectul inotrop, cronotrop, dromotrop şi batmotrop pozitiv

-  majorarea debitului cardiac, volumului sistolic şi presiunii arteriale.

            5. Influenţa asupra metabolismului.

Metabolismul lipidic.

- stimulează trecerea colesterolului în acizi biliari cu reducerea hipercolesterolemiei

- captarea LDL de hepatocite.

- cresc sensibilitatea ţesutului adipos cu stimularea lipolizei cu majorarea în hipertiroidism a concentraţiei acizilor graşi liberi în plasmă.

Metabolismul glucidic.

- acţiune contrainsulară cu hiperglicemie.

- creşterea absorbţiei glucozei din intestin (în tireotoxicoză);

- instalarea insulinorezistenţei (în hipertiroidism);

- micşorarea rezervelor glicogenului în ficat şi ţesuturile periferice;

- activarea gluconeogenezei; 

- dezvoltarea hieprinsulinemiei compensatorii.

Metabolismul proteic.

- la doze mici creşte sinteza proteinelor sau enzimelor,

- la doze mari se intensifică dezaminarea cu instalarea unei balanţe azotate negative.

            6. Influenţa asupra tubului digestiv.

- cresc secreţia de acid clorhidric şi pepsină, stimulează peristaltismul.

            7. Influenţa asupra oaselor.

- stimulează creşterea oaselor şi procesul de osteoliză.

       Indicaţiile. 

A. pentru tratament de substituţie în:

- hipotiroidism (primar, secundar şi terţiar);

- hipotiroidism congenital (cretinism); 

- hipotiroidism nemanifest (ascuns –creşte doar TTH);

- tireoidita autoimună (boala Haşimoto) cu hipotiroidism;

- coma în mixedem;

- tireoidectomia totală în carcinom;

B. Cu scop de supresie se indică  în:

- tireoidectomia parţială în guşa nodulară toxică;

- guşa difuză netoxică;

- guşa endemică, carcinom tiroidian, noduli funcţionali.

       Contraindicaţii

Contraindicaţii absolute:  hipertiroidismul, tiroiditele, cancerul tiroidian.

Contraindicaţii relative servesc: 

- infarctul acut de miocard;  cardiopatia ischemică, aritmiilele cardiace;  hipertensiunea arterială; insuficienţa cardiacă decompensată; 

- dereglări hepatice şi renale; 

- tuberculoza;  diabetul zaharat;   insuficienţa suprarenalelor; 

- asocierea cu anticoagulantele indirecte, antidepresivele triciclice, insulină, antidiabeticele orale, glicozidele cardiace, colestiramină.

       Reacţiile adverse. La doze mari preparatele hormonale ale glandei tiroide produc simptome de hipertiroidism cu exacerbarea efectelor farmacodinamice din partea organelor şi sistemelor.

- La nivelul SNC se constată: hiperexcitabilitate, insomnii, ameţeli, tremor.

- Simptomele cardiovasculare cel mai frecevent sunt manifestate prin: tahicardie, palpitaţii, accese de angină pectorală,

- Din partea tubului digestiv survin: anorexie, diaree, scădere ponderală.

- La nivelul pielii se pot dezvolta transpiraţii, congestie cutanată.

- In sânge hiperglicemie, balanţă azotată negativă, hipocolesterolemie

Preparatele antitiroidiene

După mecanismul de acţiune, preparatele antitiroidiene se clasifică în:

I. Preparatele ce inhibă eliberarea hormonului tireoptrop al adenohipofizei

-   Iod

-   Diiodtirozină

II.      Preparatele ce inhibă sinteza hormonilor tiroidieni (tioamidele)

       - tiamazol (mercazolil)       - metiltiouracil  - propiltiouracil            

III. Preparatele ce inhibă captarea iodului de către glanda tiroidă

       - percloratul de potasiu.

IV. Preparatele care inhibă procesele de iodare şi eliberare a hormonilor tiroidieni       

- iodura de sodiu           - iodura de potasiu         - soluţia Lugol.

VI.    preparatele care distrug foliculii glandei tiroide       

-        iodul radioactiv (I¹³¹ I¹³²).

Preparatele ce dereglează sinteza hormonilor tiroidieni (tioamidele)

Mecanismul de acţiune. Blochează reacţiile catalizate de peroxidaza tiroidiană, respectiv, oxidarea şi transformarea iodului în iod organic, precum şi procesele de cuplare, a moleculelor iodtirozinelor dereglând în aşa fel sinteza tiroxinei şi triiod-tironinei. De rând cu aceasta, propiltiouracilul preîntâmpină trecerea T₄ în T₃ la periferie, iar tiamazolul – inhibă sinteza anticorpilor către receptorii tireotropinei în boala Grawes - Basedow.

Efectele. efectul survine peste câteva zile sau săptămâni, timp în care se folosesc rezervele de hormoni. Această perioadă (latentă) e mai mică în formele grave de tirotoxicoză şi invers: este mai mare când glanda este mărită, are nodul sau pacientul a primit iod. cel mai frecvent, efectul clinic stabil se dezvoltă peste 6-8 săptămâni.

Indicaţile. Preparatele antitiroidiene din grupa tioamidelor sunt indicate în:

- guşa toxică difuză (boala Grawes - Basedow);

- pregătirea pentru intervenţie chirurgicală în caz de tirotoxicoză;

- pregătirea pentru tratamentul cu preparatele iodului;

- ca medicaţie adjuvantă a tratamentului radical al hipertiroidismului prin  tiroidectomie sau prin iod radioactiv.

       Contraindicaţiile. Tioamidele sunt contraindicate în afecţiunile tiroidiene (tiroidite, cancer tiroidian),  leucopenie,  lactaţie. Graviditatea constituie o contraindicaţie relativă (se estimează raportul risc/beneficiu).

       Reacţiile adverse.

- Cea mai gravă reacţie adversă este agranulocitoza,

- Cea mai frecventă reacţie adversă este erupţia urtiformă, uneori hemoragică,

- pot fi: dureri şi redoarea în articulaţii, parestezie, cefalee, greaţă, vomă, diaree, pigmentarea pielii şi alopecie.

- Rar: febra medicamentoasă, leziuni hepatice şi renale, iar pe fondalul tratamentului cu propiltiouracil creşterea activităţii enzimelor hepatice.

- se poate instala hipotiroidismul, manifestat prin: oboseală, crampe musculare, creşterea volumului glandei fără formarea de coloid, infiltraţie mixedematoasă.

Preparatele care inhibă procesele de iodare şi eliberare a hormonilor tiroidieni.

Mecanismul de acţiune. Iodura de  natriu şi kaliu, soluţia Lugol la doze peste 6 mg/zi pot  bloca captarea iodului, sinteza iodtirozinelor, procesul de eliberare a hormonilor tiroidieni precum şi trecerea T₄ în T₃.

Indicaţiile. Iodurile se folosesc în:

- formele uşoare ale tirotoxicozei, suplimentar la tiamazol; 

- cazurile grave pentru pregătirea către tiroidectomie;

- asociere cu antitiroidienele şi propranololul în crizele tirotoxice;

- protecţia glandei de afectarea cu  iod radioactiv după realizarea stării de eutiroidie prin tioamide;

- radiaţie excesivă.

Farmacocinetica. Efectul survine în 24 ore, iar cel maxim peste 10-15 zile. Dacă tratamentul se întrerupe, simptoamele tirotoxicozei se restabilesc sau devin chiar mai pronunţate. Iodurile penetrează placenta, trec în salivă, sudoraţie, lapte. Se elimină prin urină.

Reacţiile adverse. Preparatele iodului pot surveni simptome de iodism :

- gust metalic în gură, hipersalivaţie, lacrimaţie, rinoree, tusea productivă, artralgii, erupţii cutanate, febră, hemoragii, rar edem Quincke, reacţe anafilactcă. - la pacienţii sensibili se poate instala starea de hipo- sau hipertiroidism.

- la gravide se poate dezvolta tirotoxicoza (sindromul de guşă) la făt.

preparatele care micşorează eliberarea hormonilor din glandă şi

transformarea T₄ în T₃:

Litiul carbonat micşorează eliberarea hormonilor din glandă şi blochează transformarea T₄ în T₃ la periferie. Preparatul se foloseşte în formele grave ale tirotoxicozei şi după complicaţii la alte preparate.

Se utilizează timp scurt: 1-3 săptămâni, după posibilitate cu tiamazol. Doza iniţială 900 mg/ zi, care treptat se măreşte până la 1800 mg/ zi.

preparatele cu mecanisme variate

Beta – adrenoblocantele iniţial erau utilizate în tratamentul hipertiroidismului prin capacitatea de a micşora simptomele cauzate de hipertonusul sistemului simpatic, îndeosebi a celor cardiace. Actualmente se consideră că propranololul şi analogii lui inhibă trecerea T₄ în T₃ la periferie, posibil, prin blocarea 5¹-deiodinazei cu diminuarea formării  deci a celei mai active forme a hormonilor tiroidieni. De regulă, beta – adrenoblocantele se prescriu în caz de alergie la tioamide şi ioduri. Ele pot fi binevenite în criza tirotoxică pentru preîntâmpinarea sau jugularea tahicardiei, fibrilaţiei atriale şi hipertensiunii arteriale.

În cazurile când sunt contraindicate beta – adrenoblocantele cu acest scop poate fi utilizat diltiazemul şi nu alte blocante ale canalelor de calciu.

PREPARATELE HORMONALE ALE PARATIROIDEI

-        paratiroidină

-        teriparatid

PREPARATELE HORMONALE ALE PANCREASULUI

Preparatele antidiabetice:

 După mecanism

1. Preparatele terapiei de substituţie:      

             - prepartele insulinei

2. Preparatele ce contribuie la eliberarea insulinei endogene:

             - derivaţii sulfonilureei

             I generaţie: tolbutamidă (butamidă), clorpropamidă.

            II generaţie: glibenclamidă, glipizidă, gliclazidă.

             - meglitinidele:  nateglinid, repaglinid.

3. Preparatele ce contribuie la difuziunea glucozei în ţesuturi şi inhibă gluconeogeneza:           

             - biguanidele:  metformină

4. Preparatele ce cresc sensibilitatea celulelor-ţintă la insulină:

            - tiazolidindionele  roziglitazon, pioglitazon

5. Preparatele ce inhibă absorbţia glucozei din intestin:  

            - tetrazaharidele  acarboza

6. Inhibitorii aldoreductazei: tolrestat, epalrestat

 

Antidiabeticele orale

           Antidiabeticele orale sunt compuşi de sinteză activi pe cale orală, care pot fi eficace în unele forme uşoare sau medii de diabet, atunci când boala nu poate fi controlată numai prin dietă iar injectarea insulinei nu este indispensabilă.

Sulfonilureicele.

Mecanismul de acţiune. Derivaţii sulfonilureici îşi manifestă acţiunea hipoglicemiantă prin mecanism pancreatic şi extrapancreatic.

Mecanismul pancreatic rezultă din creşterea secreţiei insulinei şi secundar prin creşterea eliberării somatostatinei şi micşorarea nivelului glucagonului. La nivelul celulelor-beta ale pancresului derivaţii sulfonilureici se fixează cu receptorii specifici (după tipul stimulatorilor fiziologici –glucozei, leucinei), care sunt asociaţi cu canalele ionice de kaliu cu micşorarea efluxului acestor ioni din celulă. Ca rezultat survine depolarizarea cu deschiderea canalelor calciului şi influxul ionilor de calciu în celulă. Calciul în exces se leagă de calmodulină şi activează tirozinkinaze specifice care contribuie la exocitoza insulinei din granule.

Mecanismul extrapancreatic este cauzat de: creşterea afinităţii şi densităţii receptorilor insulinici; stimularea sintezei transportorilor glucozei; inhibarea gluconeogenezei; majorarea sensibilităţii celuleor-ţintă la insulină. Creşterea numărului şi afinităţii receptorilor insulinici a fost dovedit în studiul in vitro pe hepatocite, precum şi la pacienţii cu diabet zaharat, când sulfonilureicele majorau sensibilitatea la insulina exogenă sau cuplarea ei cu receptorii. De rând cu aceasta, preparatele pot influenţa fenomenele care urmează activării receptorilor. 

 Efectul hipoglicemiant.

Sulfamidele antidiabetice pot micşora hiperglicemia şi provoca o hipoglicemie.

            Alte efecte.

- efect antitrombotic, inclusiv antiagregant  cu ameliorarea microcirculaţiei.

- normalizează permeabilitatea vasculară,

- efectul  fibrinolitic,

- acţiune antioxidantă. 

            Indicaţiile. Sulfonilureicele sunt indicate la bolnavii cu forme uşoare sau moderate de diabet zaharat tip 2 în următoarele cazuri: pacienţii peste 35-40 ani, bolnavii cu pondere normală, mai rar cu obezitate, maladia nu poate fi controlată prin dietă, exerciţii fizice etc.,   

Contraindicaţiile.  Printre contraindicaţiile derivaţilor sulfonilureici se constată diabet zaharat tip1, precum şi diabet zaharat tip2 în următoarele situaţii: forme grave, decompensate cu cetoacidoză; prezenţa complicaţiilor diabetice (micro-, macroangiopatii); infecţii intercurente, traumatisme majore; intervenţii chirurgicale; graviditate şi lactaţie; come şi precome diabetice.

Sulfamidele antidiabetice se utilizează cu precauţii  în insuficienţa hepatică.

            Reacţiile adverse. Printre reacţiile adverse ale sulfonilureicelor se pot constata:

-  hipoglicemii până la comă (îndeosebi la preparatele de generaţia II);

- deregări digestive (la 5% - greaţă, vomă, anorexie, diaree, dureri abdominale);

- manifestări alergice (la 2-3% - erupţii cutanate, prurit, eritem polimorf, dermatită exfoliativă);

- derglări hematologice (ca excepţie – leucopenie, şi trombocitopenie reversibile,  agranulocitoză);

- icter colestatic (la doze mari);

- creştere ponderală (obezitate);

- creşterea riscului maladiilor cardiovasculare;

- edeme (la utilizarea clorpropamidei);

- efect teratogen (anomalii) şi fetotoxic (hipoglicemii la făt);

- rezistenţă secundară la sulfamide şi tahifilaxie;

- efect antabus (după asocierea cu alcoolul).

Biguanidele

            I.  de scurtă durată (4-6 ore): metformină        

II. de durată lungă (14-16 ore): metformină – retard

            Mecanismul de acţiune. Biguanidele exercită un mecanism extrapancreatic la păstrarea unei funcţionalităţi limită a pancreasului. Una din principalele verigi ale mecanismului de acţiune ale biguanidelor este sensibilizarea ţesuturilor priferice la acţiunea insulinei. Aceasta se poate realiza prin următoarele mecanisme: potenţarea acţiunii insulinei; creşterea afinităţii şi numărului receptorilor la insulină; stimularea activităţii tirozinkinazice a receptorilor insulinici; amplificarea sintezei glicogenului; stimularea expresiei şi activităţii transportorului glucozei GLUT4.

            Indirect sensibilitatea la insulină se poate majora prin intensificarea esterificării acizilor graşi şi inhibarea lipolizei în ţesutul adipos.

            Prezintă interes în acţiunea metforminei şi capacitatea preparatului de a reduce formarea glucozei de către ficat prin creşterea sensibilităţii hepatocitelor la insulină, precum şi prin diminuarea gluconeogenezei şi glicogenolizei ce asigură normalizarea nivelului glucozei pe nemâncate.

            Un component important în mecanismul de acţiune al biguanidelor îi revine capacităţii de a micşora absorbţia glucidelor din intestin cu atenuarea ulterioară a picurilor glicemiei postprandiale, asociate cu riscul letalităţii precoce din cauza maladiilor cardiovasculare.

            Studiile recente au demonstrat că metformina exercită un efect pozitiv asupra stresului oxidativ, relevat fie prin captarea nemijlocită a radicalilor liberi, fie prin inhibarea generării radicalilor superoxid (O^2-).

            În muşchi este favorizată captarea glucozei cu oxidarea ei şi sinteza sporită a glicogenului.

            La nivelul mucoasei intestinale are loc favorizarea trecerii glucozei în lactat cu absorbţia ulterioară a acestuia în sânge şi utilizarea lui în ficat în gluconeogeneză.

            Se consideră de asemenea că biguanidele pot micşora nivelul glucagonului în sânge.

            Efectul hipoglicemiant. Biguanidele, spre deosebire de sulfamidele antidiabetice şi insulină, diminuie la normal hiperglicemia, dar nu modifică practic glicemia normală.

            Biguanidele pot reduce excesul ponderal spre deosebire de sulfonilureice şi insulină.

            Alte efecte.  

- micşorarea nivelului trigliceridelor colesterolului, lipoproteinelor de densitate mică (LDL) şi majorarea conţinutului lipoproteinelor de densitatea mare (HDL)

-  inhibarea lipolizei în muşchi şi ţesutul adipos.

- efect anorexigen cu reducerea utilizării alimentelor.

- efect fibrinolitic şi antiagregant 

- acţiunea cardioprotectoare

            Indicaţiile. Indicaţia principală a biguanidelor este diabetul zaharat tip 2 cu obezitate unde sunt benefice efectele asupra metabolismului glucidic şi lipidic, precum şi diminuarea apetitului. O altă indicaţie este diabetul instabil în care se asociază la insulină pentru a reduce pericolul de hipoglicemii.

            Contraindicaţiile. Biguanidele sunt contraindicate în: formele grave decompensate de diabet; comele şi precomele diabetice; diabetul zaharat tip 1 (ca monoterapie); maladiile renale sau insuficienţa renală; afecţiunile hepatice sau insuficienţa hepatocelulară; insuficienţa cardiacă sau respiratorie; infarct recent de miocard; sarcină şi lactaţie; cercetări cu iod radioactiv; infecţii grave; stări hipoxice (şoc, septicemie, pneumopatii etc.); febră, greaţă, vomă; hipersensibilitate la preparat; asocierea cu alcool sau medicamentele ce conţin alcool (riscul acidozei lactice cu deces).

            Reacţiile adverse.  Printre reacţiile adverse ale biguanidelor se enumără:

- dereglări dispeptice (greaţă, vomă, discomfort abdominal, anorexie marcată, gust metalic în gură, uneori diaree persistentă); lactacidoză; tahicardie şi majorarea presiunii arteriale; anemie megaloblastică; accentuarea hipoglicemiiei la asocierea cu insulina şi sulfamidele antidiabetice.

Preparatele insulinei      

                        I.după durata acţiunii

Insulinele umane

1. ultrarapidă şi foarte scurtă (începutul - 5-15min; durata – 2-5 ore):

             - insulină lispro       - insulină aspart

2. rapidă şi scurtă (începutul -15-30min; durata – 5-8 ore)

            - insulina umană regular (solubilă) ( humulin R, homorap, berlinsulin etc.)

3. intermediară (începutul – 0,5-3 ore; durata – 10-24 ore)

             - insulina umană izofan (protamin-zinc) (humulin NPH etc.)

            - zinc- insulina umană (monotard HM etc.)

    Insuline bifazice

            - insulina umană regular solubilă mixată cu insulina umană izofan (humulin M2-M5, insulin mixtard etc.)

            - insulină lispro mixată cu protamin lispro

            - insulina aspart mixată cu protamin-insulină (NovoMix 30 etc.)

4. lentă şi durabilă (începutul – 2-6 ore; durata – 24-36 ore)

            - insulina zinc cristalină umană suspensie  (ultratard HM etc.)

            - insulină glargin

            - insulină detemir

Insulinele din bovine şi porcine

1. rapidă şi scurtă (începutul -15-30min; durata – 5-8 ore)

            - insulina  injectabilă neutră (actrapid, berlinsulin etc.)

2. intermediarea (începutul – 0,5-3 ore; durata – 10-24 ore)

            - insulina zinc suspensie amorfă (insulina semilente sau semilong)

            - insulina protofan (protofan, iletin NPH etc.)

            - insulina zinc compusă (iletin II, insulină lente sau long etc.)

            - insulina solubilă mixată cu insulina izofan suspensie (insulin mixtard etc.)

3. lentă şi durabilă (începutul – 2-6 ore; durata – 24-36 ore)

            - insulină zinc cristalină suspensie (insulină ultralente, ultralong)

Mecanismul de aţiune. Insulina interacţionează cu receptorii membranari specicfici (din ficat, muşchi, ţesutul adipos şi alte organe) cu autofosforilarea resturilor de tirozină şi activarea tirozinkinazei. Efectele intracelulare se realizează prin diferite substrate-mesageri (IRS-1, IRS-2, Shc, Grb2, SOS etc.) cu activarea multor enzime intracelulare (GTP-aze, proteinkinaze, kinazele lipidelor etc.) şi realizarea acţiunilor metabolice.

            Interacţiunea insulinei cu receptorii membranari specifici se soldează cu reglarea: transportului glucozei în celulă, metabolismul glucozei în celulă şi transcripţiei genelor.

        Insulina prin mecanismele sale este principalul hormon responsabil de transportul, metabolismul şi asigurarea celulelor cu substanţe  nutritive. Ea determină procesele anabolice (utilizarea şi depozitarea glucozei, aminoacizilor şi acizilor graşi) şi le inhibă pe cele catabolice (scindarea glicogenului, proteinelor, lipidelor). De rând cu creşterea influxului substanţelor enegetice şi plastice şi ionilor în celule, insulina accelerează migrarea intracelulară a proteinelor, activează şi/sau inactivează enzimele, modifică cantitatea proteinelor prin influenţarea transcripţiei genelor şi translării ARNm. Se consideră că complexul insulină+receptor penetrează în celulă prin endocitoză unde se scindează. Receptorul se infiltrează înapoi în membrană, iar insulina, posibil, îşi exercită unele acţiuni intracelulare prin influenţarea captării aminoacizilor, translării şi alungirii lanţurilor peptidice, preîntâmpinării acţiunii sistemelor proteolitice, sintezei ADN şi ARN, mitogenezei şi multplicării celulelor.

            Unele efecte ale insulinei se realizează timp de câteva secunde sau minute. Printre acestea se pot enumera stimularea transportului glucozei şi ionilor, fosforilarea şi defosforilarea enzimelor, inhibarea transcripţiei genei fosfoenolpiruvatcarboxikinazei. În acelaşi timp pentru manifestarea a aşa efecte, ca modificarea transcripţiei majorităţii genelor şi sintezei proteinelor, sunt necesare ore. Influenţa insulinei asupra proliferării şi diferenţierii celulelor se realizează doar peste câteva zile. Timpul variabil de dezvoltare a acestor efecte a insulinei, probabil, este cauzat de diferenţele în mecanismele  transmisiei semnalelor intracelulare sau de cinetca acestor procese.

Indicaţiile. Printre indicaţiile preparatelor insulinei sunt:

A.    Absolute:- Diabet zaharat tip 1 (insulinodependent);

- Stări de precomă şi comă;

- Diabet zaharat în perioada de graviditate şi lactaţie;

- în caz de contraindicaţii pentru antidiabeticele orale.

B.    Relative:- Diabet zaharat tip 2 insulinonedependent decompensat cu cetoacidoză;

- Diabet zaharat tip 2 cu complicaţiile sale;

- Diabet zaharat tip 2 cu caşexie;

- Infecţii grave, acutizarea maladiilor somatice; traume grave, intervenţii chirurgicale la bolnavii cu diabet zaharat tip 2.

Pentru insulinele umane s-ar specifica următoarele indicaţii:

·     Alergie la insulinele din porcine şi bovine;

·     Diabet de tip1, primar depistat;

·     Insulinorezistenţa (imunologică);

·     Diabet zaharat cu lipodistrofii;

·     Diabet zaharat labil;

·     Diabet zaharat la gravide;

·     Utilizarea temporară a insulinei în diabet zaharat tip 2.

Contraindicaţiile şi precauţiile. Utilizarea insulinei este contraindicată în: insuficienţa adenohipofizei; insuficienţa corticosuprarenală; miocardită.

Un şir de situaţii prezintă precauţii:

- hipokaliemia, angina pectorală, hiperaciditatea gastrică, administrarea preparatelor retard în diabetul cu complicaţii cetoacidozice, cu infecţii, intervenţii chirurgicale.

Reacţiile adverse ale insulinelor.

- hipoglicemie până la comă, pot surveni convulsii (mai ales la copii), iar dereglările neurologice pot deveni ireversibile (îndeosebi la vârstnici).

- lipodistrofiile se caracterizează prin sectoare de atrofie a ţesutului adipos cu sectoare de hipertrofie.

- Insulinorezistenţa - necesitatea zilnică depăşeşte 200 UA.

- Alergia -manifesta prin reacţii sistemice (edemul Ouincke, şocul anafilactic) sau locale (erupţiile cutanate, urticaria, fenomenul Artius)

- Edemele insulinice -  edem cerebral, pulmonar, a ţesutului adipos, a organelor interne.

- Sindromul Somogyi  - supradozarea cronică a insulinei de seară cu hiperglicemie dimineaţa.

- mai pot surveni: infecţii în locul injectării; creşterea masei corporale; dereglări tranzitorii oftalnice ale refracţiei; dereglări de vedere survin,