Preparatele hipnotice

Preparatele hipnotice

remedii din diverse grupe farmacologice capabile în anumite condiţii să favorizeze instalarea unui somn asemănător celui fiziologic şi/sau să nlăture tulburările de somn.

          Somnul este o stare specifică a creierului şi organismului în general şi se caracterizează prin adinamie marcată, lipsa practic a reacţiilor la excitaţii exogeni, faze de activitate electrică a creierului şi reacţii somatovegetative specifice. Acest proces fiziologic se caracterizează prin 2 faze, care se repetă la un interval de aproximativ 1,5 ore, constituind circa 4-6 cicluri pe noapte.

I-faza somnului lent sau sincronizat se caracterizează prin activitatea sincronizată a neuronilor scoarţei cu diferite ritmuri şi amplitudă, micşorarea intensităţii proceselor metabolice, secreţiei glandelor endocrine, temperaturii corpului, presiunii arteriale cu creşterea tonusului vagusului, musculaturii striate şi mişcări involuntare ale corpului. Această ocupă circa 75-80% din toată durata somnului şi constă din următoarele stadii:

1 – instalarea somnului când pe electroencefalogramă sunt caracteristice alfa unde. Ea constituie circa 5% din durata somnului.

2 – somnul superficial caracterizată prin undele teta cu o frecvenţă de 3-7 herţi ce constituie 45% din durata somnului.

3 – somnul profund cu restabilirea funcţiilor fizice şi unde de amplitudă mare 12-15 herţi şi apariţie a fusurilor somnului. Durează circa 15%.

4 – somnul profund cu delta unde (0.5-2 herţi) cu restabilirea funcţiilor fizice şi constituie 10% din durata somnului.

II-faza somnului rapid, paradoxal, desincronizat caracterizată pe electroencefalogramă, prin unde rapide, de amplitudă mică şi neuniforme, cu mişcări rapide ale globilor oculari, visuri, creşterea tonusului sistemului simpato-adrenal, metabolismului, activităţii cardiace, cu diminuarea tonusului muscular şi adinamie. Această fază constituie circa 20-25% din durata somnului.

Durata totală a somnului şi raportul dintre fazele lui depind de vârstă şi se reprezintă astfel (tab. 1).

Tabelul 1. Durata şi raportul fazelor somnului în dependenţă de vârstă.

Vârsta	Durata totală a somnului (ore)	Raportul dintre faza somnului
		lent (%)	rapid (%)
mici - Nou-născuţi	18-20	50	50
1-2 ani	16-18	60-70	30-40
2-5 ani	10-16	70-80	20-30
6-9 ani	10-12	80-85	15-20
10-15 ani	8-10	80-85	15-20
Adulţi	7-9	75-80	20-25
Bătrâni	5-7	75-80	20-25

          Preparatele hipnotice trebuie să corespundă unor cerinţe destul de importante ca:

1)    să posede acţiune rapidă şi sigură;

2)    să nu manifeste efect iritant asupra mucoasei tubul digestiv, gust şi miros neplăcut;

3)    să fie inactivate şi eliminate rapid, deci să nu cumuleze şi să nu manifeste postacţiune;

4)    să nu exercite influenţe nefavorabile asupra organelor şi sistemelor;

5)    să nu dezvolte toleranţă şi dependenţă;

6)    să nu posede efect teratogen.

cLASIFICAREA HIPNOTICELOR

 

I. benzodiazepinele         II. Barbituricele         III. H₁-antihistaminicele     IV. Derivaţii GABA V. Derivaţii alifatici

- flurazepam                     - barbital                          - difenhidramină        şi predecesorii                 A. Aldehide

- flunitrazepam                - fenobarbital                   - doxilamină                                serotoninei                       - cloralhidrat

- nitrazepam                     - amobarbital                   - prometazină             - fenibul                           B. Ureide aciclice

- lometazepam                 - butabarbital                   - clorpiramină            - oxibatul de Na                                                                    - bromizoval

- clortiazepam                  - ciclobarbital                                                     - L-triptofan                                                           - carbromal

- brotizolam                     - pentobarbital

- temazepam                    - secobarbital

- oxazepam

- triazolam                                                                  

- ketazolam                                                                  VII. Diverse grupe                                                              VII. Combinate

- midazolam                                         A. Tranchilizantele               C. Neurolepticele                 - reladorm

                                                             - diazepam                         - clorpromazină                  - nervoflux

                                                             - clordiazepoxid                 - droperidol

VI. Nebenzodiazepinele                       - clonazepam

A.   der. imidazopinidinici                     - lorazepam                   E. Chinazolonele

- zolpidem                                            - medazepam                      - metacvalonă

B.   der. de ciclopirolonă                       - prazepam

- zopiclonă

                                                             B. Sedativele                        F. Carbamaţii

                                                        - preparatele de                                                         - meprobamat

                                                          valeriană                                                                  - etinamat

                                                        - novo-pasit

clasificarea hipnoticelor după durata acţiunii

durata	instalarea efectului	Durata efectului	T ½
I. Scurtă brotizolam, triazolam, temazepam, clotiazepam, midazolam, ketazolam, oxazepam, ciclobarbital, secobarbital, pentobarbital, zolpidem, zopiclonă, bromizoval, carbromal	rapidă (10-15 min)	2-5 ore	2-10 ore
II. Medie lormetazepam, nitrazepam, flunitrazepam, amobarbital, glutetimidă, metiprilonă, metacvalonă, cloralhidrat, difenhidramină, clorpiramină, prometazină, meprobamat, L-triptofan, butabarbital.	20-40 min	4-7 ore	10-40 ore
III. Lungă Flurazepam, diazepam, clordiazepoxid, barbital, fenobarbital.	40-60 min	8-12 ore	30-90 ore

BARBITURICELE CA HIPNOTICE

          Derivaţii acidului barbituric, obţinuţi prin sinteză din:

         uree                     acidul malonic                                             H              O

 

                NH₂            HOOC                 HOOC                               N       C               H

O = C                   +                     C                          →    O = C                         C

                NH₂            HOOC                 HOOC                               N       C               H

                                                                                                      

                                                                                                            H             O

          Însă el nu posedă proprietăţi hipnotice. Substituţia atomilor de H⁺ de la atomul de carbon 5 prin lanţuri alifatice sau aromatice induce proprietăţi hipnotice. În acest caz creşte solubilitatea substanţelor, se micşorează latenţa acţiunii şi se amplifică metabolismul lor, ca consecinţă se reduce durata acţiunii. Însă dacă în catena substituită sunt mai mult de 4-5 atomi (sau 5-8 pentru ambele catene) de carbon, atunci activitatea preparatului scade, creşte toxicitatea şi el poate provoca convulsii.

          Dacă se introduc 2 radicali: identici („compuşi simetrici”) sau diferiţi („compuşi asimetrici”), atunci cei asimetrici sunt mai activi. Radicalii pot fi alifatici (etil, izopropil, amil, izoamil, metilpropil, izobutil etc.) şi aromatici (ciclici) – fenil, ciclohexenil etc).

          Introducerea radicalului fenil la atomul 5 reduce activitatea hipnotică, iar substanţa capătă proprietăţi anticonvulsivante (fenobarbitalul).

          La introducerea la atomii de azot (1 sau 3) a radicalilor alifatici (metil) creşte acţiunea asupra SNC, latenţa e mai mică (efect rapid) şi durata mică. Aceşti compuşi se oxidează în ţesuturi. La substituirea dublă în proporţia 1 şi 3 derivaţii au acţiune anticonvulsivantă.

          Compuşii ce au în poziţia C₂ – O₂ se numesc oxibarbiturice. Dacă substituim aici O₂ prin sulf căpătăm – tiobarbiturice, care sunt mai solubile în grăsimi, acţionează rapid şi scurt. Ele se utilizează ca anestezice generale.

FARMACOCINETICA BARBITURICELOR

          Absorbţia este bună la administrarea orală, rectală şi intramusculară. La ingerarea per os viteza de absorbţie este mai mare dacă aceasta se face înainte de masă şi îndeosebi dacă se folosesc sărurile de natriu ce se dizolvă rapid.

          Distribuţia este dependentă de gradul de liposolubilitate. Preparatele de durată scurtă şi medie, cu o liposolubilitate mai mare, se cuplează mai intens cu proteinele circa 45-70%, pe când la cele de durată lungă fixarea cu proteinele plasmatice este mai mică de la 5% la 40-60%. Substanţele difuzează în toate ţesuturile şi lichidele organismului, distribuindu-se neuniform în dependenţă de intensitatea circulaţiei sanguine, liposolubilitate şi afinitatea faţă de ţesuturi. Concentraţii mari se găsesc în ficat şi rinichi, mai mici în muşchi şi plămâni. În creier nu se distrug concentraţii mai mari ca în alte ţesuturi. Difuziunea este mai rapidă pentru barbiturice de durată scurtă şi medie datorită lipofilităţii, iar pentru cei de durată lungă este mai lentă. Distribuţia barbituricelor în diferite arii corticale pare a fi uniformă. În lichidul cefalorahidian nivelul acestora este similar fracţiei libere din sânge. Preparatele traversează placenta creând în sângele fetal concentraţii egale cu cele din sângele matern. La devierea pH-sanguin, spre acidoză difuziunea în ţesuturi creşte. În proporţii mici se determină în laptele mamei şi doar urme în sudoraţie şi scaun.

          Pentru preparatele mai liposolubile (pento, - ciclo-, seco- şi amobarbital) este caracteristic procesul de redistribuire, pe când pentru barbital şi fenobarbital acesta nu are importanţă.

          Metabolismul barbituricelor se face preponderent în ficat prin oxidarea catenei de la carbonul C₅ cu formarea de metaboliţi inactivi, polari. Alte căi secundare de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza heterociclului pirimidinic. Pentru compuşii mai puţin liposolubili, ca fenobarbitalul, conjucarea cu acidul glucuronic reprezintă cea mai importantă cale de metabolizare. La utilizarea repetată metabolismul barbituricelor creşte datorită inducţiei enzimatice pe care o produc ei insuşi. Concomitent se intensifică scindarea în ficat şi a altor substanţe medicamentoase utilizate simultant.

          Eliminarea barbituricelor se face preponderent prin urină sub formă de metaboliţi sau neschimbată prin filtrare glomerulară şi reabsorbţie tubulară dependente de fluxul urinar şi pH-urinei. La compuşii liposolubili de durată scurtă şi medie eliminarea are loc sub formă de metaboliţi, iar la fenobarbital şi, îndeosebi, barbital sub formă nemodificată. La alcalinizarea urinei sau în cazul diurezei forţate se intensifică eliminarea barbituricelor, îndeosebi celor de durată lungă. Perioada de înjumătăţire (T_0.5) este variată şi cuprinsă, de regulă, între 8-50 ore pentru derivaţii cu durată scurtă şi medie, şi 60-120 ore pentru cei de lungă durată.

Farmacodinamia barbituricelor

A. mecanismul de acţiune

Barbituricele.

Mecanismul de acţiune

Produc o deprimare centrală puţin selectivă prin:

1)    influenţa asupra sistemelor GABA-ergice:

a)    se consideră că acţiunea principală a barbituricelor constă în facilitarea şi prelungirea efectelor GABA. Se presupune că are loc eliberarea şi împiedicarea recaptării acestuia. Deci, în aşa fel, barbituricele mai mult prelungesc răspunsurile GABA, decât le intensifică, cu deschiderea canalelor de cl^- şi hiperpolarizarea membranei.

b)   preparatele pot acţiona şi postsinaptic, asemănător cu GABA, întrând în competiţie la nivelul receptorilor cu antagoniştii acestora. La concentraţii mari barbituricele pot acţiona şi ca GABA-mimetice, influenţând direct asupra canalelor Cl^-.

Fixarea poate avea loc cu receptorii GABA-A cu un sediu diferit de la cel al benzodiazepinelor.

2)    acţiunea asupra altor sisteme neurotransmiţătoare.

a)    diminuarea acţiunii depolarizante a glutamatului şi altor mediatori excitatori din SNC.

b)   abolirea excitaţiilor noradrenergice şi colinergice (la doze anestezice) cu micşorarea eliberării mediatorilor.

c)    modificarea proprietăţilor membranelor în afara sinapselor ce pot contribui la efectul deprimant central.

3)    La nivel celular: barbituricele inhibă oxidarea glucozei şi piruvatului, decuplează fosforilarea de procesul de oxidare, micşorează consumul de oxigen, îndeosebi când sunt folosite ca anestezice generale (cu 50% şi numai cu 10% în timpul somnului).

B. Efectele barbituricelor.

1. Efectul hipnotic este rapid, efectiv chiar şi în cazurile rebele, dar somnul indus de barbiturice variază de cel fiziologic.

          El se caracterizează prin:

a) creşterea duratei totale a somnului;

b) modificarea duratei şi raportului dintre faza somnului lent şi rapid cu creşterea primei şi diminuarea celei de a doua;

c) accelerarea procesului de adormire, de instalare a somnului;

d) prelungirea stadiului II (somnului superficial) a somnului lent cu micşorarea parţială sau marcată a stadiilor III şi IV, deci a somnului profund;

e) reducerea numărului trezirilor nocturne;

f) prezenţa de postacţiune şi rebound la suspendarea preparatelor.

2. Efectul sedativ este relevant la doze mici circa a 5 sau a 10 parte din doza hipnotică (vezi tema respectivă).

3. efectul anticonvulsivant manifestat prin combaterea şi/sau preîntâmpinarea convulsiilor de diferită geneză. La baza acestuia stau mecanismele de acţiune ale barbituricelor cu potenţarea structurilor inhibitoare ale SNC asupra musculaturii striate.

4. efectul anestezic general caracteristic la dozele mari ale barbituricelor, îndeosebi pentru tiobarbiturice cu durata ultrascurtă.

5. Efectul de inducţie enzimatică.

6. barbituricele sunt inductoare ale enzimelor microzomiale şi nemicrozomiale hepatice.

          Acest efect este mai pronunţat pentru barbituricele cu acţiune de lungă durată (fenobarbital, barbital). El se instalează după 2-3 zile, atinge maxim după 7 zile (sau mai mult) şi se menţine de la câteva zile până la câteva săptămâni după oprirea tratamentului (administrării).

          Este crescută masa reticulului endoplasmatic neted din hepatocite, cât şi conţinutul acestuia în enzime, proteine şi fosfolipide. În mod caracteristic creşte cantitatea de:

1)    enzime oxidative microsomiale cu specificitate mică

          citocrom P-450, NAD PH₂ – citocrom – C-reductază

2)    enzima microsomială – glucuroniltransferază

3)    enzimei mitocondriale pentru sinteza porfirinelor – ALA-sinteza

4)    enzimei din citozol – aldehiddehidrogenaza.

      Barbituricele sporesc până la dublu metabolismul unor medicamente şi compuşi biologici, precum şi a lor însuşi.

asupra SNC

          În doze sedative înlătură excitaţia, micşorează acuitatea senzaţiilor şi atenţia faţă de stimulii exogeni.

          Dozele hipnotice dereglează coordinarea mişcărilor. Dacă dozele hipnotice nu au provocat somnul atunci se poate manifesta euforia. La copii şi bătrâni barbituricele uneori pot provoca excitaţie, indispoziţie şi confuz (incoerenţă).

          barbituricele nu deprimă durerea la bolnavii în cunoştinţă. În doze mici ele chiar pot să crească sensibilitatea, deaceea dozele sedative în dureri pot provoca excitaţie şi chiar delir.

          În timpul somnului barbituric respiraţia este inhibată într-o măsură mai mare decât în somnul fiziologic. Mai întâi se reduce sensibilitatea la stimulii „neurogeni”, apoi la CO₂ şi pH.

          barbituriale inhibă reflexele mono- şi polisinaptice ale măduvii spinării.

          Din partea ochiului la doze mari se constată – nistagm, mioză, dispare reflexul la lumină.

          La doze terapeutice se remarcă o micşorare uşoară a presiunii arteriale (PA) şi bradicardie, micşorarea PA e mai marcată la persoanele cu hipertensiune arterială.

          În doze toxice ↓ PA scade vădit în rezultatul inhibiţiei centrului vasomotor; deprimării respiraţiei; hipoxiei; blocării ganglionilor simpatici.

          peristaltismul tubul digestiv se micşorează mai ales la majorarea dozei.

          Barbituricele în doze hipnotice nu modifică diureza în comparaţie cu somnul fiziologic. La majorarea dozei diureza se reduce până la oligurie (în rezultatul hipotensiunii arteriale).

indicaţiile barbituricelor

1)    tratamentul insomniilor.

2)    atenuarea sindromului psihovegetativ în stările spastice ale tubul digestiv, hipertensiune arterială, spasme coronariene, astm bronşic, graţă vomă.

3)    stările de agitaţie psihotropie în intoxicaţii sau supradozarea excitantelor SNC, simpatomimeticelor etc.

4)    tratamentul epilepsiei.

5)    tratamentul convulsiilor simptomatice.

6)    ca coleretic în colecistite cu stază.

7)    ictere congenitale cronice (cu majorarea bilirubinei neconjugate).

- sindromul Jilber şi Crigler-Naiara.

8)    icterul neonatal (utilizat la mamă şi nou-născut).

Contraindicaţiile barbituricelor

1)    insuficienţa hepatică şi renală severă;

2)    graviditatea;

3)    hipotensiunea arterială;

4)    alcoolismul cronic;

5)    caşexia;

6)    leziuni miocardice grave;

7)    porfiriile hepatice;

8)    insuficienţa respiratorie avansată;

9)    ateroscleroza marcată.

Precauţii:

1)    la vârstnici din cauză riscului apariţiei de stări convulsive.

Efectele adverse

1)    efect postacţiune ce se semnalează a doua zi prin: slăbiciune, buimăcială, somnolenţă reducerea capacităţii de muncă, dispoziţiei şi mai rar fenomene de excitaţie psihomotorie (la bătrâni, la debilităţi şi în prezenţa durerii), încordare motorie (la bătrâni), vertej, cefalee, polialgii.

2)    fenomenul rebound manifestat prin:

a)    restituirea dereglărilor somnului ca înainte de tratament sau chiar mai pronunţate.

b)    creşterea duratei (şi numărul de cicluri) somnului rapid inhibat.

c)    restabilirea lentă a somnului stabil (treziri nocturne frecvente, somn superficial (II-III stadiu) cu visuri) ce face impresia că bolnavul nu s-a odihnit.

d)    excitaţie, spaimă, oboseală, micşorarea capacităţi de muncă.

3)    dependenţa medicamentoasă: psihologică, psihică şi fizică (deprindere, toleranţă, sindrom de abstinenţă).

4)    depresie, dereglări somatice şi neurologice.

5)    reacţii alergice.

Intoxicaţia acută cu hipnotice (barbiturice etc)

          Se situiază pe primul loc după cauzele suicidale. Cele mai periculoase sunt preparatele de durată scurtă şi medie (doza letală 1-3 g), iar cele de lungă (5-10 g).

Simptomele se instalează peste 10-60 min printr-o fază de precomă – cu vorbire incorectă, confuzie mentală, incoordonare motorie, cefalee, greaţă, vomă sau aşa numitul sindrom de “ebrietate barbiturică”.

Coma se instalează brusc, este liniştită şi profundă.

Survine: - relaxarea musculară;

  - areflexie osteotendinoasă şi cutaneomucoasă;

  - bradipnee;

  - hipotensiune arterială până la colaps;

  - pupilele dilatate (mai rar mioză);

  - hipotermie;

  - oligurie;

  - leziuni buloase ale pielii;

  - sudoraţie;

  - inhibiţia centrului respirator.

          După gravitate se disting următoare stadii:

I     – uşor – somnolenţă fără dereglări ale respiraţiei şi cardiovasculare.

II   – mediu – + dereglări ale respiraţiei şi cardiovasculare (fără colaps şi respiraţie Cein-Stoches).

III   – grav – toate simptomele enumerate mai sus + complicaţii.

Tratamentul:

1)    lichid abundent şi provocarea vomei (dacă bolnavul este în conştiinţă);

2)    aspiraţie traheală, intubaţie şi respiraţie asistată;

3)    în hipotensiune – noradrenalină, hidrocortizonă în sol. 5% glucoză;

4)    alcalinizarea urinei – pentru accelerarea eliminării lor (Na₂HCO₃, manitol);

5)    hemodializa sau hemoperfuzia;

6)    analepticele respiratorii (bemegrida, lobelina, cafeina) nu sunt indicate;

7)    antibioticoterapia reduce frecvenţa complicaţiilor infecţioase.

Interacţiunea barbituricelor

1)    cu aminofenazona – se reduce efectul hipnotic şi creşte cel analgezic.

2)   Micşorează efectul hipnotic al barbituricelor

-       atropina                     - analepticele

-       glucoza                      - excitantele SNC

-       tiamina (vit B₁);        - acidul nicotinic (PP)

3)   Rezerpina micşorează efectul anticonvulsivant al barbituricelor.

4)   cresc efectul anticonvulsivant

-       amitriptilina             

-       diazepamul

-       nialamida

-       clordiazepoxidul

5)   barbituricele reduc efectul (prin inducţie enzimatică):

-       antibioticelor             - PASC                             - anticoagulanelor indirecte

-       sulfamidelor              - diureticelor                     - antidepresivelor

-       grizeofulvinei            - glicozidelor cardiace         triciclice etc.

benzodiazepinele ca hipnotice

          Ca hipnotice sunt folosite acele benzodiazepine la care indicele – efect anxiolitic efect sedativ-hipnotic este mai mic decât 1.

-       triazolam – 0.25                                       - flurazepam – 0.75

-       flunitrazepam – 0.66                                - lormetazepam – 0.75

-       temazepam – 0.66                                    - brotizolam – 0.5

-       nitrazepam – 0.75                                    - midazolam – 0.5

pot fi folosite ca hipnotice şi benzodiazepinele cu indicele între 1-1.5 ca:

-       oxazepam – 1.33                                      - clotiazepam – 1.5

-       ketazolam – 1.0                                       - lorazepam – 1.33

          clonazepamul necătând că are un indice egal cu 0.5, se foloseşte ca antiepileptic datorită efectului anticonvulsivant marcat.

 Farmacodinamia benzodiazepinelor.

          Mecanismul de acţiune. În organism există aşa numiţii receptorii benzodiazepinici. Ei se găsesc în tot SNC, mai mulţi în structurile mai noi (cortex, cerebral) decât în cele mai veghi filogenetic ( puntea, măduva spinării). Disting 2 tipuri de receptori: tip 1, ce se conţin predominant în cerebel, tip 2 – în hipocamp. Cortexul –conţine un raport egal tip 1 şi 2. Receptorii de tip 1- sunt responsabili de acţiunea anxiolitică, iar cei de tip 2 –de starea de sedare şi ataxie.

          Posibil, în organism sunt şi ligande endogene ale acestor receptori – inozina, hipoxantina, nicotinamida, cu afinitatea slabă pentru receptori şi efecte de tip benzodiazepinic.

          E interesant de menţionat că se fixează cu receptorii benzodiazepinici şi substanţe ce nu au astfel de structură (zopiclona) cu efecte tranchilizant şi sedativ.

Însă pot fi şi substanţe cu structură benzodiazepinică ce nu se pot lega selectiv cu aceşti receptori şi nu au efecte anxiolitice. Tot odată ele se pot fixa de receptorii opioizi, manifestând efect analgezic (tifluadon).

          Benzodiazepinele se fixează cu receptorii benzodiazepinici ce reprezintă nişte micromolecule separate, care formează un sediu specific de cuplare, numite subunităţile alfa ale glicoproteinei receptoare a GABA-A receptorilor. În aşa fel benzodiazepinele induc modificări conformaţionale a moleculei receptoare cuplată cu canalele de cl^- prin creşterea afinităţii subunităţii beta a receptorilor GABA-A faşă de mediatorul său cu deschiderea canalelor de clor, influxul acestor ioni în celulă şi hiperpolarizarea membranei. În aşa fel, benzodiazepinele nu acţionează ca substituienţi pentru GABA, dar necesită prezenţa mediatorului pentru a căpăta un răspuns, deci sunt substanţe GABA-ergice cu acţiune indirectă, deoarece în dificitul neurotransmiţătorului, ele nu-şi realizează efectele. Se presupune că în componenţa complexului receptori GABA + receptori benzodiazepinici se include o polipeptidă GABA-modulină, care poate modula interacţiunea între aceştea.

Benzodiazepinele facilitează transmisia GABA-ergică la nivelul scoarţei cerebrale, hipocampului, zonei limbice, hipotalamusului, substanţei nigra, scorţei cerebeloase şi măduvei spinării.

Efectul hipnotic al benzodiazepinelor

1)    dau impresia unui somn profund şi revigorant;

2)    micşorează latenţa instalării somnului;

3)    cresc timpul total al somnului (mai ales când acesta este micşorat);

4)    majorează pragul de trezire şi diminuează numărul de treziri nocturne;

5)    reduce durata stadiului 1, iar cele ca tranchilizante – o prelungesc.

6)    cresc durata stadiului 2 toate benzodiazepinele;

7)    somnul cu unde lente stadiului 3 şi mai ales 4 este micşorat;

8)    în mod caracteristic, durata somnului rapid este micşorată numai la dozele mari. La unii insomnici, precum şi la bolnavii nevrotici sau psihotici, este posibilă chiar prelungirea somnului rapid;

9)    cantitatea şi ritmul secreţiilor homorale din timpul somnului – hormon de creştere, prolactină, hormon luteinizant – nu sunt modificate;

10)         oprirea tratamentului după administrarea în fiecare seară câteva săptămâni, determină un rebound al somnului rapid şi al celui cu unde lente, dar fenomenul variază pentru diferite benzodiazepine.

 

Reacţiile adverse

1)    efect postacţiune – e cu mul mai puţin pronunţat ca la barbiturice.

2)    fenomenul rebound – e cu mult mai slab ca la barbiturice.

3)    dependenţa medicamentoasă – riscul e cu mult mai mic (mai frecventă toleranţa şi dependenţa psihică, sindromul de abstinenţă e rar şi minor).

4)    mai frecvente: slăbiciune, ataxie, cefalee, tulburări de vedere, vertij, greaţă, vomă, diaree, modificări ale gustului.

mai rar: creşterea în greutate, diminuarea libidoului şi tulburări menstruale.

5)    stări paradoxale la bătrâni (excitaţie, iritabilitare etc.)

Farmacocinetica benzodiazepinelor

          Absorbţia este bună din intestin, dar viteza diferă de la o substanţă la alta. După administrarea rectală ea este rapidă mai ales la copii în soluţii, pe când după cea i/m – lentă şi inegală. Injectarea i/v duce la crearea – rapidă a concentraţiilor mari. după viteza de absorbţie din intestin (1-2 ore) benzodiazepinele pot fi clasate după cum urmează: diazepam = medazepam = tiazolam > oxazepam, lorazepam şi alte benzodiazepine > clordiazepoxid (4 ore).

          Distribuţia – se cuplează intens cu proteinele 85-99% (flurazepamul mai puţin), difuzează bine în creier, trec prin placentă şi în lapte. Volumul aparent de distribuţie (Vd) este mare 1-3 l/kg (mai mult decât apa totală din organism);

          Diazepamul se distribuie şi redistribuie repede (însă la tratamentul îndelungat el este mai puţin important, deoarece are loc saturaţia ţesuturilor şi durata efectului este determinată de procesul de epurare).

          Lorazepamul – este mai puţin liposolubil şi se redistribuie lent de la creier.

          Metabolismul este extensiv în ficat prin oxidare microzomială şi glucuronoconjurare.

I. oxidarea microzomială are loc prin N – dezalchilare şi hidroxilare alifatică sub influenţa oxidazelor microsomiale hepatice.

unele benzodiazepine formează metaboliţi activi.

Medazepam                                Demoxepam                                         Clordiazepoxid

                                                                                                                 Temazepam

 

Clordiazepoxid                           Clorazepam                                          Prazepam

II. glucuronoconjugare are loc pentru unele preparate iniţiale (oxazepam, lorazepam) şi metaboliţi activi cu formarea de metaboliţi inactivi. Ea este puţin influenţată de vârstă şi insuficienţa hepatică.

Metabolizarea e redusă la bătrâni, nou-născuţii prematuri, în bolile hepatice grave, dar mai rapidă la fumători.

          Benzodiazepinele slab induc enzimele microsomiale hepatice. Aceasta este puţin importantă la om şi nu este relevată clinic în interacţiuni medicamentoase. Pentru unele benzodiazepine acţiunea autoinductoare enzimatică se manifestă prin favorizarea propriei metabolizări. Aceasta explică scăderea timpului T_0.5 şi a concentraţiilor plasmatice, în condiţiile administrării repetate de clordiazepoxid, diazepam, metazepam.

          eliminarea benzodiazepinelor şi produselor de metabolizare are loc preponderent pe cale renală. o parte din cantitatea administrată se elimină prin secreţie biliară, reabsorbându-se din intestin, cu participarea în ciclul enterohepatic ce explică apariţaia unui al doilea vârf al concentraţiei plasmatice, după câteva ore de la ingerarea unor benzodiazepine.

          După perioada de înjumătăţire (T_0.5) benzodiazepinele se subdivizează în:

1)    scurtă – 3-10 ore – tiazolam, clotiazepam, midazolam, temazepam, brotizolam. Administrate ca hipnotice seara la culcare nu provoacă sedare reziduală diurnă.

2)    Medie –10-40 ore – flunitrazepam, nitrazepam, lormetazepam.

Sedarea reziduală poate fi prezentă la utilizarea ca hipnotice.

3)    Lungă – 30-90 ore – flurazepam – poate provoca o sedare reziduală diurnă nedorită. La oprirea tratamentului sunt necesare mai multe zile sau săptămâni pentru debarasarea organismului de moleculele active. Tranchilizantele cu T_0.5 lungă realizează concentraţii plasmatice constante abea după o săptămână de tratament sau mai mult. Clordiazepoxidul, medazepamul şi altele se administrează în primele zile fracţionat, dar după obţinerea concentraţiei plasmatice, este, de multe ori, suficientă o sinsură priză.

Indicaţiile benzodiazepinelor

1)    tratamentul insomniilor.

2)    în tratamentul bolilor somatice sindrom premenstrual, colopatii etc. (datorită efectului sedativ şi tranchilizant).

3)    tratamentul epilepsiei şi convulsiilor simptomatice (tetanos, eclampsie, la alcoolici etc).

4)    premedicaţie (pregătirea preoperatorie şi preanestezică, îngrijirea postoperatorie).

5)    neuroze.

6)    inducerea, menţinerea sau completarea anesteziei generale.

7)    delirium tremens, abstinenţa, stări confuzionale la alcoolici.

Interacţiunile benzodiazepinelor

          antagonişti ai benzodiazepinelor sunt: IMAO, strictina, pentetrazolul. cresc efectele benzodiazepinelor inhibibitorii SNC (neurolepticele, alcoolul, hipnoticele etc.), analgezicele, anticonvulsivantele.

          fenazepam în asociere neuroleptice cu fenotiazinice micşorează doza fenotiazinelor fără a reduce efectul clinic.

DERIVAŢII NEBENZODIAZEPINICI CA HIPNOTICE

Zolpidemul (ambiem, stilnox, ivadal) este un derivat imidazopiridinic. După mecanismul de acţiune este asemănător cu GABA datorită fixării de unul din sediile pe legare ale acestora la nivelul receptorului GABA-ergic. Preparatul grăbeşte instalarea, creşte durata şi ameliorează calitatea somnului, fără să fie modificate semnificativ stadiile lui. Nu are practic efect anxiolitic, miorelaxant şi anticonvulsivant. Se absoarbe repede şi complet din intestin. Atinge concentraţie plasmatică maximă peste 1-2 ore după administrarea pe stomacul gol. Se metabolizează în ficat, metaboliţii fiind inactivi. T_0.5 ≈ 2.5 ore, mai mult la vârstnici şi hepatici.

Ca hipnotic se administrează oral câte 10 mg înainte de culcare, iar la bolnavii în vârstă, debilităţi sau la hepatici se recomandă doza de 5 mg.

Este mai bine suportat: provoacă rareori ameţeli, cefalee, greaţă diaree, sedare reziduală.

dozele mari pot produce stări confuzive la bătrâni. potenţialul de dependenţă este relativ mic.

          a fost semnalată ocazional insomnie de rebound la oprirea tratamentului. Indicele terapeutic este mare (nu s-au produs cazuri letale nici la 400 mg).

Asocierea cu băuturile alcoolice determină accentuarea scăderii performanţelor psihomotorii, iar cu imipramină şi clorpromazină poate creşte sedarea.

Zopiclona (imovane) este o ciclopirolonă.

Are proprietăţi asemănătoare benzodiazepinelor şi acţionează ca şi acestea asupra receptorilor GABA. Posedă efect hipnotic, sedativ, tranchilizant, miorelaxant şi anticonvulsivant. influenţa asupra somnului se caracterizează prin creşterea duratei şi ameliorarea calităţii somnului, micşorarea numărul trezirilor nocturne, accelerarea instalării somnului, fără a modifica practic stadiile somnului.

          Zopiclona posedă proprietăţi farmaceutice favorabile. Se absoarbe repede din tubul digestiv. Se metabolizează în ficat, rezultând un derivat N-oxid activ şi unul N-metilat inactiv. Nu produce inducţie enzimatică.

T_0.5 al preparatului este de  5 ore şi 4.5 ore pentru metabolitul activ. care este mai mare la bătrâni şi cirotici. Dozele zopiclonei sunt 7.5 mg la culcare, iar la bătrâni şi hepatici – 3.75 mg. Produce uneori somnolenţă diurnă reziduală, senzaţie de amar şi uscăciune în gură, hipotonie musculară, amnezie anterogradă, senzaţie ebrioasă, iar mai rar – iritabilitate, cefalee, astenie.

Predecesorii GABA şi serotoninei ca hipnotice

Farmacodinamia

1)    Mecanismul de acţiune.

Prodecesorii GABA oxibatul de natriu (acidul γ-oxibutiric) şi fenibutul (derivatul fenilic al GABA) uşor penetrează bariera hematoencefalică şi cresc cantitatea GABA în creier. Deci respectiv are loc interacţiunea acestui mediator cu subunităţile beta ale receptorului GABA-A cu deschiderea canalelor de clor, influxul acestor ioni în celulă şi cu hiperpoloarizarea membranei. Are loc succesiunea respectivă a 5 stadii (somn superficial, excitaţie, somn profund, anestezie superficială şi chirurgicală) în caz de utilizare ca anestezic general. Electroencefalograma se caracterizează prin diminuarea undelor alfa, beta şi delta cu prevalarea ultimelor GABA este cunoscut deasemenea ca un metabolit endogen ce participă la procesele metabolice în creier, atribuindu-se proprietăţi neurotrope.

Prodecesorii serotoninei L-triptofanul reprezintă un aminoacid esenţial, un precursor al serotoninei, care contribuie la acumularea acesteia.

2)    Efectul hipnotic se caracterizează prin:

a)    mărirea duratei totale a somnului;

b)    accelerarea instalării somnului;

c)    creşterea duratei somnului profund (stadiilor 3 şi 4);

d)    nu modifică raportul dintre fazele somnului lent şi rapid;

e)    reducerea numărului şi duratei trezirilor nocturne;

f)     practic nu se manifestă fenomenul de postacţiune şi rebound, toleranţa şi dependenţa medicamentoasă.

Deşi aceste preparate sunt favorabile pentru acţiunea sa hipnotică şi posedă un indice terapeutic mare, actualmente sunt rar folosite în tratamentul insomniilor. La unele din ele, L-triptofan, au fost descrise simptome de eozinofilie şi mialgie cu dureri musculare, rabdomioliză şi chiar deces al pacienţilor.

Derivaţii alifatici ca hipnotice.

A.   Mecanismul de acţiune.

În ficat, ţesuturi şi eritrocite sub influenţa alcooldehidrogenazei cloralhidratul se transformă în metabolitul activ tricloretanol ce şi exercită acţiune sedativă şi hipnotică, posibil, prin intermediul sistemelor GABA-ergice.

B.   Efectul hipnotic se caracterizează prin:

a)    creşterea sau neinfluenţarea duratei totale a somnului;

b)    nemodificarea raportului dintre fazele somnului lent şi rapid;

c)    accelerarea instalării somnului;

d)    diminuarea stadiului I al somnului lent, precum şi a numărului şi duratei trezirilor nocturne.

e)    uneori poate fi fenomenul de postacţiune şi rebound.

Deşi au efecte favorabile asupra structurii somnului derivaţii alifatici ca hipnotice se folosesc foarte rar datorită unor dezavantaje faţă de alte grupe şi în primul rând al benzodiazepinelor.

C.   Farmacocinetica hipnoticelor

Cloralhidratul se absoarbe bine prin mucoasa tubului digestiv (intestinul subţire şi rectului), dar posedă gust neplăcut şi acţiune iritantă locală, provocând epigastralgii, greaţă, vomă. Din această cauză se administrează per os porţiuni cu julep gumos, iar rectal sub formă de clismă în apă cu mucilagiu de amidon sau gumă arabică sau în ulei. Concentraţia maximă în sânge se atinge peste 30 min. Circa 40% se cuplează cu proteinele. Vd este de 0.6 l/kg. Se distribuie comparativ uniform în ţesuturi şi organe, precum şi în eritrocite. În ficat, ţesuturi sub influenţa alcooldehidrogenazei se transformă în tricloretanol, metabolit activ, şi acid tricolaretic neactiv. Ultimul prezintă un risc toxic pentru ficat şi rinichi, mai ales la utilizarea îndelungată cu tendinţă spre cumulare. Tricloretanolul în ficat se transformă parţial în acid tricloracetic, iar restul se cuplează cu acidul glucuronic, formând acidul urocloralic. Preparatul are proprietate de a induce enzimele microsomiale hepatice, dar semnificaţia clinică nu este certă. Acidul tricloracetic se elimină prin urină, iar acidul urocloralic de asemenea prin urină şi parţial prin bilă. T_0.5 al triclorretanolului este de 8 ore, iar al acidului tricloracetic – 100 ore.

Principiile tratamentului insomniilor

          E necesar de înţeles principalul că preparatele hipnotice nu sunt remedii de rutină şi pot fi folosite imediat ce bolnavul prezintă acuze de hiposomnie. În funcţie de timpul când aceasta se manifestă disting:

a)    hiposomnii iniţiale sau tulburări de adormire (se manifestă prin anxietate, excitaţii emoţionale);

b)    tulburări intermitente sau somn discontinuu (adesea însoţesc stările depresive);

c)    insomnii terminale sau trezirea precoce (frecvente la vârstnici);

d)    micşorarea duratei totale ale somnului;

e)    inversia ritmului nictemeral;

f)     mărirea duratei somnului rapid;

g)    prevalarea unui somn profund şi/sau chiar a stadiului foarte profund;

h)    somnul superficial.

Aceste dereglări de somn, de regulă, se includ în noţiunea de insomnie adevărată sau persistentă cronică, care este destul de rară. În aceste cazuri elecţia hipnoticului se face în dependenţă de tipul tulburărilor, proprietăţile farmacodinamice şi farmacocinetice ale preparatului cu suprapunerea efectelor favorabile şi nefavorabile ale acestuia.

În insomniile iniţiale prin dereglarea instalării somnului vor fi de prioritate hipnotice cu latenţă şi durată scurtă indicate nemijlocit înainte de somn.

Tulburările intermitente sau somn discontinuu mai frecvent necesită evidenţierea cauzei (depresiei) cu tratament respectiv şi numai în anumite cazuri hipnotice de lungă durată utilizate cu o oră înainte de somn.

În cazul reducerii duratei totale a somnului, precum şi în situaţiile de trezire precoce, pot fi utile hipnoticele de durată lungă, cu o oră seara la culcare sau cele de durată scurtă, folosite în momentul trezirii. Elecţia preparatului depinde de aprecierea subiectivă a fenomenelor reziduale după trezire.

Tulburările de somn însoţite de unul superficial vor necesita preparate ce aprofundează stadiile 3 şi 4 (predecesori GABA şi serotoninei) sau cele ce, nu le vor reduce (zopiclona, zolpidemul).

În situaţiile cu prevalarea unui somn profund sau foarte profund (apariţia stadiului 5) pot vi evective benzodiazepinele. Acestea din urmă în asociere cu beta-adrenoblocantele pot restabili raportul normal dintre somnul lent şi rapid, în cazul creşterii duratei utimului.

În orice situaţii este cert faptul că se începe cu doze mici de hipnotice cu creşterea lor numai la necesitate strictă, pe o perioadă cât mai scurtă (5-7 zile mediu). După obţinerea unui somn bun (înlăturarea dereglărilor), se explică necesitatea întreruperii pentru a evita toleranţa şi dependenţa.