Preparatele hipnotice
Preparatele hipnotice
remedii din diverse grupe farmacologice capabile în anumite
condiţii să favorizeze instalarea unui somn asemănător celui fiziologic şi/sau
să nlăture tulburările de somn.
Somnul este o
stare specifică a creierului şi organismului în general şi se caracterizează
prin adinamie marcată, lipsa practic a reacţiilor la excitaţii exogeni, faze de
activitate electrică a creierului şi reacţii somatovegetative specifice. Acest
proces fiziologic se caracterizează prin 2 faze, care se repetă la un interval
de aproximativ 1,5 ore, constituind circa 4-6 cicluri pe noapte.
I-faza
somnului lent sau sincronizat se caracterizează prin activitatea sincronizată a
neuronilor scoarţei cu diferite ritmuri şi amplitudă, micşorarea intensităţii
proceselor metabolice, secreţiei glandelor endocrine, temperaturii corpului,
presiunii arteriale cu creşterea tonusului vagusului, musculaturii striate şi
mişcări involuntare ale corpului. Această ocupă circa 75-80% din toată durata
somnului şi constă din următoarele stadii:
1 – instalarea somnului când pe
electroencefalogramă sunt caracteristice alfa unde. Ea constituie circa 5% din
durata somnului.
2
– somnul superficial caracterizată prin undele teta cu o frecvenţă de 3-7 herţi
ce constituie 45% din durata somnului.
3 – somnul profund cu restabilirea funcţiilor fizice şi unde de
amplitudă mare 12-15 herţi şi apariţie a fusurilor somnului. Durează circa 15%.
4 – somnul profund cu delta unde (0.5-2 herţi) cu restabilirea
funcţiilor fizice şi constituie 10% din durata somnului.
II-faza
somnului rapid, paradoxal, desincronizat caracterizată pe electroencefalogramă,
prin unde rapide, de amplitudă mică şi neuniforme, cu mişcări rapide ale
globilor oculari, visuri, creşterea tonusului sistemului simpato-adrenal,
metabolismului, activităţii cardiace, cu diminuarea tonusului muscular şi
adinamie. Această fază constituie circa 20-25% din durata somnului.
Durata
totală a somnului şi raportul dintre fazele lui depind de vârstă şi se
reprezintă astfel (tab. 1).
Tabelul
1. Durata şi raportul fazelor somnului
în dependenţă de vârstă.
|
Vârsta
|
Durata
totală a somnului (ore)
|
Raportul
dintre faza somnului
|
|
|
lent
(%)
|
rapid
(%)
|
||
mici - Nou-născuţi
|
18-20
|
50
|
50
|
|
1-2 ani
|
16-18
|
60-70
|
30-40
|
|
2-5 ani
|
10-16
|
70-80
|
20-30
|
|
6-9 ani
|
10-12
|
80-85
|
15-20
|
|
10-15 ani
|
8-10
|
80-85
|
15-20
|
|
Adulţi
|
7-9
|
75-80
|
20-25
|
|
Bătrâni
|
5-7
|
75-80
|
20-25
|
Preparatele
hipnotice trebuie să corespundă unor cerinţe destul de importante ca:
1)
să posede acţiune rapidă şi sigură;
2)
să nu manifeste efect iritant
asupra mucoasei tubul digestiv, gust şi miros neplăcut;
3)
să fie inactivate şi eliminate
rapid, deci să nu cumuleze şi să nu manifeste postacţiune;
4)
să nu exercite influenţe
nefavorabile asupra organelor şi sistemelor;
5)
să nu dezvolte toleranţă şi
dependenţă;
6)
să nu posede efect terat
BARBITURICELE
CA HIPNOTICE
Derivaţii acidului barbituric,
obţinuţi prin sinteză din:
uree acidul malonic
Însă el nu posedă proprietăţi
hipnotice. Substituţia atomilor de H+ de la atomul de carbon 5 prin
lanţuri alifatice sau aromatice induce proprietăţi hipnotice. În acest caz
creşte solubilitatea substanţelor, se micşorează latenţa acţiunii şi se
amplifică metabolismul lor, ca consecinţă se reduce durata acţiunii. Însă dacă
în catena substituită sunt mai mult de 4-5 atomi (sau 5-8 pentru ambele catene)
de carbon, atunci activitatea preparatului scade, creşte toxicitatea şi el
poate provoca convulsii.
Dacă se introduc 2 radicali:
identici („compuşi simetrici”) sau diferiţi („compuşi asimetrici”), atunci cei
asimetrici sunt mai activi. Radicalii pot fi alifatici (etil, izopropil, amil,
izoamil, metilpropil, izobutil etc.) şi aromatici (ciclici) – fenil,
ciclohexenil etc).
Introducerea radicalului fenil la
atomul 5 reduce activitatea hipnotică, iar substanţa capătă proprietăţi
anticonvulsivante (fenobarbitalul).
La introducerea la atomii de azot
(1 sau 3) a radicalilor alifatici (metil) creşte acţiunea asupra SNC, latenţa e
mai mică (efect rapid) şi durata mică. Aceşti compuşi se oxidează în ţesuturi.
La substituirea dublă în proporţia 1 şi 3 derivaţii au acţiune
anticonvulsivantă.
Compuşii ce au în poziţia C2
– O2 se numesc oxibarbiturice. Dacă substituim aici O2 prin
sulf căpătăm – tiobarbiturice, care sunt mai solubile în grăsimi, acţionează
rapid şi scurt. Ele se utilizează ca anestezice generale.
CLASIFICAREA HIPNOTICELOR
AGONIȘTII
RECEPTORILOR BENZODIAZEPINICI
A-DERIVAȚII BENZODIAZEPINNICI
1 –De durată scurtă (1,5 – 5 ore)
-triazolam
-midazolam
(dormicum)
-tofisopam (gradaxin)
-ketaxolam
-estazolam
2-Durată medie (10 – 30 ore)
-nitrazepam
-lorazepam
-oxazepam
-alprazolam
(xanax)
-flunitrazepam
3-De durată lungă (30 – 90 ore)
-diazepam
-medazepam
-flurazepam
-clordiazepoxid
B - DERIVAȚI NEBENZODIAZEPINICI
-zopiclonă
-zolpidem
HIPNOTICE HIPNOTICE CU ACȚIUNE DE
TIP NARCOTIC (ANESTEZIANT)
A – COMPUȘII HETEROCICLICI / BARBITURICE 
1-De lungă durată:
-fenobarbital
-barbital
2- De
durată medie:
-amobarbital
3- De
durată scurtă:
-tiopental
-pentobarbital
-ciclobarbital
-hexobarbital
B – COMPUȘI ALIFTICI
-cloralhidrat
-hexobarbital
C –
DERIVAȚI GABA
-oxibutirat de Na
-fenibut
REMEDII DIN DIVERSE GRUPE
A - SEDATIVE
-bromurile
-preparatele de odolean
B - TRANCHILIZANTELE MINORE
-meprobanat
C – ANTIHISTAMINICE
-difenhidramina
-doxilamina
D – NEUROLEPTICE
-levomepromazina
-clorpromazina
FARMACOCINETICA BARBITURICELOR
Absorbţia
este bună la administrarea orală, rectală şi intramusculară. La ingerarea per
os viteza de absorbţie este mai mare dacă aceasta se face înainte de masă şi
îndeosebi dacă se folosesc sărurile de natriu ce se dizolvă rapid.
Distribuţia
este dependentă de gradul de liposolubilitate. Preparatele de durată scurtă şi
medie, cu o liposolubilitate mai mare, se cuplează mai intens cu proteinele
circa 45-70%, pe când la cele de durată lungă fixarea cu proteinele plasmatice
este mai mică de la 5% la 40-60%. Substanţele difuzează în toate ţesuturile şi
lichidele organismului, distribuindu-se neuniform în dependenţă de intensitatea
circulaţiei sanguine, liposolubilitate şi afinitatea faţă de ţesuturi.
Concentraţii mari se găsesc în ficat şi rinichi, mai mici în muşchi şi plămâni.
În creier nu se distrug concentraţii mai mari ca în alte ţesuturi. Difuziunea
este mai rapidă pentru barbiturice de durată scurtă şi medie datorită
lipofilităţii, iar pentru cei de durată lungă este mai lentă. Distribuţia
barbituricelor în diferite arii corticale pare a fi uniformă. În lichidul cefalorahidian
nivelul acestora este similar fracţiei libere din sânge. Preparatele
traversează placenta creând în sângele fetal concentraţii egale cu cele din
sângele matern. La devierea pH-sanguin, spre acidoză difuziunea în ţesuturi
creşte. În proporţii mici se determină în laptele mamei şi doar urme în
sudoraţie şi scaun.
Pentru
preparatele mai liposolubile (pento, - ciclo-, seco- şi amobarbital) este
caracteristic procesul de redistribuire, pe când pentru barbital şi
fenobarbital acesta nu are importanţă.
Metabolismul
barbituricelor se face preponderent în ficat prin oxidarea catenei de la
carbonul C5 cu formarea de metaboliţi inactivi, polari. Alte căi
secundare de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza heterociclului
pirimidinic. Pentru compuşii mai puţin liposolubili, ca fenobarbitalul,
conjucarea cu acidul glucuronic reprezintă cea mai importantă cale de
metabolizare. La utilizarea repetată metabolismul barbituricelor creşte
datorită inducţiei enzimatice pe care o produc ei insuşi. Concomitent se
intensifică scindarea în ficat şi a altor substanţe medicamentoase utilizate
simultant.
Eliminarea
barbituricelor se face preponderent prin urină sub formă de metaboliţi sau
neschimbată prin filtrare glomerulară şi reabsorbţie tubulară dependente de
fluxul urinar şi pH-urinei. La compuşii liposolubili de durată scurtă şi medie
eliminarea are loc sub formă de metaboliţi, iar la fenobarbital şi, îndeosebi,
barbital sub formă nemodificată. La alcalinizarea urinei sau în cazul diurezei
forţate se intensifică eliminarea barbituricelor, îndeosebi celor de durată
lungă. Perioada de înjumătăţire (T0.5) este variată şi cuprinsă, de
regulă, între 8-50 ore pentru derivaţii cu durată scurtă şi medie, şi 60-120
ore pentru cei de lungă durată.
Farmacodinamia
barbituricelor
A.
mecanismul de acţiune
Barbituricele.
Mecanismul de acţiune
Produc o deprimare centrală puţin selectivă prin:
1) influenţa
asupra sistemelor GABA-ergice:
a)
se consideră că acţiunea
principală a barbituricelor constă în facilitarea şi prelungirea efectelor
GABA. Se presupune că are loc eliberarea şi împiedicarea recaptării acestuia.
Deci, în aşa fel, barbituricele mai mult prelungesc răspunsurile GABA, decât le
intensifică, cu deschiderea canalelor de cl-
şi hiperpolarizarea membranei.
b)
preparatele pot acţiona şi
postsinaptic, asemănător cu GABA, întrând în competiţie la nivelul receptorilor
cu antagoniştii acestora. La concentraţii mari barbituricele pot acţiona şi ca
GABA-mimetice, influenţând direct asupra canalelor Cl-.
Fixarea
poate avea loc cu receptorii GABA-A cu un sediu diferit de la cel al
benzodiazepinelor.
2) acţiunea
asupra altor sisteme neurotransmiţătoare.
a)
diminuarea acţiunii depolarizante
a glutamatului şi altor mediatori excitatori din SNC.
b)
abolirea excitaţiilor
noradrenergice şi colinergice (la doze anestezice) cu micşorarea eliberării
mediatorilor.
c)
modificarea proprietăţilor membranelor
în afara sinapselor ce pot contribui la efectul deprimant central.
3)
La nivel celular: barbituricele
inhibă oxidarea glucozei şi piruvatului, decuplează fosforilarea de procesul de
oxidare, micşorează consumul de oxigen, îndeosebi când sunt folosite ca
anestezice generale (cu 50% şi numai cu 10% în timpul somnului).
B.
Efectele barbituricelor.
1. Efectul
hipnotic este rapid, efectiv chiar şi în cazurile rebele, dar somnul indus
de barbiturice variază de cel fiziologic.
El se caracterizează prin:
a)
creşterea duratei totale a somnului;
b) modificarea duratei şi
raportului dintre faza somnului lent şi rapid cu creşterea primei şi diminuarea
celei de a doua;
c)
accelerarea procesului de adormire, de instalare a somnului;
d) prelungirea stadiului II (somnului
superficial) a somnului lent cu micşorarea parţială sau marcată a stadiilor III
şi IV, deci a somnului profund;
e) reducerea numărului trezirilor
nocturne;
f) prezenţa de postacţiune şi
rebound la suspendarea preparatelor.
2. Efectul
sedativ este relevant la doze mici circa a 5 sau a 10 parte din doza
hipnotică (vezi tema respectivă).
3.
efectul
anticonvulsivant manifestat prin combaterea şi/sau
preîntâmpinarea convulsiilor de diferită geneză. La baza acestuia stau
mecanismele de acţiune ale barbituricelor cu potenţarea structurilor
inhibitoare ale SNC asupra musculaturii striate.
4. efectul anestezic general
caracteristic la dozele mari ale barbituricelor, îndeosebi pentru
tiobarbiturice cu durata ultrascurtă.
5. Efectul
de inducţie enzimatică.
6.
barbituricele sunt inductoare ale enzimelor
microzomiale şi nemicrozomiale hepatice.
Acest
efect este mai pronunţat pentru barbituricele cu acţiune de lungă durată
(fenobarbital, barbital). El se instalează după 2-3 zile, atinge maxim după 7
zile (sau mai mult) şi se menţine de la câteva zile până la câteva săptămâni
după oprirea tratamentului (administrării).
Este crescută masa reticulului
endoplasmatic neted din hepatocite, cât şi conţinutul acestuia în enzime,
proteine şi fosfolipide. În mod caracteristic creşte cantitatea de:
1)
enzime oxidative microsomiale cu
specificitate mică
citocrom P-450, NAD PH2 –
citocrom – C-reductază
2)
enzima microsomială – glucuroniltransferază
3)
enzimei mitocondriale pentru
sinteza porfirinelor – ALA-sinteza
4)
enzimei din citozol – aldehiddehidrogenaza.
Barbituricele
sporesc până la dublu metabolismul unor medicamente şi compuşi biologici,
precum şi a lor însuşi.
asupra
SNC
În
doze sedative înlătură excitaţia, micşorează acuitatea senzaţiilor şi atenţia
faţă de stimulii exogeni.
Dozele
hipnotice dereglează coordinarea mişcărilor. Dacă dozele hipnotice nu au
provocat somnul atunci se poate manifesta euforia. La copii şi bătrâni
barbituricele uneori pot provoca excitaţie, indispoziţie şi confuz
(incoerenţă).
barbituricele
nu deprimă durerea la bolnavii în cunoştinţă. În doze mici ele chiar pot să
crească sensibilitatea, deaceea dozele sedative în dureri pot provoca excitaţie
şi chiar delir.
În timpul somnului barbituric
respiraţia este inhibată într-o măsură mai mare decât în somnul fiziologic. Mai
întâi se reduce sensibilitatea la stimulii „neurogeni”, apoi la CO2
şi pH.
barbituriale
inhibă reflexele mono- şi polisinaptice ale măduvii spinării.
Din partea ochiului la doze mari
se constată – nistagm, mioză, dispare reflexul la lumină.
La
doze terapeutice se remarcă o micşorare uşoară a presiunii arteriale (PA) şi
bradicardie, micşorarea PA e mai marcată la persoanele cu hipertensiune
arterială.
În doze toxice
↓ PA scade vădit în rezultatul inhibiţiei centrului vasomotor; deprimării
respiraţiei; hipoxiei; blocării ganglionilor simpatici.
peristaltismul
tubul digestiv se micşorează mai ales la majorarea dozei.
Barbituricele
în doze hipnotice nu modifică diureza în comparaţie cu somnul fiziologic. La
majorarea dozei diureza se reduce până la oligurie (în rezultatul hipotensiunii
arteriale).
indicaţiile barbituricelor
1)
tratamentul insomniilor.
2)
atenuarea sindromului
psihovegetativ în stările spastice ale tubul digestiv, hipertensiune arterială,
spasme coronariene, astm bronşic, graţă vomă.
3)
stările de agitaţie psihotropie în
intoxicaţii sau supradozarea excitantelor SNC, simpatomimeticelor etc.
4)
tratamentul epilepsiei.
5)
tratamentul convulsiilor
simptomatice.
6)
ca coleretic în colecistite cu
stază.
7)
ictere congenitale cronice (cu
majorarea bilirubinei neconjugate).
-
sindromul Jilber şi Crigler-Naiara.
8)
icterul neonatal (utilizat la mamă
şi nou-născut).
Contraindicaţiile barbituricelor
1)
insuficienţa hepatică şi renală
severă;
2)
graviditatea;
3)
hipotensiunea arterială;
4)
alcoolismul cronic;
5)
caşexia;
6)
leziuni miocardice grave;
7)
porfiriile hepatice;
8)
insuficienţa respiratorie
avansată;
9)
ateroscleroza marcată.
Precauţii:
1)
la vârstnici din cauză riscului
apariţiei de stări convulsive.
Efectele adverse
1)
efect postacţiune ce se semnalează
a doua zi prin: slăbiciune,
buimăcială, somnolenţă reducerea capacităţii de muncă, dispoziţiei şi mai rar
fenomene de excitaţie psihomotorie (la bătrâni, la debilităţi şi în prezenţa
durerii), încordare motorie (la bătrâni), vertej, cefalee, polialgii.
2)
fenomenul rebound manifestat prin:
a)
restituirea dereglărilor somnului
ca înainte de tratament sau chiar mai pronunţate.
b)
creşterea duratei (şi numărul de
cicluri) somnului rapid inhibat.
c)
restabilirea lentă a somnului
stabil (treziri nocturne frecvente, somn superficial (II-III stadiu) cu visuri)
ce face impresia că bolnavul nu s-a odihnit.
d)
excitaţie, spaimă, oboseală,
micşorarea capacităţi de muncă.
3)
dependenţa medicamentoasă:
psihologică, psihică şi fizică (deprindere, toleranţă, sindrom de abstinenţă).
4)
depresie, dereglări somatice şi
neurologice.
5)
reacţii alergice.
Intoxicaţia acută cu hipnotice (barbiturice etc)
Se situiază pe
primul loc după cauzele suicidale. Cele mai periculoase sunt preparatele de
durată scurtă şi medie (doza letală 1-3 g), iar cele de lungă (5-10 g).
Simptomele
se instalează peste 10-60 min printr-o fază de precomă – cu vorbire incorectă,
confuzie mentală, incoordonare motorie, cefalee, greaţă, vomă sau aşa numitul
sindrom de “ebrietate barbiturică”.
Coma
se instalează brusc, este liniştită şi profundă.
Survine: - relaxarea musculară;
- areflexie osteotendinoasă şi
cutaneomucoasă;
- bradipnee;
- hipotensiune arterială până la colaps;
- pupilele dilatate (mai rar mioză);
- hipotermie;
- oligurie;
- leziuni buloase ale pielii;
- sudoraţie;
- inhibiţia centrului respirator.
După gravitate se disting
următoare stadii:
I – uşor – somnolenţă fără dereglări ale
respiraţiei şi cardiovasculare.
II – mediu – + dereglări
ale respiraţiei şi cardiovasculare (fără colaps şi respiraţie Cein-Stoches).
III – grav – toate simptomele enumerate mai sus
+ complicaţii.
Tratamentul:
1)
lichid abundent şi provocarea
vomei (dacă bolnavul este în conştiinţă);
2)
aspiraţie traheală, intubaţie şi
respiraţie asistată;
3)
în hipotensiune – noradrenalină,
hidrocortizonă în sol. 5% glucoză;
4)
alcalinizarea urinei – pentru
accelerarea eliminării lor (Na2HCO3, manitol);
5)
hemodializa sau hemoperfuzia;
6)
analepticele respiratorii
(bemegrida, lobelina, cafeina) nu sunt indicate;
7)
antibioticoterapia reduce
frecvenţa complicaţiilor infecţioase.
Interacţiunea barbituricelor
1)
cu aminofenazona – se reduce
efectul hipnotic şi creşte cel analgezic.
2)
Micşorează efectul hipnotic al
barbituricelor
-
atropina - analepticele
-
glucoza - excitantele SNC
-
tiamina (vit B1); - acidul nicotinic (PP)
3)
Rezerpina micşorează efectul
anticonvulsivant al barbituricelor.
4)
cresc efectul anticonvulsivant
-
amitriptilina
-
diazepamul
-
nialamida
-
clordiazepoxidul
5)
barbituricele
reduc efectul (prin inducţie enzimatică):
-
antibioticelor - PASC -
anticoagulanelor indirecte
-
sulfamidelor - diureticelor - antidepresivelor
-
grizeofulvinei - glicozidelor cardiace
triciclice etc.
benzodiazepinele
ca hipnotice
Ca hipnotice sunt folosite acele
benzodiazepine la care indicele – efect anxiolitic efect sedativ-hipnotic este
mai mic decât 1.
-
triazolam – 0.25 -
flurazepam – 0.75
-
flunitrazepam – 0.66 -
lormetazepam – 0.75
-
temazepam – 0.66 -
brotizolam – 0.5
-
nitrazepam – 0.75 -
midazolam – 0.5
pot
fi folosite ca hipnotice şi benzodiazepinele cu indicele între 1-1.5 ca:
-
oxazepam – 1.33 -
clotiazepam – 1.5
-
ketazolam – 1.0 -
lorazepam – 1.33
clonazepamul
necătând că are un indice egal cu 0.5, se foloseşte ca antiepileptic datorită
efectului anticonvulsivant marcat.
Farmacodinamia benzodiazepinelor.
Mecanismul
de acţiune. În organism există aşa numiţii receptorii benzodiazepinici. Ei
se găsesc în tot SNC, mai mulţi în structurile mai noi (cortex, cerebral) decât
în cele mai veghi filogenetic ( puntea, măduva spinării). Disting 2 tipuri de
receptori: tip 1, ce se conţin predominant în cerebel, tip 2 – în hipocamp.
Cortexul –conţine un raport egal tip 1 şi 2. Receptorii de tip 1- sunt
responsabili de acţiunea anxiolitică, iar cei de tip 2 –de starea de sedare şi
ataxie.
Posibil, în organism sunt şi
ligande endogene ale acestor receptori – inozina, hipoxantina, nicotinamida, cu
afinitatea slabă pentru receptori şi efecte de tip benzodiazepinic.
E interesant de menţionat că se
fixează cu receptorii benzodiazepinici şi substanţe ce nu au astfel de
structură (zopiclona) cu efecte tranchilizant şi sedativ.
Însă
pot fi şi substanţe cu structură benzodiazepinică ce nu se pot lega selectiv cu
aceşti receptori şi nu au efecte anxiolitice. Tot odată ele se pot fixa de
receptorii opioizi, manifestând efect analgezic (tifluadon).
Benzodiazepinele se fixează cu
receptorii benzodiazepinici ce reprezintă nişte micromolecule separate, care
formează un sediu specific de cuplare, numite subunităţile alfa ale
glicoproteinei receptoare a GABA-A receptorilor. În aşa fel benzodiazepinele
induc modificări conformaţionale a moleculei receptoare cuplată cu canalele de cl- prin creşterea
afinităţii subunităţii beta a receptorilor GABA-A faşă de mediatorul său cu
deschiderea canalelor de clor, influxul acestor ioni în celulă şi
hiperpolarizarea membranei. În aşa fel, benzodiazepinele nu acţionează ca
substituienţi pentru GABA, dar necesită prezenţa mediatorului pentru a căpăta
un răspuns, deci sunt substanţe GABA-ergice cu acţiune indirectă, deoarece în
dificitul neurotransmiţătorului, ele nu-şi realizează efectele. Se presupune că
în componenţa complexului receptori GABA + receptori benzodiazepinici se
include o polipeptidă GABA-modulină, care poate modula interacţiunea între
aceştea.
Benzodiazepinele
facilitează transmisia GABA-ergică la nivelul scoarţei cerebrale, hipocampului,
zonei limbice, hipotalamusului, substanţei nigra, scorţei cerebeloase şi
măduvei spinării.
Efectul hipnotic al
benzodiazepinelor
1)
dau impresia unui somn profund şi revigorant;
2)
micşorează latenţa instalării
somnului;
3)
cresc timpul total al somnului
(mai ales când acesta este micşorat);
4)
majorează pragul de trezire şi
diminuează numărul de treziri nocturne;
5)
reduce durata stadiului 1, iar
cele ca tranchilizante – o prelungesc.
6)
cresc durata stadiului 2 toate
benzodiazepinele;
7)
somnul cu unde lente stadiului 3
şi mai ales 4 este micşorat;
8)
în mod caracteristic, durata
somnului rapid este micşorată numai la dozele mari. La unii insomnici, precum
şi la bolnavii nevrotici sau psihotici, este posibilă chiar prelungirea
somnului rapid;
9)
cantitatea şi ritmul secreţiilor
homorale din timpul somnului – hormon de creştere, prolactină, hormon
luteinizant – nu sunt modificate;
10)
oprirea tratamentului după
administrarea în fiecare seară câteva săptămâni, determină un rebound al
somnului rapid şi al celui cu unde lente, dar fenomenul variază pentru diferite
benzodiazepine.
Reacţiile adverse
1)
efect postacţiune – e cu mul mai
puţin pronunţat ca la barbiturice.
2)
fenomenul rebound – e cu mult mai
slab ca la barbiturice.
3)
dependenţa medicamentoasă – riscul
e cu mult mai mic (mai frecventă toleranţa şi dependenţa psihică, sindromul de
abstinenţă e rar şi minor).
4)
mai frecvente: slăbiciune, ataxie,
cefalee, tulburări de vedere, vertij, greaţă, vomă, diaree, modificări ale
gustului.
mai
rar: creşterea în greutate, diminuarea libidoului şi tulburări menstruale.
5)
stări paradoxale la bătrâni
(excitaţie, iritabilitare etc.)
Farmacocinetica benzodiazepinelor
Absorbţia este bună din
intestin, dar viteza diferă de la o substanţă la alta. După administrarea
rectală ea este rapidă mai ales la copii în soluţii, pe când după cea i/m –
lentă şi inegală. Injectarea i/v duce la crearea – rapidă a concentraţiilor
mari. după viteza de absorbţie
din intestin (1-2 ore) benzodiazepinele pot fi clasate după cum urmează:
diazepam = medazepam = tiazolam > oxazepam, lorazepam şi alte benzodiazepine
> clordiazepoxid (4 ore).
Distribuţia – se cuplează
intens cu proteinele 85-99% (flurazepamul mai puţin), difuzează bine în creier,
trec prin placentă şi în lapte. Volumul aparent de distribuţie (Vd) este mare
1-3 l/kg (mai mult decât apa totală din organism);
Diazepamul se distribuie şi
redistribuie repede (însă la tratamentul îndelungat el este mai puţin
important, deoarece are loc saturaţia ţesuturilor şi durata efectului este
determinată de procesul de epurare).
Lorazepamul – este mai
puţin liposolubil şi se redistribuie lent de la creier.
Metabolismul este extensiv
în ficat prin oxidare microzomială şi glucuronoconjurare.
I.
oxidarea microzomială are loc
prin N – dezalchilare şi hidroxilare
alifatică sub influenţa oxidazelor microsomiale hepatice.
unele benzodiazepine formează
metaboliţi activi.
Medazepam Demoxepam Clordiazepoxid
Temazepam
 |
Clordiazepoxid Clorazepam Prazepam
II. glucuronoconjugare are loc pentru unele preparate iniţiale
(oxazepam, lorazepam) şi metaboliţi activi cu formarea de metaboliţi inactivi.
Ea este puţin influenţată de vârstă şi insuficienţa hepatică.
Metabolizarea
e redusă la bătrâni, nou-născuţii prematuri, în bolile hepatice grave, dar mai
rapidă la fumători.
Benzodiazepinele slab induc
enzimele microsomiale hepatice. Aceasta este puţin importantă la om şi nu este
relevată clinic în interacţiuni medicamentoase. Pentru unele benzodiazepine
acţiunea autoinductoare enzimatică se manifestă prin favorizarea propriei
metabolizări. Aceasta explică scăderea timpului T0.5 şi a
concentraţiilor plasmatice, în condiţiile administrării repetate de
clordiazepoxid, diazepam, metazepam.
eliminarea
benzodiazepinelor şi produselor de metabolizare are loc preponderent pe cale
renală. o parte din cantitatea
administrată se elimină prin secreţie biliară, reabsorbându-se din intestin, cu
participarea în ciclul enterohepatic ce explică apariţaia unui al doilea vârf
al concentraţiei plasmatice, după câteva ore de la ingerarea unor benzodiazepine.
După
perioada de înjumătăţire (T0.5) benzodiazepinele se subdivizează în:
1)
scurtă
– 3-10 ore – tiazolam, clotiazepam, midazolam, temazepam, brotizolam.
Administrate ca hipnotice seara la culcare nu provoacă sedare reziduală diurnă.
2)
Medie
–10-40 ore – flunitrazepam, nitrazepam, lormetazepam.
Sedarea
reziduală poate fi prezentă la utilizarea ca hipnotice.
3)
Lungă
– 30-90 ore – flurazepam – poate provoca o sedare reziduală diurnă nedorită. La
oprirea tratamentului sunt necesare mai multe zile sau săptămâni pentru
debarasarea organismului de moleculele active. Tranchilizantele cu T0.5 lungă
realizează concentraţii plasmatice constante abea după o săptămână de tratament
sau mai mult. Clordiazepoxidul, medazepamul şi altele se administrează în
primele zile fracţionat, dar după obţinerea concentraţiei plasmatice, este, de
multe ori, suficientă o sinsură priză.
Indicaţiile benzodiazepinelor
1)
tratamentul insomniilor.
2)
în tratamentul bolilor somatice
sindrom premenstrual, colopatii etc. (datorită efectului sedativ şi
tranchilizant).
3)
tratamentul epilepsiei şi
convulsiilor simptomatice (tetanos, eclampsie, la alcoolici etc).
4)
premedicaţie (pregătirea
preoperatorie şi preanestezică, îngrijirea postoperatorie).
5)
neuroze.
6)
inducerea, menţinerea sau
completarea anesteziei generale.
7)
delirium tremens, abstinenţa,
stări confuzionale la alcoolici.
Interacţiunile benzodiazepinelor
antagonişti
ai benzodiazepinelor sunt: IMAO, strictina, pentetrazolul. cresc efectele benzodiazepinelor
inhibibitorii SNC (neurolepticele, alcoolul, hipnoticele etc.), analgezicele,
anticonvulsivantele.
fenazepam
în asociere neuroleptice cu fenotiazinice micşorează doza fenotiazinelor fără a
reduce efectul clinic.
DERIVAŢII NEBENZODIAZEPINICI CA
HIPNOTICE
Zolpidemul (ambiem,
stilnox, ivadal) este un derivat imidazopiridinic. După
mecanismul de acţiune este asemănător cu GABA datorită fixării de unul din
sediile pe legare ale acestora la nivelul receptorului GABA-ergic. Preparatul
grăbeşte instalarea, creşte durata şi ameliorează calitatea somnului, fără să
fie modificate semnificativ stadiile lui. Nu are practic efect anxiolitic,
miorelaxant şi anticonvulsivant. Se absoarbe repede şi complet din intestin.
Atinge concentraţie plasmatică maximă peste 1-2 ore după administrarea pe
stomacul gol. Se metabolizează în ficat, metaboliţii fiind inactivi. T0.5 ≈
2.5 ore, mai mult la vârstnici şi hepatici.
Ca hipnotic
se administrează oral câte 10 mg înainte de culcare, iar la bolnavii în vârstă,
debilităţi sau la hepatici se recomandă doza de 5 mg.
Este mai bine
suportat: provoacă rareori ameţeli, cefalee, greaţă diaree, sedare reziduală.
dozele mari pot produce stări confuzive la bătrâni. potenţialul de dependenţă este relativ
mic.
a
fost semnalată ocazional insomnie de rebound la oprirea tratamentului. Indicele
terapeutic este mare (nu s-au produs cazuri letale nici la 400 mg).
Asocierea
cu băuturile alcoolice determină accentuarea scăderii performanţelor
psihomotorii, iar cu imipramină şi clorpromazină poate creşte sedarea.
Zopiclona
(imovane) este o ciclopirolonă.
Are
proprietăţi asemănătoare benzodiazepinelor şi acţionează ca şi acestea asupra
receptorilor GABA. Posedă efect hipnotic, sedativ, tranchilizant, miorelaxant
şi anticonvulsivant. influenţa
asupra somnului se caracterizează prin creşterea duratei şi ameliorarea
calităţii somnului, micşorarea numărul trezirilor nocturne, accelerarea
instalării somnului, fără a modifica practic stadiile somnului.
Zopiclona posedă proprietăţi
farmaceutice favorabile. Se absoarbe repede din tubul digestiv. Se metabolizează
în ficat, rezultând un derivat N-oxid activ şi unul N-metilat inactiv. Nu
produce inducţie enzimatică.
T0.5
al preparatului este de 5 ore şi 4.5 ore
pentru metabolitul activ. care
este mai mare la bătrâni şi cirotici. Dozele zopiclonei sunt 7.5 mg la culcare,
iar la bătrâni şi hepatici – 3.75 mg. Produce uneori somnolenţă diurnă
reziduală, senzaţie de amar şi uscăciune în gură, hipotonie musculară, amnezie
anterogradă, senzaţie ebrioasă, iar mai rar – iritabilitate, cefalee, astenie.
Predecesorii GABA şi serotoninei ca
hipnotice
Farmacodinamia
1) Mecanismul de acţiune.
Prodecesorii
GABA oxibatul de natriu (acidul γ-oxibutiric) şi fenibutul (derivatul fenilic
al GABA) uşor penetrează bariera hematoencefalică şi cresc cantitatea GABA în
creier. Deci respectiv are loc interacţiunea acestui mediator cu subunităţile
beta ale receptorului GABA-A cu deschiderea canalelor de clor, influxul acestor
ioni în celulă şi cu hiperpoloarizarea membranei. Are loc succesiunea
respectivă a 5 stadii (somn superficial, excitaţie, somn profund, anestezie
superficială şi chirurgicală) în caz de utilizare ca anestezic general.
Electroencefalograma se caracterizează prin diminuarea undelor alfa, beta şi
delta cu prevalarea ultimelor GABA este cunoscut deasemenea ca un metabolit
endogen ce participă la procesele metabolice în creier, atribuindu-se
proprietăţi neurotrope.
Prodecesorii
serotoninei L-triptofanul reprezintă un aminoacid esenţial, un precursor al
serotoninei, care contribuie la acumularea acesteia.
2) Efectul hipnotic se caracterizează
prin:
a)
mărirea duratei totale a somnului;
b)
accelerarea instalării somnului;
c)
creşterea duratei somnului profund
(stadiilor 3 şi 4);
d)
nu modifică raportul dintre fazele
somnului lent şi rapid;
e)
reducerea numărului şi duratei
trezirilor nocturne;
f)
practic nu se manifestă fenomenul
de postacţiune şi rebound, toleranţa şi dependenţa medicamentoasă.
Deşi
aceste preparate sunt favorabile pentru acţiunea sa hipnotică şi posedă un
indice terapeutic mare, actualmente sunt rar folosite în tratamentul insomniilor.
La unele din ele, L-triptofan, au fost descrise simptome de eozinofilie şi
mialgie cu dureri musculare, rabdomioliză şi chiar deces al pacienţilor.
Derivaţii alifatici ca hipnotice.
A. Mecanismul de acţiune.
În
ficat, ţesuturi şi eritrocite sub influenţa alcooldehidrogenazei cloralhidratul
se transformă în metabolitul activ tricloretanol ce şi exercită acţiune
sedativă şi hipnotică, posibil, prin intermediul sistemelor GABA-ergice.
B. Efectul hipnotic se caracterizează
prin:
a)
creşterea sau neinfluenţarea
duratei totale a somnului;
b)
nemodificarea raportului dintre
fazele somnului lent şi rapid;
c)
accelerarea instalării somnului;
d)
diminuarea stadiului I al somnului
lent, precum şi a numărului şi duratei trezirilor nocturne.
e)
uneori poate fi fenomenul de
postacţiune şi rebound.
Deşi
au efecte favorabile asupra structurii somnului derivaţii alifatici ca
hipnotice se folosesc foarte rar datorită unor dezavantaje faţă de alte grupe
şi în primul rând al benzodiazepinelor.
C. Farmacocinetica hipnoticelor
Cloralhidratul
se absoarbe bine prin mucoasa tubului digestiv (intestinul subţire şi
rectului), dar posedă gust neplăcut şi acţiune iritantă locală, provocând
epigastralgii, greaţă, vomă. Din această cauză se administrează per os porţiuni
cu julep gumos, iar rectal sub formă de clismă în apă cu mucilagiu de amidon
sau gumă arabică sau în ulei. Concentraţia maximă în sânge se atinge peste 30
min. Circa 40% se cuplează cu proteinele. Vd este de 0.6 l/kg. Se distribuie
comparativ uniform în ţesuturi şi organe, precum şi în eritrocite. În ficat,
ţesuturi sub influenţa alcooldehidrogenazei se transformă în tricloretanol,
metabolit activ, şi acid tricolaretic neactiv. Ultimul prezintă un risc toxic
pentru ficat şi rinichi, mai ales la utilizarea îndelungată cu tendinţă spre
cumulare. Tricloretanolul în ficat se transformă parţial în acid tricloracetic,
iar restul se cuplează cu acidul glucuronic, formând acidul urocloralic.
Preparatul are proprietate de a induce enzimele microsomiale hepatice, dar
semnificaţia clinică nu este certă. Acidul tricloracetic se elimină prin urină,
iar acidul urocloralic de asemenea prin urină şi parţial prin bilă. T0.5 al
triclorretanolului este de 8 ore, iar al acidului tricloracetic – 100 ore.
Principiile tratamentului insomniilor
E necesar de
înţeles principalul că preparatele hipnotice nu sunt remedii de rutină şi pot
fi folosite imediat ce bolnavul prezintă acuze de hiposomnie. În funcţie de
timpul când aceasta se manifestă disting:
a)
hiposomnii
iniţiale sau tulburări de adormire (se manifestă prin anxietate, excitaţii
emoţionale);
b)
tulburări intermitente sau somn
discontinuu (adesea însoţesc stările depresive);
c)
insomnii terminale sau trezirea
precoce (frecvente la vârstnici);
d)
micşorarea duratei totale ale
somnului;
e)
inversia ritmului nictemeral;
f)
mărirea duratei somnului rapid;
g)
prevalarea unui somn profund
şi/sau chiar a stadiului foarte profund;
h)
somnul superficial.
Aceste
dereglări de somn, de regulă, se includ în noţiunea de insomnie adevărată sau
persistentă cronică, care este destul de rară. În aceste cazuri elecţia
hipnoticului se face în dependenţă de tipul tulburărilor, proprietăţile
farmacodinamice şi farmacocinetice ale preparatului cu suprapunerea efectelor
favorabile şi nefavorabile ale acestuia.
În
insomniile iniţiale prin dereglarea instalării somnului vor fi de prioritate
hipnotice cu latenţă şi durată scurtă indicate nemijlocit înainte de somn.
Tulburările
intermitente sau somn discontinuu mai frecvent necesită evidenţierea cauzei
(depresiei) cu tratament respectiv şi numai în anumite cazuri hipnotice de
lungă durată utilizate cu o oră înainte de somn.
În
cazul reducerii duratei totale a somnului, precum şi în situaţiile de trezire
precoce, pot fi utile hipnoticele de durată lungă, cu o oră seara la culcare
sau cele de durată scurtă, folosite în momentul trezirii. Elecţia preparatului
depinde de aprecierea subiectivă a fenomenelor reziduale după trezire.
Tulburările
de somn însoţite de unul superficial vor necesita preparate ce aprofundează
stadiile 3 şi 4 (predecesori GABA şi serotoninei) sau cele ce, nu le vor reduce
(zopiclona, zolpidemul).
În
situaţiile cu prevalarea unui somn profund sau foarte profund (apariţia
stadiului 5) pot vi evective benzodiazepinele. Acestea din urmă în asociere cu
beta-adrenoblocantele pot restabili raportul normal dintre somnul lent şi
rapid, în cazul creşterii duratei utimului.
În
orice situaţii este cert faptul că se începe cu doze mici de hipnotice cu
creşterea lor numai la necesitate strictă, pe o perioadă cât mai scurtă (5-7
zile mediu). După obţinerea unui somn bun (înlăturarea dereglărilor), se
explică necesitatea întreruperii pentru a evita toleranţa şi dependenţa.
Comentarii
Trimiteți un comentariu