PREPARATELE CHIMIOTERAPICE ANTIBIOTICELE

2.10 Preparatele chimioterapice

2.10.1 Antibioticele

            Antibioticele reprezintă preparate chimioterapice produse de microorganisme, derivaţi semisintetici sau sintetici, care selectiv şi în diluţii mari exercită acţiune specifică asupra diferitor microorganisme patogene (bacterii, riketsii, fungi etc.) cu oprimarea dezvoltării sau moartea lor.

             Clasificarea antibioticelor după structura chimică

I.               Antibioticele beta-lactamice

A.    Penicilinele

1)    Biosintetice: benzilpenicilină, fenoximetilpenicilină,      benzatinbenzilpenicilină, procainbenzilpenicilină;               

2)    Izoxazolilpeniciline (antistafilococice): oxacilină, cloxacilină, flucloxacilină, dicloxacilină, nafcilină;

3)    Aminopeniciline: ampicilină, amoxicilină, epicilină, bacampicilină, talampicilină, pivampicilină, hetacilină;

4)    Carboxipenicicline: carbenicilină, carfecilină, carindacilină, ticarcilină;

5)    Ureidopeniciline: mezlocilină, azlocilină, piperacilină;

6)    Amidinopeniciline: mecilinam, pivmecilinam, temocilină;

B.    Cefalosporinele

1)    generaţia I:

parenterale:  cefalotină, cefazolină,  cefadroxil;

perorale: cefalexină, cefadroxil;

2)    generaţia II:

parenterale: cefaclor, cefamandol, cefonicid, cefuroxim, cefoxitină, cefotetan, cefotiam;

perorale: cefuroxim axetil, cefaclor;

3)    generaţia III:

parenterale: cefixim, cefotaxim, ceftizoxim, ceftriaxon, cefoperazonă, ceftazidim, xefixim, cefpodoxim, cefsulodina, ceftibuten, cefetamet, latamoxef ;

perorale: ceftibuten, cefixim, cefpodoxima proxetil, cefetamet pivoxil;

4)    generaţia IV:

cefepim, cefpirom,  cefclidină,  cefozopran, cefoselis  ;

5) generaţia V: ceftarolină, ceftobiprol

C.    Carbapenemii:

Imipenem,  meropenem, biapenem, ertapenem, faropenem, doripenem, razupenem;

D.    Monobactamii:

aztreonam, carumonam, tigemonam

E. Asocieri de beta-lactamine + inhibitori de beta-lactamaze

Ampicilină + sulbactam

Amoxicilină + ac. clavulanic

Ticarcilină + ac. clavulanic

Piperacilină + tazobactam

Cefoperazonă + sulbactam

II.            Aminoglicozidele:

1)    generaţia I: streptomicină, neomicină, spectinomicină, kanamicină, paromomicină;

2)    generaţia II: gentamicină, tobramicină, sisomicină;

3)    generaţia III: amikacină, netilmicină, isepamicină.

III.          Macrolidele:

Eritromicină, spiramicină, roxitromicină, azitromicină, diritromicină, fluritromicină, claritromicină, midecamicină, iosamicină    

IV.           Lincosamidele:  clindamicină,  lincomicină.

V.             Tetraciclinele:

1)    generaţia I: tetraciclină, oxitetraciclină, rolitetraciclină, metaciclină, demeclociclină

                             

2)    generaţia II: doxiciclină,   minociclină

VI.           Amfenicolii: cloramfenicol, cloramfenicol sodiu succinat, cloramfenicol palmitat           ,  tiamfenicol.

VII.         Polipeptidele:  polimixină B, colistină, Bbcitracină

VIII. Glicopeptidele: vancomicină, ristomicină, teicoplanină

IX. Derivaţii acidului fuzidinic: fuzidină.

X. Ansamicinele (derivaţii rifamicinei): rifampicină, rifaximină, rifamicină, rifabutină.

XI.           Lipoglicopeptidicele: dalbavancină, oritavancină, telavancină, daptomicină.

XII.        Glicilciclicele: tigeciclină

XIII. Macrociclicele: fidaxomicină

XIII.       Polienele: nistatină, amfotericină B, natamicină, levorină, grizeofulvină.

XIV.      Alte antibiotice: cicloserină, capreomicină, fosfomicină, fuzafungină, mupirocină.

II. Clasificarea antibioticelor după spectrul de acţiune:

1) Cu influenţă preponderentă asupra florei gram-pozitive

-       penicilinele biosintetice;         - izoxazolilpenicilinele;

-        macrolidele;      - azalidele;    - lincosamidele;

-        glicopeptidele;   - fuzidina;     - cefalosporinele I gen.;

 Cocii gram+: stafilococi; streptococi; enterococi;      peptostreptococi; peptococi.

Cocii gram-:   neiseria (gonococi; meningococi)

Bacilii gram+: bac.antracis; Clostridium perfrigens, Clostridum tetani; Clostridum dificile; Corinebacterium diphtheriae; Listeria monocytogenes; Erysipelotrix;

Spirochete : treponema palidum; leptospira

Actinomicete : actinomyces israeli

Atipici (micoplasma, legionele, chlamidia) - macrolide, azalide

2) Cu influenţă preponderentă asupra florei gram-negative

-       polimixinele;   aminoglicozidele; amino-şi carboxipenicilinele;  cefalosporinele II gen.

 Spectrul: Bacilii gram-;  cocii  gram-;  cocii gram+;

 Aminoglicozidele: Brucella; Yersinia pestis; Francisella tularensis; Micobacterium tuberculosis,  Micobacterium avum

3) Cu spectru larg de acţiune

         - tetraciclinele;  cloramfenicolul;  ansamicinele.

Spectrul include: cocii gram+; cocii gram-; bacilii gram+;   bacilii gram-;  riketsiile;  chlamidiile;  ureaplasma; vibrionii;  micoplasma;  protozoare;     

4) Cu spectru “ultralarg”

     - ureidopenicilinele; monobactamii; cefalosporinele gen. III, IV şi V;  carbapenemii;  asocieri

         beta-lactamine+inhibitori beta-lactamaze

Spectrul include:  agenţi cu polirezistenţă;  agenţi intraspitaliceşti (nozocomiali)

Clasificarea antibioticelor după mecanismul de acţiune:

I.               Antibioticele ce inhibă sinteza peretelui celular:

penicilinele, cefalosporinele, carbapenemii, monobactamii, glicopeptidele, bacitracina, cicloserina.

II.            Antibioticele ce dereglează funcţiile membranei citoplasmatice:

            polimixinele, polienele.

III.          Antibioticele ce inhibă sinteza proteinelor:

Inhibă subunitatea 50S: macrolidele, lincosamidele, cloramfenicolul

Inhibă subunitatea 30S: aminoglicozidele, tetraciclinele, fuzidina

IV.          Antibioticele ce inhibă sinteza acizilor nucleici:

           ansamicinele actinomicinele, antibioticele din grupul acidului aureolic, novobiocina, 

           bleomicina, grizeofulvina.

        Antibioticele ce inhibă sinteza peretelui celular

- au proprietăţi bactericide de tip degenerativ;

- efectul toxic se exercită numai asupra celulelor în proliferare;

- bacteriile în stare de repaus sunt puţin influenţate şi nu pot fi omorâte;

      Penicilinele, cefalosporinele, carbapenemii, monobactamii sunt inhibitoare specifice ale sintezei peretelui celular, care se poate efectua în câteva etape:

I – penetrarea prin membrana externă şi cuplarea cu receptorii membranari (proteinele ce cuplează penicilinele), care înglobează transpeptidazele ce intervin în consolidarea peretelui celulelor bacteriene prin formarea unei reţele de legături încrucişate;

II - antibioticele beta-lactamice acţionează proteinele receptoare specifice, împiedicând formarea legăturilor transversale la nivelul polimerului peptidoglicanic din structura peretelui celulelor microbiene;

III - înlăturarea sau inactivarea inhibitorului de enzime autolitice (hidrolaze) din peretele celular, activând aceste autolizine. Prin urmare, apar deficienţe în peretele celular şi bacteriile devin vulnerabile la forţele osmotice ale mediului extern, nu rezistă în mediul izoton şi mor.

Vancomicina, ristomicina, teicoplanina, bacitracina, cicloserina – inhibă etapele mai precoce de sinteză a peretelui celular – peptidoglicanului (cicloserina – inhibă formarea pentapeptidelor, vancomicina, bacitracina – formarea complexelor pentapeptid- pentaglicină). Pentru aceste antibiotice pot fi valabile şi alte mecanisme (sinteza ARN citoplasmatic etc.)

        Antibioticele ce dereglează permeabilitatea membranei citoplasmatice

Polimixinele - acţionează ca detergenţi cationici. Molecula chimioterapicului cuprinde o porţiune lipofilă şi alta hidrofilă, care se inseră între lipidele şi proteinele membranei citoplasmatice a celulelor bacteriene, alterând ireversibil permeabilitatea membranară şi mecanismele de transport.

Polienele - acţiunea fungistatică său fungicidă (în funcţie de concentraţie) se datorează legării de sterolii membranei celulare a ciupercilor, cu permeabilizarea acesteia, fapt ce duce la pierderea macromoleculelor celulare şi a ionilor, provocând modificări ireversibile în celulele fungice.

              Antibioticele ce inhibă sinteza proteinelor

Aminoglicozidele acţionează prin:

a)     cuplarea cu proteina specifică (P12) pe subunitatea 30S a ribozomului 70S;

b)    blocarea activării normale a complexului iniţiator a sintezei proteinelor (ARNi+ formil-metionil-ARNt);

c)     dereglarea codificării informaţiei ARNi ce duce la cuplarea neadecvată a peptidelor şi formarea proteinei nefuncţionale;

d)    distrugerea polisomilor (deoarece în normă sinteza proteinei are loc concomitent de mai mulţi ribozomi de a lungi ARNi – aşa numiţi polisomi) în monosomi care nu pot efectua sinteza proteinelor.

Aceste procese au loc mai mult sau mai puţin unimomentan din care cauză efectul final este ireversibil cu moartea celulei.

Tetraciclinele - se leagă reversibil de subunităţile ribozomale 30S cu blocarea consecutivă a legării aminoacil ARN_t de complexul ARN_m – ribozom. În aşa fel, inhibă includerea unor aminoacizi noi în lanţul peptidic cu oprimarea creşterii lanţului peptidic, respectiv este împiedicată sinteza proteinelor bacteriene. La suspendarea preparatului microorganismele îşi pot relua sinteza proteinelor.

Macrolidele şi azalidele - se fixează de subunitatea 50S a ribozomului 70S, ţintind specific moleculele de ARN ribozomal 23S. Este stimulată disocierea peptidil-ARN _t de ribozom în timpul fazei de elongare, cu împiedicarea consecutivă a sintezei proteinelor bacteriene sau reacţiei de aminoacetil-translocare.

Lincosamidele - se fixează de subunităţile ribozomale 50S ale bacteriilor, având ca receptor specific un ARN ribozomal 23S. Consecutiv, împiedică sinteza proteinelor microbiene prin interferarea formării complexelor de iniţiere şi a aminoacil-translocărilor.

Cloramfenicolul - se fixează reversibil de subunităţile ribozomale 50S, împiedicând includerea noilor aminoacizi  şi formarea lanţurilor peptidice (prin inhibarea peptidiltransferazei) şi sinteza ulterioară a proteinelor. La suspendarea preparatului microbii îşi restabilesc activitatea.

             Antibioticele ce inhibă sinteza acizilor nucleici

Ansamicinele - formează un complex cu subunitatea b a ARN polimerazei dependentă de ADN, blocând consecutiv iniţierea procesului de formare a ARN.

Actinomicinele, antibioticele acidului aureolic – formează complexe cu ADN, iar acesta inhibă ARN-polimeraza ADN-dependentă cu dereglarea formării ARNm.

Grizeofulvina - inhibă sinteza acizilor nucleici (ADN etc.) prin blocarea unor enzime specifice sau a funcţiilor microtubulilor, cu dereglarea sintezei  proteinelor.

Beta-lactamine

Penicilinele

Spectrul de acţiune şi indicaţiile penicilinelor

        Penicilinele naturale sunt active faţă de: Str.beta – hemolitic gr.A, Str.pneumoniae, Str.viridans; Stafilococii nesecretori de penicilinaze; Enterococii (E. fecalis); Erizipelotrix (E.rhusiopathiae). Coci gram+anaerobi (peptococi, peptostreptococi); neiseria Gonococi, meningococi; Bacili gram+ (antrax, corinebacterii, clostridii); Listerii;  Spirochete (leptospire, treponema, borelia); Fusobacterii;   Actinomicete; Pasteurele (unele);

Penicilinele naturale se consideră:

A. de elecţie ca monoterapie:  angina streptococică;  erizipel;  pneumonia pneumococică extraspitalicească;  scarlatină;  antrax, difterie, gangrena gazoasă;  sifilis, leptospiroză;  listerioză, boala Lyme (borelioză);  actinomicoză.

B. în doze mari ca monoterapie: meningita meningococică şi pneumococică;  sepsis str.pneumoniae.

C. în asociere cu aminoglicozidele:  septicemiile şi endocarditele cu streptococi sensibili.

D. profilaxia antitetanică în traumatologie şi infecţiile plăgilor prin muşcături de animale.

E. profilaxia reumatismului.

Penicilinele semisintetice

Grupa oxacilinei – stafilococul auriu producător de beta-lactamaze (OSSA).

Preparatele din această grupă sunt recomandate în:  infecţii cu stafilococi (sigure sau presupuse) rezistenţi la benzilpenicilină;  infecţii grave cu stafilococi penicilinazorezistenţi (septicemie, endocardite) în asociere cu aminoglicozide.

Aminopenicilinele:  ca şi cele naturale+enterococul rezistent la benzilpenicilină;  bacilii hemofili;  şighele, salmonele;  colibacilul; unele klebsiele şi proteus;  helicobacter.

Aminopenicilinele sunt indicate în: infecţiile căilor respiratorii superioare şi inferioare (otita medie acută, sinusită, acutizarea bronşitei cronice, pneumoniile extraspitaliceşti); infecţiile urinare extraspitaliceşti (cistita acută, pielonefrită); meningita cu H.influenzae sau L. monocitogenes (ampicilină); endocardita (ampicilină+streptomicină sau gentamicină); infecţiile intestinale: salmoneloză, şiheloză (ampicilina); ulcer gastric şi duodenal (amoxicilina);  profilaxia endocarditei.

Aminopenicilinele se indică în caz de infecţii uşoare sau de gravitate medie, iar cele asociate cu inhibitorii de β-lactamaze în cele grave sau recidivante când sunt date despre prezenţa tulpinilor producătoare de β-lactamaze. Aminopenicilinele asociate cu inhibitorii de β-lactamaze au următoarele indicaţii suplimentare: infecţiile pielii şi ţesuturilor moi; infecţiile intraabdominale; profilaxia perioperatorie.

            Carboxipenicilinele:  ca şi aminopenicilinele+pseudomonas (bac.piocianic), bac. fragilis, proteus (indol+), enterobacter, seraţia,

Carbenicilina şi ticarcilina se indică în infecţiile nosocomiale cu Ps.aeruginosa în asociere cu aminoglicozidele de generaţia III-IV, fluorchinolonele.

Carboxipenicilinele asociate, ticarcilina/clavulanat se administrează în infecţiile grave, preponderent nosocomiale de diferită localizare provocate de flora polirezistentă şi mixtă: infecţiile căilor respiratorii inferioare (pneumonie, abces pulmonar, empiemul pleurei); infecţiile urinare complicate; infecţiile intraabdominale;  infecţiile bazinului mic; infecţiile pielii şi ţesuturilor moi;  infecţiile oaselor şi articulaţiilor;  sepsis.

Ureidopenicilinele şi amidinopenicilinele sunt  înalt active faţă de: H.influenzae, E.coli;  Pr.mirabilis;  Salmonella spp., Shighella;  enterococi, gonococi şi meningococi; bac. piocianic, enterobacter;  proteus (indol+);  bac. fragilis; Piperacilina s-a dovedit activă şi faţă de seraţia, citrobacter.

Ureidopenicilinele sunt indicate în infecţiile cu Ps.aeruginosa (bac. piocianic) (în asociere cu aminoglicozidele).

      Piperacilina/tazobactam în infecţiile grave, preponderent nozocomiale, cu floră mixtă şi diferită localizare: infecţiile căilor respiratorii inferioare (pneumonie, abces pulmonar, empiemul pleurei);  infecţiile pielii şi ţesuturilor moi, inclusiv- piciorul diabetic; infecţiile intraabdominale;  infecţiile bazinului mic şi complicaţiile septicopurulente după naştere; infecţiile biliare, peritonita biliară, abces hepatic; infecţiile urinare (complicate, pe fondal de cateter permanent); infecţiile pe fondal de neutropenie şi stări imunodeficitare.

           Utilizarea penicilinelor în stomatologie. Dificultatea tratamentului maladiilor infecţioase în regiunea oro-maxilo-facială constă în prezenţa în focarul patologic a florei mixte aerobe-anaerobe cu sensibilitate diferită la preparatele antimicrobiene. Penicilinele se indică în: infecţii odontogene acute şi cronice (în acutizare); procese inflamatoare-purulente în regiunea maxilo-facială (periostite, osteomielite, pericoronariite, abces dento-alveolar, flegmon, gaimorite, sepsis odontogen, actinomicoze); pregătirea pacienţilor din grupurile de risc către intervenţii stomatologice traumatice cu prezenţa în anamneză a endocarditei, valvulopatiilor, diabetului zaharat, glomerulonefritei, imunodeficienţei, utilizarea imunodepresivelor şi antitumoralelor.

            Reacţiile adverse ale penicilinelor:

   Reacţiile alergice se pot manifesta prin: urticarie, eritem cutanat (cele mai frecvente, circa 60% din totalul reacţiilor alergice); erupţii purpurice, erupţii buloase, reacţii cutanate grave de tipul Stevens-Johnson (sunt rare); reacţii de tip boala serului, edem angioneurotic, febră, reacţii pulmonare infiltrative cu eozinofilie, nefrită interstiţială, tumefiere articulară (se întâlnesc rar); şocul anafilactic este cea mai periculoasă manifestare a alergiei la peniciline şi are o incidenţă de circa 0,02%; 10% dîn cazurile de şoc anafilactic evoluează letal.

        Reacţiile la administrarea parenterală: la administrarea intramusculară – dureri,  afectarea nervilor periferici (pareze, paralizii), iar la administrarea dozelor mari de benzilpenicilină potasică se poate dezvolta necroză aseptică; la administrarea endolumbală –hiperreflexie, vomă, rigiditate musculară şi convulsii;  la administrarea intravenoasă – flebite şi tromboze.

      Dereglările dispeptice: preparatele cu spectru lărgit (ampicilina, amoxicilina), administrate oral, pot provoca dereglări dispeptice – stomatită, glosită, greaţă, vomă, diaree, enterite, disbacterioză intestinală, colită pseudomembranoasă.

      Reacţiile cauzate de acţiunea antibacteriană: suprainfecţia cu agenţi rezistenţi la peniciline (Pseudomonas, E.coli, Proteus, B.fragilis) sau candidoze (însă ele sunt caracteristice îndeosebi la preparatele cu spectru larg de acţiune); reacţia de bacterioliză (acutizare, Herkheimer) – în sifilisul avansat, datorită eliberării masive de endotoxine prin distrugerea unor cantităţi mari de treponeme. Se manifestă prin febră, frisoane, cefalee, mialgii, artralgii, reactivarea leziunilor sifilitice şi durează 1-3 zile.

      Alte efecte nedorite: dozele mari pot avea acţiune iritantă asupra SNC, inclusiv şi asupra scoarţei cerebrale (se întâlneşte rar, la doze mai mari de 20 mln benzilpenicilină în zi); carboxipenicilinele pot provoca dereglări electrolitice (hipernatriemie, hipopotasiemie), creşterea transaminazelor, nefrite interstiţiale, convulsii la doze mari;  anemie, leucopenie (mai des la preparatele semisintetice).

            Farmacocinetica. Penicilinele se caracterizează prin particularităţi farmacocinetice dependente de modul de administrare.

Tabelul 1 Partciularităţile farmacocinetice ale unor peniciline

Antibioticul	Absorbţia la administrare orală (%)	Cuplarea cu proteinele plasmatice (%)	Metabolis-mul în ficat (%)	Eliminarea renală (% sub formă neschimbată)	T½ la clearance-ul creatininei >50 ml/min (ore)
Ampicilina	35-50%	20%	10%	75-90%	1-1,5 ore
Amoxicilina	75-90%	20%	10%	60-75%	1 oră
Benzilpenicilina	15-30%	60%	20%	20% 60-90%	0,5-0,7 ore
Oxacilina	30-35%	90-94%	45%	55-60%	0,4-0,7 ore
Cloxacilina	50%	95%	20%	30-60%	0,5-1 oră
Dicloxacilina	35-50%	95-98%	10%	50-70%	0,5-1 oră
Nafcilina	slabă	90%	60-70%	11-30%	0,5-1,5 ore
Piperacilina	nu se absoarbe	16%	20-30%	60-80%	0,6-1,2 ore
Pivampicilina	35-50%	20%	10%	25-30%	1 oră
Carbenicilina	30%	50%	0-2%	36(adm.orală) 75-95% (i/v)	1-1,5 ore
Ticarcilina	nu se absoarbe	45-60%	15%	60-80%	1-1,2 ore

Cefalosporinele

Spectrul de acţiune şi indicaţiile.

Cefalosporinele de I generaţie au un spectru de acţiune de tip penicilinic+oxacilină+ampicilină:  active împotriva germenilor gram pozitiv, însă sunt mai active ca penicilinele (sunt eficace chiar faţă de stafilococii benzilpenicilinorezistenţi dar nu-i inhibă pe cei meticilinorezistenţi); în afară de stafilococi mai inhibă: streptococii, pneumococii, meningococii, gonococii, Clostridium perfrigens, bacilul difteric, actinomicete;  asupra germenilor gram negativ ( salmonelele, Pr. mirabilis, E coli, H. Influenzae;) acţionează mai slab, cu o rezistenţă înaltă în ultimii ani; sunt rezistente: Ps aeruginosa, seraţiile, Pr. vulgaris, enterococii, enterobacter, bacteroizii; se supun inactivării de către cefalosporinaze.

Cefazolina se indică preponderent pentru  profilaxia perioperatorie în chirurgie; infecţiile pielii şi ţesuturilor moi şi în infecţiile respiratorii şi urinare. Utilizarea după alte indicaţii, inclusiv prezente în instrucţiuni, actualmente nu se consideră argumentată, datorită răspîndirii tulpinilor rezistente.

Cefalexina are o utilizare limitată în  tonsilite şi faringite streptococice (ca preparat de alternativă); infecţiile pielii şi ţesuturilor moi extraspitaliceşti de gravitate uşoară şi medie.

Cefalosporinele de II generaţie au un spectru de tip penicilinic + oxacilină + ampicilină + gentamicină + metronidazol. Se lărgeşte spectrul de acţiune împotriva germenilor gram negativ (citobacter, H influenzae, Klebsiella, Proteus (indol+), Providencia), dar nu sunt sensibili:  Ps. aeruginosa,  seraţiile, bacteroizii. Sunt rezistente la o parte de penicilinaze şi cefalosporinaze, iar activitatea faţă de germenii gram pozitiv este mică.

Cefalosporinele parenterale se indică în:  pneumonia extraspitalicească ce necesită spitalizare;  infecţiile pielii şi ţesuturilor moi extraspitaliceşti; infecţiile urinare (pielonefrită de gravitate medie şi gravă);  profilaxia perioperatorie în chirurgie.

Cefalosporinele pentru administrarea internă se recomandă în:  infecţiile căilor respiratorii superioare şi inferioare (otita medie acută, sinusita acută, acutizarea bronşitei cronice, pneumonia extraspitalicească); infecţiile urinare (pielonefrita de gravitate uşoară şi medie, pielonefrita la gravide şi femeile care alăptează, cistita acută şi pielonefrita la copii).

Cefalosporinele de III generaţie au un spectru de acţiune de tip penicilinic + oxacilină + ampicilină + gentamicină + ticarcilină + metronidazol.

De extremă stîngă (cefotaximă, ceftriaxonă) se recomandă în: a) infecţiile extraspitaliceşti (gonoree, otita medie acută- ceftriaxon); b) infecţiile grave extraspitaliceşti şi nosocomiale:  infecţiile căilor respiratorii inferioare; infecţiile pielii şi ţesuturilor moi; infecţiile oaselor şi articulaţiilor; infecţiile intraabdominale;  infecţiile bazinului mic; salmoneloza generalizată;  meningita;  sepsis.

De centru (ceftazidim, cefoperazonă, cefsulodină) sunt prescrise preponderent în: a) infecţiile grave extraspitaliceşti şi nozocomiale de diferită localizare cînd este presupus sau confirmat Pseudomonas sau Acinetobacter; b) infecţiile pe fondalul neutropeniei şi imunodeficienţei.

De extremă dreaptă (cefiximă, ceftibuten) sunt utilizate în: a) infecţiile urinare (pielonefrita de gravitate uşoară şi medie, pielonefrita la gravide şi femeile care alăptează, cistita acută şi pielonefrita la copii); b) etapa perorală a terapiei în trepte, în diferite infecţii grave extraspitaliceşti şi nosocomiale cu bacterii gram-negativ după atingerea efectului stabil de la utilizarea preparatelor parenterale; c) infecţiile căilor respiratorii superioare şi inferioare (nu se recomandă ceftibutenul în cele de etiologie pneumococică).

          Cefoperazonă+sulbactam se indică în: a) infecţiile grave preponderent nosocomiale provocate de germenii cu polirezistenţă sau infecţii mixte: infecţiile căilor respiratorii inferioare (pneumonia, abcesul pulmonar, empiemul pleurei); infecţiile intraabdominale; infecţiile bazinului mic; infecţiile urinare complicate; sepsis; b) infecţiile pe fondalul neutropeniei şi imunodeficienţei.

Cefalosporinele de IV generaţie spre deosebire de cele de generaţia III sunt mai active faţă de: germenii gram+ (stafilococi meticilinsensibili şi meticilinrezistenţi);  multe tulpini de enterococi;  pseudomonas şi acinobacter.

Cefepima, cefpiroma sunt folosite în: a) infecţiile grave, preponderent nosocomiale, provocate de germenii cu polirezistenţă: infecţiile căilor respiratorii inferioare (pneumonia, abcesul pulmonar, empiemul pleurei);  infecţiile intraabdominale;  infecţiile urinare complicate;  infecţiile pielii şi ţesuturilor moi;  infecţiile oaselor şi articulaţiilor;  sepsis; b) infecţiile pe fondalul neutropeniei şi imunodeficienţei.

           Cefalosporinele de V generaţie. Ceftobiprolul şi ceftarolina sunt cefalosporine noi cu spectru larg, cu activitate puternică bactericidă împotriva: stafilococilor meticilinrezistenţi (MRSA) şi coagulazonegativi (SCN); Str.pneumoniae penicilino-rezistent;  Pseudomonas aeruginosa.

Preparatele se leagă puternic de proteinele ce cuplează penicilinele (PBP) al majorităţii germenilor gram pozitivi şi negativi şi sunt rezistente la multiple β-lactamaze. Se administrează intravenos (se elaborează şi sub formă orală).  Mai multe trialuri clinice -  utilitatea în infecţii pielii şi  ţesuturilor moi, precum şi în cazul pneumoniilor nosocomiale.

Utilizarea cefalosporinelor în stomatologie. Cefalosporinele în dependenţă de generaţie se indică în: infecţii odontogene acute şi cronice (în acutizare); procese inflamatoare-purulente în regiunea maxilo-facială (periostite, osteomielite, pericoronariite, abces dento-alveolar, flegmon, gaimorite, sepsis odontogen, actinomicoze); pregătirea pacienţilor din grupurile de risc către intervenţii stomatologice traumatice cu prezenţa în anamneză a endocarditei, valvulopatiilor, diabetului zaharat, glomerulonefritei, imunodeficienţei, utilizarea imunodepresivelor şi antitumoralelor cu microorganisme rezistente la peniciline sau alergie la acestea (deşi se poate constata alergie încrucişată).

  Reacţiile adverse.

      Reacţii alergice. Se pot constata:  reacţii de tip şoc anafilactic;  febră, hiperemie, edem; erupţii cutanate însoţite de prurit;  sindromul Stevens-Johnson (vezicule, descuamarea epiteliului). Incidenţa reacţiilor alergice este de 1-4%. Cu toate că inelul chimic al cefalosporinelor într-o oarecare măsură este diferit de cel al penicilinelor – sunt posibile reacţii alergice încrucişate. Reacţiile alergice asemănătoare cu boala serului se întâlnesc mai frecvent la administrarea cefaclorului.

      Dereglări hematologice manifestate prin: anemia hemolitică autoimună poate fi la administrarea diferitor cefalosporine, dar comparativ mai frecvent – la utilizarea cefotetanului; la administrarea cefamandolului, cefoperazonei, cefotetanului, latamoxefului poate fi hipoprotrombinemie cu hemoragii.

      Nefrotoxicitatea se constată mai frecvent la utilizarea cefaloridinei (în prezent este limitată din cauza acţiunii nefrotoxice (nefrită interstiţială, necroză tubulară); nefrotoxicitatea cefalosporinelor este mică, dar poate fi potenţată la asocierea cu alte preparate nefrotoxice (aminoglicozide, polimixine, furosemid etc.).

      Dereglări digestive Administrarea ceftriaxonei se poate complica cu stază biliară, însoţită de simptomele caracteristice (dureri în hipocondriul drept, în regiunea epigastrică, greţuri, vomă, anorexie) şi colită pseudomembranoasă (prin suprainfecţia cu Clostridium dificile).

       Disbacterioză şi suprainfecţie. Multe cefalosporine din generaţia II şi în special III, sunt ineficiente faţă de bacteriile gram-pozitive (în primul rând enterococi, stafilococi). La administrarea acestor preparate, în urma proliferării tulpinilor rezistente se poate dezvolta suprainfecţia.

     Reacţii locale. Se pot constata  dureri şi infiltrate la administrarea i/m; flebite la administrarea i/v.

     Farmacocinetica. Particularităţile farmacocinetice ale cefalosporinelor sunt reflectate în tabelul 2.

            Tabelul 2 Farmacocinetica cefalosporinelor

Preparatele	Doza (mg), calea de admin.	Biodispo-nibilitatea (%)	C max, (mg/l)	Legarea cu proteinele plasmatice (%)	T ½ (ore)	Biotrans-forma-rea(%)	Elimina- rea renală (%)
Generaţia I Cefalexină Cefadroxil Cefazolină	500,intern 500,intern 500, i/m	90 90 -	16,9 15,4 47,1	20 20 73-87	0,8 1,4 1,8	2 1 1	84 79-84 66-74
Generaţia II Cefaclor Cefamandol Cefoxitină Cefuroximă Cefuroximă axetil	500,intern 1000, i/m 1000, i/v 500, i/m 250,intern	50-95 - - - 52	5,3 20,1 125 27,4 6,3	25 56-78 65-79 33-50 50	0,8 0,85 0,5-0,8 1,2-1,5 1,2	5-15 2 5 5	70 65-80 80-90 >90 50
Generaţia III Cefiximă Cefoperazonă Cefotaximă Cefpodoximă axetil Ceftazidimă Ceftibuten Ceftriaxonă	400,intern 1000 i/v 500 i/m 100,intern 1000 i/v 200,intern 1000,i/v	50 - - 30-50 - 80 -	3,6 125,8 15,4 1,34 77,4 9,3 161,2	65 82-93 30-51 40 <10 65-77 85-95	3,1 1,9-2,7 1,1 1,9 1,9 1,8-2 6-8	75 30-50 5 35-40	22-27 14-27 55-65 44 89 78 54
Generaţia IV Cefepimă	1000 i/v	-	74-9	20	2		75-90

Carbapenemii

Spectrul de acţiune şi indicaţiile

Spectrul de acţiune include flora cocică:  stafilococi (dar nu ORSA);  streptococi; gonococi;  meningococi; enterococi.; bacili gram- negativ:  colibacili; klebsiela;  enterobacter; citrobacter,  morganella; acinetobacter mai puţin activi;  proteus; seraţia;   bac.influenzei;  bac. piocianic;  anaerobi: clostridii (în afară de C.dificile) şi Bac.fragilis.

            Carbapenemii se indică în infecţii grave, preponderent nosocomiale, provocate de germenii cu polirezistenţă şi mixte:  pneumonie, abces pulmonar, empiemul pleurei; infecţii urinare cu complicaţii; infecţii intraabdominale; infecţii ale bazinului mic; sepsis; infecţiile pielii şi ţesuturilor moi;  infecţiile oaselor şi articulaţiilor (numai imipenem); endocardită (numai imipenem); infecţiile bacteriene la pacienţii cu neutropenie; meningită (numai meropenem).

Imipenemul  este inactivat de dihidropeptidaza I (se utilizează în asociere cu inhibitorul acesteia cilastatina sub denumirea de tienam). In vitro este mai activ faţă de stafilococi şi enterococi. Se administrează i/v câte 0,5 la fiecare 8 ore, iar i/m  câte 0,5 la fiecare 12 ore. În infecţia cu Ps. aeruginosa - i/v câte 1,0 fiecare 8 ore.

            Meropenemul  este stabil la dihidropeptidaza I (se utilizează fără  a fi asociat cu inhibitorul acesteia) şi  in vitro este mai activ faţă de Enterobacteriaceae и Ps.aeruginosa.Sse administrează i/v câte 0,5 la fiecare 8 ore, iar în infecţia cu Ps.aeruginosa- câte 1,0 fiecare 8 ore. Spre deosebire de imipenem se  poate  administra în meningită  (nu posedă acţiune convulsivantă) câte 2,0 fiecare 8 ore.

    Doripenemul face parte din clasa arbapenemelor spectru foarte larg de acţiune împotriva multor bacterii aerobe şi anaerobe, Gram pozitivi şi negativi. Se indică în pneumonii nosocomiale şi  postventilaţie asistată,  infecţii complicate de tract urinar, pielonefrite,  infecţii extinse intraabdominale. Doripenemul este eficient împotriva tulpinilor producătoare de beta lactamaze cu spectru extins (BLSE) sau a altor germeni rezistenţi.

     Reacţiile adverse Cele mai frecvent întîlnite:  greţuri, vomă, diaree, creşterea enzimelor hepatice  incidenţa până la 5%), diaree; erupţii cutanate (1-1,5%); reacţiile alergice pot fi încrucişate cu penicilinele; la bolnavii cu insuficienţă renală administrarea dozelor mari de imipenem poate provoca convulsii;  meropenemul nu provoacă convulsii şi poate fi utilizat în meningite.

       Farmacocinetica. Imipenemul se caracterizează prin: nu se absoarbe la administrare orală; la administrarea parenterală,  după absorbţie ajunge în rinichi unde este hidrolizat de către dehidropeptidază (imipenemul se administrează asociat cu cilastatina în proporţie 1:1, care blochează enzima renală); se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 20%; penetrează bine în ţesuturile şi lichidele din organism, inclusiv lichidul cefalorahidian;  este metabolizat extrarenal parţial (până la 30%);  se elimină prin rinichi;

T_0,5 constituie o oră, dar poate creşte în insuficienţă renală.

       Meropenemul: se leagă neinsemnat (2%) de proteinele plasmatice; este distribuit larg in diferite organe şi ţesuturi, unde formează concentraţii de 40-60% din cea plasmatică; trece bariera hematoencefalică in meningite; nu se metabolizează in organism; în 24 ore se elimină 75% din doza administrată.

Macrolidele

 Macrolidele  se clasifică în:

1) macrolide propriu-zise:

Cu  14 inele:- naturale: - eritromicina:

                    - semisintetice: -claritromicina, roxitromicina, fluritromicina, davercina.

Cu 15 inele (azalide) :- azitromicina.

Cu 16 inele: -naturale - spiramicina, josamicina, chitazamicina;

                     - semisintetice – midecamicina acetat, midecamicina, rochitamicina

2) ketolide: - telitromicina

Spectrul de acţiune este de tip penicilinic şi include: cocii gram-pozitivi (S. pyogenes,  S. agalactiae, S. mitis, S. saunguis, S . viridans, S. pneumonia, mai puţin stafilococul (în afară de meticilinrezistenţi); cocii gram-negativi (moderat sensibili); bacilii gram-pozitivi (corinebacteriile, clostridiile);  Listeria monocitogenes;  Bordetella pertusis (Moraxella);  Legionella pneumophilia;  Mycoplasma pneumoniae; Chlamidia (moderat);  Spirochetele;  Ureaplasma ureolyticum;  Anaerobi (excepţie Bac.fragilis).

      Macrolidele noi sunt mai active pe: H.influenzae;  Mycoplasma; Chlamydia; Legionella; Helicobacter pylori; Micobacterium avium; Toxoplasma gondii; Criptosporidum spp.;

     Rezistente (natural):  Enterbacteriaceae;  Pseudomonas;  Acinetobacter;  Bac.fragilis.

     Particularităţile spectrului de acţiune. De rând cu spectrul de acţiune caracteristic grupei unele preparate prezintă unele excepţii. Claritromicina : S.aureus meticilinsensibil;  Str. Gr.A (Str. pyogenes) şi gr. B (Str. agalactiae); L. pneumophila, C. trachomatis, H. pylori.

      Azitromicina : bacteriile gram „- ”, inclusiv H. influenzae, M. catarrhalis; N. gonorrhoeae; Toxoplasma gondii, B. burgdorferi, M. avium.

      Spiramicina: Str. pneumoniae, inclusiv rezistenţi la peniciline, eritromicină.

      Efectul postantibiotic. Macrolidele se caracterizează prin efect postantibiotic caracterizat prin: suprimarea activităţi microbilor după un contact scurt cu antibioticul; modificări ireversibile în ribosomii bacteriei şi incapacitatea de a resintetiza proteinele vital necesare microbului pe timpul acţiunii antibacteriene. Macrolidele manifestă efect postantibiotic faţă de Str. pneumoniae; eritromicina şi claritromicina- faţă de  M. catarrhalis; roxitromicina, azitromicina şi claritromicina- faţă de H. influenzae, S. pyogenes; eritromicina şi spiramicina- faţă de S. aureus; azitromicina, eritromicina şi claritromicina- faţă de L. Pneumophila.

      Efectele complementare (nebacteriene). Macrolidele se caracterizează printr-un şir de efecte suplimentare.

      Acţiunea antiinflamatoare: inhibarea suntezei şi secreţiei citochinelor inflamatoare (IL-8-, IL-6, IL-2, TNF α); diminuarea inflamaţiei eozinofilice; creşterea producerii glucocorticoizilor; reducerea formării NO şi radicalilor liberi (efectul antioxidant); diminuarea hemotaxisului neutrofilelor în focarul inflamator; inhibarea adeziunii neutrofilelor;  acumularea în neutrofile şi transportul macrolidelor în focarul inflamator cu menţinerea unei concentraţii durabile.

      Acţiunea imunomodulatoare: modificarea structurii şi factorilor virulenţei microorganismelor; micşorarea expresiei unor proteine antifagocitare pe suprafaţa membranei celulare a microbilor → intensificarea eficacităţii fagocitozei; se acumulează în lizozomi şi fagocite cu ↓ efluxului din celula bacteriană; stimulează producerea interleukinei-1-beta de către monocite (eritromicina şi azitromicina); ↑ captarea bacteriilor de leucocitele polimorfonucleare şi activitatea lor bactericidă (roxitromicina); restabilirea parametrilor imunităţii celulare (claritromicina); potenţarea reciprocă a acţiunii bactericide a neutrofilelor şi antibacteriene a antibioticelor.

       Acţiunea bronhodilatatoare:  micşorarea hiperreactivităţii bronşice (↓ eliberării endotelinei -1, inhibarea reacţiei colinergice a musculaturii netede bronşice);  ameliorarea clearance-ului mucociliar;  diminuarea secreţiei mucusului de glandele bronşice

      Acţiunea prokinetică: capacitatea de a stimula motilitatea tubului digestiv (etajului superior) cu  consecinţe pozitive (în gastropareză la bolnavii cu diabet zaharat) şi nedorite; dereglările dispeptice (diaree, dureri abdominale).

      Indicaţiile. Macrolidele sunt indicate în:  infecţiile căilor respiratorii superioare (faringita, tonsilita, sinusita acută, otita medie acută); infecţiile căilor respiratorii inferioare (bronşite cronice, BPCO, pneumonia extraspitalicească, inclusiv atipică);  difteria (îndeosebi la purtători);  tusea convulsivă,  eritrasma; antraxul,  infecţiile cavităţii bucale (periodontita, periostita);  infecţiile pielii şi ţesuturilor moi; gastroenterita cu campilobacter (eritromicina);  ulcer gastric şi duodenal (claritromicina);  infecţiile urinare sexual transmisibile (clamidioza, sifilis limfogranuloma etc.); toxoplasmoza (spiramicina, josamicina, azitromicina);  criptosporidoza (spiramicina, roxitromicina);  boala Lyme (azitromicina);  listerioza, actinomicoza; - infecţiile cu micobacterii (M.avium) la bolnavii cu SIDA (claritromicina, azitromicina);  infecţiile cu Propionibacterium acnes (eritromicina, azitromicina);  profilaxia endocarditei bacteriene, inclusiv în stomatologie (azitromicina, claritromicina); profilaxia tusei convulsive la persoanele ce au contactat cu bolnavii (eritromicina);  profilaxia reumatismului (eritromicina în alergie la peniciline);  sanarea purtătorilor de meningococ (spiramicina);  decontaminarea intestinului înainte de intervenţii pe intestinul gros (eritromicina+kanamicina).

        Utilizarea în stomatologie. Macrolidele se indică în caz de alergie la beta lactamine în infecţiile regiunii maxilo-faciale şi gâtului cauzate de agenţii sensibili. Macrolidele se indică în: infecţia odontogenă acută; periodontite, pericoronariite, periostite, procese infecţioase-purulente în regiunea oro-maxilo-facială, maladiile parodonţiului în acutizare. Ele pot fi, de asemenea, alternativa tetraciclinei şi clindamicinei în formele uşoare ale infecţiilor pielii.

Unguentul de eritromicină se foloseşte local în tratamentul plăgilor infectate, decubitusurilor, combustiilor, afecţiunilor purulente ale parodonţiului în stadiul de acutizare.

Claritromicina şi spiramicina în asociere cu metronidazolul s-au dovedit eficiente şi inofensive îninfecţiile odontogene, iar combinarea spiramicinei cu metronidazolul în tratamentul periodontitei.

Azitromicina se indică ca preparat de alternativă în terapia: infecţiilor odontogene şi parodontale purulente acute şi cronice în acutizare (parodontite, sinusite, procese inflamatoare-purulente), provocate de flora aerob-anaerobă producătoare de penicilinaze şi agenţi intracelulari; infecţiilor la pacienţii cu alergie la peniciline; profilaxia complicaţiilor bacteriene (ca alternativă) în intervenţii stomatologice la pacienţii din grupele de risc, îndeosebi maladii cardiovasculare.

Reacţiile adverse. Eritromicina provoacă frecvent fenomene de iritaţie digestivă cu discomfort epigastric, greţuri, vomă, diaree;  ocazional pot fi reacţii alergice;  la administrarea i/v. – flebite;  au fost semnalate cazuri de hepatită colestatică.

Josamicina  este relativ bine suportată; tulburările digestive sunt minore;  reacţiile alergice sunt rare; la bolnavii cu insuficienţă hepatobiliară poate înrăutăţi probele hepatice.

Roxitromicina este comparativ bine suportată;  poate provoca dereglări dispeptice – epigastralgii, anorexie, greţuri, vomă, diaree, meteorism, creşterea tranzitorie a transaminazelor;  rareori – reacţii alergice: erupţii cutanate, edem Quincke.

Claritromicina este relativ bine suportată;  poate provoca reacţii adverse digestive (dureri abdominale, greaţă, diaree), dar mai puţin frecvente ca la administrarea eritromicinei;   au fost semnalate cazuri de acţiune hepatotoxică cu hepatită colestatică şi creşterea enzimelor hepatice.

Azitromicina uneori poate provoca tulburări gastrointestinale, dar mai rar decât la eritromicină şi sunt minore;  au mai fost semnalate reacţii alergice (erupţii cutanate, edem Quincke, artralgii);  rareori – creşterea enzimelor hepatice, icter colestatic.

Farmacocinetica.

Eritromicina. Biodisponibilitatea variază în limitele 30-65% în funcţie de sarea respectivă ce reprezintă ingredientul activ al preparatului. Eritromicina este instabilă în mediul acid din stomac, dar formele cu înveliş enterosolubil şi Erythromycinum Estolatum sunt acidorezistente. Se fixează de proteinele plasmatice în proporţie de 70-90%. Pătrunde bine în majoritatea ţesuturilor şi compartimentelor lichidiene cu excepţia lichidului cefalorahidian. Trece bariera placentară şi în laptele matern. Se metabolizează în ficat. Se concentrează în ficat şi se elimină prin bilă în concentraţii mari. Cu urina se elimină în proporţie de 2-5% după administrarea orală şi 12-15% după administrarea i/v (sub formă neschimbată). Timpul de înjumătăţire 1,4-2 ore.

Roxitromicina este stabilă în acidul clorhidric şi se absoarbe bine din intestin. Biodisponibilitatea la administrarea orală – 50%. Realizează concentraţii plasmatice de 4 ori mai mari ca eritromicina. Este distribuită larg în ţesuturile şi lichidele organismului. Concentraţii mari de roxitromicină se depistează în plămâni, lichidul sinovial, organele genitale feminine, ficat, piele, lichidul lacrimal, amigdale. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 96%. Se metabolizează parţial. Cea mai mare parte (53%) se elimină cu masele fecale sub formă neschimbată şi sub formă de metaboliţi, 7-12% se elimină cu urina, 15% prin plămâni.

Timpul de înjumătăţire este 12 ore la adulţi şi 20 ore la copii.

Claritromicina este stabilă în mediul acid, se absoarbe bine din tubul digestiv, având o biodisponibilitate de 55%. Este distribuită larg în ţesuturi, se acumulează intracelular, uşor pătrunde în leucocite şi macrofage. Se metabolizează în ficat, unul dintre metaboliţi (14-hidroxiclaritomicina) are o activitate similară cu a eritromicinei acţionând sinergic. Timpul de înjumătăţire este dependent de doză, la administrarea a 250 mg peste fiecare 12 ore este de 3-4 ore (5-6 ore la administrarea a 500 mg peste fiecare 12 ore). Se elimină cu urina, 36% sub formă neschimbată.

Azitromicina se absoarbe repede, are o biodisponibilitate de 37%. Se acumulează în ţesuturi, de unde este eliberată lent, timpul de înjumătăţire tisular este 60 ore. Cuplarea cu proteinele plasmatice este dependentă de concentraţie – aproximativ 50% la 0,02-0,05 mcg/ml şi 7% la 1 mcg/ml. se metabolizează în ficat, parţial formând metaboliţi neactivi. Se elimină aproape în totalitate prin bilă, 50% sub formă neschimbată.

Lincosamidele

Spectrul de acţiune  include: cocii gram pozitivi aerobi (inclusiv stafilococi  producători de penicilinaze, streptococi cu excepţia enterococilor) şi anaerobi (peptococi, peptostreptococi, proprionibacterii); bacilii gram negativi anaeoribi (Bacteroides spp., inclusiv B. fragilis; Prevotella melaninogenica; Fusobacterium spp.); bacilii gram+ (clostridii etc.); actinomicete;  toxoplasma gondii;  micoplasme; pneumocistis carinii;   P. falciparum (moderat - claritromicina).

           Indicaţiile lincosamidelor sunt: tonsilite, faringite streptococice;  infecţiile căilor respiratorii inferioare (pneumonia prin aspiraţie, abcesul pulmonar, empiemul pleurei); infecţiile pielii şi ţesuturilor moi, inclusiv piciorul diabetic; infecţiile oaselor şi articulaţiilor; infecţiile intraabdominale (peritonită, abces);  infecţiile bazinului mic (endometrită, anexită, salpingooforită, abces negonoreic al tubilor şi ovarelor, pelviocelulită, infecţii vaginale anaerobe postoperatorii); toxoplasmoză (clindamicina în asociere cu pirimetamina);  vaginoza bacteriană (topic);  acnee vulgare (topic);  malaria tropicală rezistentă la clorochină (clindamicina).

            Utilizarea în stomatologie. Lincosamidele manifestă o afinitate faţă de oase cu acumularea în focarele destructive din care cauză se folosesc pe larg în stomatologie în: osteomielite, alveolite, procese inflamatorii ale parodonţiului (periodontită, parodontită, periostită, alveolită, osteomielită, sepsis odontogen, artrita mandibulo-temporală), îndeosebi formele abscedante; profilaxia complicaţiilor infecţioase în endodontologie şi chirurgia stomatologică; preparate de alternativă în tratamentul şi profilaxia infecţiilor odontogene şi parodontale maxilo-faciale. Clindamicina poate fi folosită ca alternativă amoxicilinei pentru profilaxia endocarditei în intervenţiile stomatologice.

        Regimul de dozare. Lincomicina se indică câte 250-500 mg de 3-4 ori/zi cu 1-2 ore până la masă sau 2 ore după masă timp de 7-14 zile, iar în osteomielite – 3 săptămâni şi mai mult. Clindamicina se indică câte 150-450 mg 4 ori/zi timp de 10-14 zile.

              Reacţiile adverse. Lincomicina la 10-20% din pacienţi, la administrare orală, poate produce dereglări dispeptice (dureri abdominale, greţuri, vomă, diaree); mai puţin frecvent, dar gravă este colita pseudomembranoasă;  sunt posibile reacţii alergice: erupţii cutanate, însoţite de eritem, prurit;  rar poate apărea neutropenie, trombocitopenie. Clindamicina a) provoacă frecvent: diaree banală (10-20%), scaun diareic cu mucus şi sânge;  colici abdominale; erupţii cutanate (10%).  b) rare sunt:  glosită, stomatită, vaginită;  leucopenie, trombocitopenie; afectare hepatică (uneori cu icter);  poate produce ca şi lincomicina colită pseudomembranoasă.).

Farmacocinetica. Lincomicina se absoarbe din tractul gastrointestinal incomplet, având o biodisponibilitate de 20-30%. Este distribuită larg în diferite ţesuturi şi lichide realizând concentraţii înalte în oase (25-40% din concentraţia plasmatică), bilă, urină. Trece repede bariera placentară, trece în laptele matern. Slab trece în lichidul cefalorahidian. Se leagă de proteinele plasmatice în mediu 70-75%. Este metabolizată parţial. Se elimină prin bilă şi cu urina. La administrarea orală, 30-40% din doza administrată se elimină cu masele fecale.

Clindamicina. Se absoarbe repede la administrarea orală, având o biodisponibilitate de 90%. Se leagă în proporţie de 92-94% de proteinele plasmatice. Se distribuie larg în ţesuturi şi lichide, realizând concentraţii active în ţesutul pulmonar şi lichidul pleural, în ficat şi în bilă, în oase, în lichidul sinovial, în prostată, in ţesuturile moi, se concentrează în leucocitele polimorfonucleare, în macrofagele alveolare, pătrunde în abcese. Trece bariera placentară. Slab pătrunde în lichidul cefalorahidian şi în creier. Timpul de înjumătăţire mediu este de 2,7 ore.

Clindamicina este în mare măsură metabolizată în ficat formând şi metaboliţi activi. Se elimină preponderent cu bila, circa 13% se elimină sub formă neschimbată cu urina.

Aminoglicozidele

Spectrul de acţiune al aminoglicozidelor include:

A.bacilii gram- negativ aerobi:  Enterobacter; E. coli;  Klebsiella; Serratia; Pr.mirabilis şi indolpozitiv; Ps.aeruginosa;  Acinetobacter.

Puţin sensibile:- Providencia; Aeromonas; Salmonella; Shigella;

B.coci-gram+ (variabilă): staf.aureus şi staf. epidermidius; enterococii;

C.micobacteriile tuberculozei streptomicina şi canamicina

Streptomicina: Pasteurella tularensis;  Pasteurella pestis; Brucella.

Rezistenţi sau puţin sensibili: Str. pneumoniae; Str. maltophilia; B.cepacia Clostridium spp. Bac.fragilis şi alţi anaerobi; H. influenzae; Legionella spp..

Efectul postantibiotic. Aminoglicozidele manifestă: efect bactericid dependent de concentraţie;  se menţine câteva ore după  ce concentraţia antibioticului se reduce sub valoarea concentraţiei minime inhibitorii (CMI); creşte cu concentraţia şi durata contactului cu antibioticul;  este favorizat de prezenţa leucocitelor.

            Indicaţiile. Aminoglicozidele sunt indicate pentru tratamentul empiric (cel mai frecvent în asociaţii): infecţiile grave cu bacili gram-negativ sensibili; artrită septică; meningită şi osteomielită posttraumatică şi postoperatorie; infecţii grave cu bac.piocianic (cu peniciline, cefalosporine, inclusiv la bolnavii febrili, leucopenici, cu rezistenţă micşorată); infecţii cu enterococ (în asociere cu benzilpenicilină, ampicilină, vancomicină); infecţii stafilococice penicilinorezistente (cu oxacilină şi similare); sepsis de etiologie necunoscută; profilaxia şi tratamentul infecţiilor abdominale şi pelvine în asociate cu antibioticele active împotriva Bac.fragilis; pielonefrite; pneumoniile nozocomiale (cu o cefalosporină); picior diabetic; tratamentul şi profilaxia infecţiilor oftalmice (kanamicina); decontaminarea intestinului în intervenţiile planice pe intestinul gros (neomicina, kanamicina cu eritromicina)

        Streptomicina este indicată în:  tuberculoză, tularemie; bruceloză; pestă; endocardită enterococică (în asociere cu penicicline).

     Utilizarea în stomatologie. Aminoglicozidele se indică în infecţiile grave provocate de flora gram negativă polirezistentă, pentru profilaxia endocarditei infecţioase în regim intens în asociere cu ampicilina sau vancomicina.

      Contraindicaţiile şi precauţiile. Aminoglicozidele sunt contraindicate sau utilizate cu precauţie în: hipersensibilitate la preparat;  afectarea perechii VIII a nervilor cranieni, dereglări auditive, vestibulare;  dereglări a funcţiei renale (în asemenea cazuri doza se adaptează în funcţie de clearance-ul creatininei, prin mărirea intervalului dintre doze;   botulism, miastenie, parkinsonism – creşte riscul blocului neuromuscular;  timpul sarcinii (oto-, nefrotoxicitate la făt);   geriatrie – risc crescut de nefrotoxicitate şi ototoxicitate în caz de supradozare (se pot administra sub controlul funcţiei renale şi a funcţiei organului auditiv).

        Farmacocinetica. Preparatele din grupa aminoglicozidelor se caracterizează prin: sunt molecule policationice foarte polare; administrate oral sunt ineficiente sistemic, deoarece la pH-ul intestinal predomină forma ionică, neabsorbită;  injectate intramuscular se absorb repede, realizând concentraţia plasmatică maximă după 1-2 ore; se cuplează în proporţii mici sau nu se cuplează cu proteinele plasmatice;  se distribuie în deosebi în lichidul extracelular, nu penetrează bariera hematoencefalică;  crează concentraţii: în lichidul pleural – 50%, pericardic şi ascitic -50-100%, sinovial 20-50%, secreţiile bronşice 40% faţă de cele plasmatice; practic nu se metabolisează  în organism; se elimină prin urină (50-90% în 24 ore); intervalul injecţiilor constituie pentru  gentamicină, tobramicină, sisomicină - 8 ore, iar pentru streptomicină, kanamicină, amikacină - 12 ore.

Reacţiile adverse. Aminoglicozidele sunt antibiotice cu o toxicitate înaltă ce se caracterizează prin: ototoxicitate, nefrotoxicitate, bloc neuromuscular, reacţii alergice etc.

Ototoxicitate - leziuni cohleare şi vestibulare.Aminoglicozidele cumulează în perilimfa urechii interne, unde realizează concentraţii superioare celor din plasmă. Acţiunea toxică se exercită asupra epiteliului nervos cohlear şi vestibular şi are la început un caracter reversibil, devenind apoi ireversibil prin distrugerea unui munăr mare de celule senzoriale. Probabilitatea efectului citotoxic creşte în tratamentul prelungit, vârsta înaintată, leziunile preexistente ale  urechii interne. Kanamicina şi amikacina provoacă îndeosebi  tulburări cohleare,  streptomicina şi gentamicina – vestibulare,  tobramicina - tulburări cohleare şi vestibulare în raport egal.  Leziunile cohleare se manifestă prin tinitus şi senzaţie de înfundare a urechilor → micşorarea şi pierderea percepţiei sunetelor de frecvenţă înaltă → la surditate, care se poate instala după câteva săptămâni după începutul tratamentului. Leziunile vestibulare - cefalee, urmează un stadiu acut cu greaţă, vomă, tulburări de echilibru, nistagm, care se menţin 1-2  săptămâni, apoi se instalează o labirintită cronică.

Nefrotoxicitate - incidenţa 2-10%. Riscul creşte odată cu prezenţa  leziunilor renale preexistente, vârsta înaintată, asocierea cu alte remedii nefrotoxice (vanconicina, cefalosporine, amfotericina B, polimixină). Antibioticele diminuează filtrarea glomerulară şi afectează celulele tubulare proximale, datorită inhibării fosfolipazei necesare pentru formarea prostaglandinelor vasodilatatoare, cu predominarea acţiunii vasoconstrictoare a angiotensinei II şi hipoxie. Fenomenele clinice apar după 5-7 zile şi sunt, de obicei, uşoare şi reversibile (micşorarea capacităţii de concentrare a urinei, proteinurie, cilindrurie granulată).

Bloc neuromuscular - stare de oboseală a musculaturii striate şi deprimarea respiraţiei. Au fost semnalate cazuri de apnee. Blocul neuromuscular este cauzat  de inhibiţia eliberării acetilcolinei din terminaţiile presinaptice şi reducerii reactivităţii postsinaptice. Miastenia gravis, hipocalciemia marcată, asocierea miorelaxantelor cresc riscul blocului. Calciul este antagonist în acest caz.

Reacţii alergice  - erupţii cutanate, febră, eozinofilie.

Farmacocinetica. aminoglicozidele nu sunt rezistente în mediul acid, rău se absorb din tubul digestiv, pe cale orală pot fi administrate numai pentru acţiune locală în intestin. Se administrează parenteral, însă pot fi administrate în cavităţi seroase, endobronhial, după indicaţii vitale şi endolumbal.

Concentraţia maximală plasmatică se instalează peste 30 minute – 1 oră după injectarea intramusculară. Concentraţia terapeutică se menţine pe parcursul a 8 ore (12 ore în cazul administrării kanamicinei). Gentamicina posedă capacitatea de cumulare la administrarea repetată.

Aminoglicozidele sunt distribuite în diverse ţesuturi şi lichide din organism, în meningite ating concentraţii terapeutice în lichidul cefalorahidian (mai bine trece bariera hematoencefalică gentamicina). Trec în laptele matern şi cu el se pot absorbi la nou-născuţi datorită permeabilităţii crescute a mucoaselor.

Preparatele practic nu se metabolizează în organism. Sunt eliminate din organism preponderent sub formă neschimbată prin filtraţie glomerulară şi secreţie tubulară atingând în urină concentraţii mai mari decât cele plasmatice. Clearance-ul hepatic este important doar pentru kanamicină (în bilă formează concentraţii de 50% din concentraţia plasmatică).

Tetraciclinele

Spectrul de acţiune. Tetraciclinele sunt active faţă de:  spirochete (leptospire, borelii, treponema); riketsii; vibrioni; chlamidii, micoplasme, legionele;  actinomicete; iersinele;  unele protozoare; brucele;  listeria; moraxele;  clostridii; bac. influenzei;  helicobacter.  Sensibilitate variată prezintă (mai active cele semisintetice): cocii gram+, cocii gram-; colibacilii, salmonelele; şighelele, klebsielele; enterobacteriile. Sunt rezistente la tetracicline:  bac. piocianic, bac. fragilis, proteu.

Indicaţiile. Tetraciclinele sunt indicate în: infecţiile cu chlamidii (tracom, psitacoza, uretrite, prostatite, cervicite);  infecţii cu micoplasme;  boala Lyme, tifosul recurent;  riketsioze;  zoonoze bacteriene (bruceloza, leptospiroza, antrax, tularemie, pestă); infecţiile căilor respiratorii inferioare (acutizarea bronşitei cronice, pneumonia extraspitalicească, inclusiv atipică);  infecţii intestinale (holera, iersinioza); infecţii ginecologice (anexita, salpingooforita etc.);  acnee vulgară şi rozacee;  infecţia plăgilor după muşcătura animalelor;  infecţii oftalmice; infecţiile urinare sexual transmisibile (sifilis, cu alergie la peniciline); actinomicoza; ulcer gastric şi duodenal;  profilaxia malariei tropice.

Utilizarea în stomatologie. Tetraciclinele se utilizează sistemic şi local în: tratamentul complex al maladiilor acute şi cronice (în acutizare) a regiunii maxilo-faciale: periostite, alveolite, osteomielite, sepsis odontogen, gaimorita odontogenă, parodontita abscedantă, artrita temporo-mandibulară; profilaxia endocarditei bacteriene şi altor complicaţii înainte de intervenţii stomatologice traumatice la pacienţii grupa de risc cu endocardită în anamneză, valvulopatii, diabet zaharat, glomerulonefrită, imunodeficienţă, tratament cu imunodepresive şi antitumorale.

Doxiciclina prezintă un şir de priorităţi farmacocinetice prin crearea de concentraţii de 5-7 ori mai mari în lichidul gingival comparativ cu plasmă, adsorbţia nespecifică la nivelul rădăcinii dintelui şi specifică de receptorii bacteriilor plăcii bacteriene ce asigură o concentraţie stabilă în buzunarele gingivale.  Regimul de dozare. Doxiciclina se indică câte 0,1 de 2 ori în prima zi, iar ulterior câte 0,1-0,2 pe zi , în depednenţă de gravitatea bolii şi sensibilitatea microorganismelor, timp de 7-14 zile.

Contraindicaţiile. Tetraciclinele sunt contraindicate în: în insuficienţa renală şi hepatică (cu excepţia doxiciclinei); graviditate şi lactaţie;  la copii până la 8 ani sau chiar 12 ani.

Reacţiile adverse. Pentru tetracicline sunt caracteristice un şir de reacţii adverse care se întâlnesc în 7-30% dîn cazuri, cu predominarea fenomenelor toxice.

a) Din partea tubului digestiv pot fi:  fenomene de iritaţie gastrică şi intestinală – pirozis, greaţă, vomă, dureri epigastrice, diaree, cauzate de acţiunea iritantă a preparatelor asupra mucoasei gastro-intestinale; xerostomie şi senzaţie de usturime în cavitatea bucală; stomatită, gingivită, glosită, cheilită, hipertrofia papilelor limbii, limba geografică; după câteva zile de administrare orală, în special a preparatelor din prima generaţie, pot apărea fenomene de disbacterioză intestinală şi infecţii enterice cu Pseudomonas, Proteus, stafilococi, Candida şi alte bacterii rezistente la tetracicline;  din cauza iritării mucoasei bucale pot apărea stomatite ulceroase; poate favoriza carenţă de vitamine. Pentru preîntîmpinarea insuficienţei vitaminice cauzate de disbioza intestinală se administrează concomitent vit. gr. B, preparate antifungice.

b) Acţiunea hepatotoxică. dozele mari, mai ales administrate parenteral, pot fi cauză de steatoză hepatică; au fost semnalate cazuri de necroză hepatică (la dozele nictemerale > 4 g i/v). Hepatotoxicitatea este favorizată de coexistenţa altor boli hepatice, insuficienţa renală, sarcină, malnutriţie.

c) Acţiunea nefrotoxică este mai frecventă la tetraciclinele naturale: provoacă uneori o tubulopatie proximală de tip sindrom Fanconi cu poliurie, polidipsie, proteinurie şi aminoacidure, glucozurie, acidoză, greţuri şi vome; asocierea tetraciclinelor cu diureticele poate duce la retenţia azotului;   la administrarea dozelor mari persoanelor subnutrite se negativează balanţa azotată, creşte azotul neproteic în ser şi eliminarea urinară de azot, se produce pierdere în greutate – fenomene atribuite inhibării anabolismului proteic; la bolnavii cu insuficienţă renală, tetraciclinele (cu excepţia doxiciclinei) sunt contraindicate, deoarece acumulându-se provoacă fenomene toxice, inclusiv afectarea toxică a rinichiului cu degenerescenţa grasă a celulelor tubulare; la gravide se pot dezvolta fenomene de insuficienţă hepato-renală cu icter, acidoză, retenţie azotată şi şoc.

d) Oasele şi dinţii. Tetraciclinele  cumulează în ţesuturile calcificate, unde formează chelaţi cu ortofosfatul de calciu;  depunerea în oase poate provoca inhibarea creşterii fătului, copiilor, ireversibilă la tratamentul îndelungat cu doze mari;  depunerea în dinţi produce colorarea în brun a dinţilor, cu hipoplazia smalţului dentar;  la sugari poate creşte presiunea lichidului cefalorahidian cu bombarea fontanelelor. Din aceste motive tetraciclinele sunt contraindicate la femeile însărcinate şi copiii mai mici de 8, chiar 12  ani.

e) Fotosensibilizarea. Administrarea tetraciclinelor, în special a demeclociclinei, poate provoca fenomene de fotosensibilizare la razele solare şi ultraviolete mai ales la persoanele blonde;  reacţiile fototoxice sunt însoţite uneori de febră mare.

f) Dereglările vestibulare. În cazul administrării a 200-400 mg/zi de minociclină pot apărea dereglări vestibulare însoţite de vertijuri, greaţă, vomă (la 35-70% pacienţi).

g) Acţiunea toxică locală asupra ţesuturilor. Administrarea intravenoasă a tetraciclinelor poate duce la tromboze venoase;  injectarea intramusculară provoacă acţiune iritantă locală dureroasă.

h)  Diverse: suprainfecţii (candidomicoze,  enterite stafilococe şi pseudomembranoase);   efect catabolic; leucocitoză,  trombocitopenie (tratament îndelungat); reacţii alergice (dermatite, edem Quincke, febră, reacţii anafilactoide).

Farmacocinetica. Tetraciclinele se caracterizează prin: absorbţie bină din tubul digestiv (în stomac şi prima parte a intestinuiui subţire); absorbţia se reduce la administrare cu antiacide, preparatele fierului, produsele    lactate;  concentraţia maximă peste 2-5 ore; tetraciclina 25-30%, iar metaciclina şi doxiciclina 70-90% se cuplează cu proteinele plasmatice; concentraţii terapeutice se menţin după tetraciclină 6-8 ore, metaciclină -8-12 ore, doxiciclină până la 24 ore;   bine penetrează în diferite ţesuturi şi lichide; concentraţia metaciclinei şi doxiciclinfei în plămâni, muşchii striaţi, mucoasa tubului digestiv, ficat, rinichi, prostată pot fi mai mari ca în sânge;  concentraţii de 5-10 ori mai mari se disting în bilă;  satisfăcător penetrează prin bariera hematoeacefalică, placentară şi în lapte; se elimină doxiciclina 30-35% (96 ore) prin urină, 50% prin intestin, iar metaciclina- 35-50%.

Amfenicolii

Cloramfenicolul şi derivaţii săi.

Spectrul de acţiune include: bacterii aerobe gram-negativ şi gram-pozitiv,  bacterii anaerobe, riketsii,  spirochete (Escherichia coli,  Klebsiella pneumoniae,  Proteus mirabilis,  Haemophilus influenzae,   Salmonella tiphy, Salmonella paratiphy A,  Shigella,  Pseudomonas pseudomallei, Brucella, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae,  Neisseria meningitidis,  aproape toate bacteriile anaerobe (inclusiv Bacteroides fragillis), Coxiella burnetii, Richettsia). Sunt rezistente:  Pseudomonas aeruginosa,  tulpinile indolpozitive de Proteus,  tulpinile de Acinetobacter, Enterobacter, Serratia marcescens, stafilococii meticilinorezistenţi şi Enterococcus faecalis.

Indicaţiile. Actualmente, cloramfenicolul are indicaţii limitate datorită toxicităţii înalte şi a riscului de reacţii adverse grave. Cloramfenicolul trebuie utilizat ca antibiotic de rezervă în tratamentul unor infecţii grave, când preparatele antibacteriene mai puţin toxice sunt ineficiente sau contraindicate. Cloramfenicolul este preparatul de prima alegere în: abcese cerebrale provocate de Bacteroides fragillis şi alte microorganisme sensibile; tratamentul de urgenţă al febrei tifoide provocate de Salmonella tiphy (nu este avantajos la purtătorii de Salmonella tiphy); meningite provocate de H. influenzae, Neisseria meningittidis, Str.pneumoniae; abcese cerebrale (cu bacterii anaerobe); laringotraheite (la copii), pneumonii (la adulţi) cu H. Influenzae.  Alte indicaţii:salmoneloza provocată de Salmonella paratyphi A; febra Qu provocată de Coxiella burnetii;  erlichioza provocată de Ehrlichia canis; septicemii de origine abdominală (uneori în asociere cu amikacina); tifosul exantematic, bruceloza (ca alternativă la tetracicline în cazurile când tetraciclinele sunt contraindicate).

Utilizarea în stomatologie. Cloramfenicolul se foloseşte local în unguente pentru tratamentul proceselor infecţioase în regiunea maxilo-facială, plăgilor şi combustiilor infectate. Mai frecvent cloramfenicolul se utilizează sub formă de preparate combinate- iruxol, levomecol, levosin etc.

Iruxolul (cloramfenicol+clostidil-peptidaza) se indică în: tratamentul local al abceselor şi altor maladii inflamatoare-purulente ale regiunii maxilo-faciale; leziunilor eroziv-ulceroase infectate ale mucoasei cavităţii bucale şi parodonţiului (parodontite cu abcedare şi puroi din buzunarele parodontale); ulcere cu cicatrizare lentă.

Levomecolul (cloramfenicol+metiluracil) sub formă de unguent se foloseşte în tratamentul gingivitei şi parodontitei în acutizare, plăgilor purulente şi cavităţilor în regiunea maxilo-facială.

Contraindicaţiile. Cloramfenicolul nu se recomandă în infecţii cu germeni sensibili la alte chimioterapice;  nu se utilizează în tratamentul infecţiilor banale, infecţiilor respiratorii, gripei, faringitei;  în tratamentul purtătorilor de Salmonella tiphy; în profilaxia maladiilor infecţioase;  nu se face tratament repetat cu cloramfenicol;  pe parcursul tratamentului se fac examene hematologice.

Reacţiile adverse. Principalele efecte adverse ale cloramfenicolului sunt de natură hematologică.

      Acţiunea toxică asupra hematopoezei poate avea manifestare dublă: a) deprimarea reversibilă a măduvei osoase cu anemie însoţită uneori de leucopenie şi trombocitopenie. În măduvă se constată o vacuolizare citoplasmatică şi oprirea maturizării precursorilor eritroizi şi mieloizi. Acţiunea deprimantă este dozodependentă, apare la concentraţii plasmatice mai mari de 25 mcg/ml şi se datoreşte posibil inhibării sintezei proteinelor mitocondriale la nivelul celulelor hematopoetice; b) deprimarea hematopoezei cu pancitopenie – anemie aplastică, leucopenie sau agranulocitoză, trombocitopenie. Se poate manifesta clinic prin hemoragii şi infecţii. Fenomenele sunt independente de doză şi se pot dezvolta după un timp de la terminarea tratamentului. Patogenia este probabil idiosincrazică. Acest accident grav apare rar – un caz la 25.000-40.000 bolnavi trataţi; c) anemie hemolitică - în prezenţa deficitului de glucozo-6-fosfatdehidrogenază..

      Dereglări digestive.  La adulţi, care administrează cloramfenicol în doza 1,5-2,5 g/zi, peste 2-5 zile de tratament, pot apărea greţuri, vomă, diaree; peste 5-10 zile după începutul administrării pot apărea simptome de disbacterioză cu candidoza mucoaselor (în special a cavităţii bucale şi a vaginului);   rectocolita pseudomembranoasă survine foarte rar.

Dereglări neurologice:  la tratamentul îndelungat cu cloramfenicol pot fi complicaţii neuropsihice de ordin to-xic ce se pot manifesta prin nevrită optică, polinevrite, mai rar – confuzie mintală, delir.

       La nou-născuţi - “sindromul cenuşiu” a) simptomele clinice ale “sindromului cenuşiu”: vomă, anorexie, hipotermie, tahipnee, cianoză cu culoarea cenuşie a pielii, letargie;  b) pentru a preîntâmpina apariţia acesui sindrom doza nictemerală nu trebuie să depăşească 50 mg/kg/zi; c)  acesta este cauzat de faptul că nou-născuţii nu au bine format mecanismul de conjugare cu acidul glucuronic, necesar pentru detoxicarea cloramfenicolului; d) riscul este mare în primele două luni, mai ales în primele 48 ore de viaţă.

Farmacocinetica. Cloramfenicolul: se absoarbe repede şi complet din tubul digestiv, biodisponibilitatea - 75-90%; - Cmax după o doză de 500 mg se instalează peste 2-3 ore, constituind 8-15 mcg/ml;   cloramfenicolul palmitat este un ester insolubil, lipsit de gustul amar al cloramfenicolului, fiind avantajos la copii. În intestin se hidrolizează cu formarea de cloramfenicol liber, concentraţia plasmatică maximă a căruia se instalează mai lent ca în cazul administrării preparatului – bază; cloramfenicolul sodiu succinat este o formă hidrosolubilă pentru administrare parenterală (i/v, i/m, s/c). În organism, prin hidroliză eliberează cloramfenicolul liber, realizând concentraţia plasmatică maximă a preparatului de 10-25 mcg/ml după 1-2 ore de la perfuzie. Biodisponibilitatea la administrarea intravenoasă este de 70%;  cloramfenicolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50-60% la maturi şi 32% la nou-născuţii prematuri;  se distribuie larg cu o penetrare în ţesuturi foarte bună din cauza liposolubilităţii mari;  trece uşor în lichidul cefalorahidian, unde atinge concentraţii de 21-50% faţă de cele plasmatice când meningele nu sunt inflamate şi de 45-89% când sunt inflamate; pătrunde bine în creier, concentraţiile fiind superioare celor plasmatice;  trece bariera placentară, realizând concentraţii în sângele fătului de 30-80% faţă de concentraţia plasmatică la mamă; în majoritate se metabolizează în ficat prin glucuronoconjugare formând un metabolit inactiv; se elimină prin rinichi, 5-35% sub formă neschimbată;

- T_0,5 este în mediu 4 ore pentru adulţi şi la copiii mai mari de o lună, 12 ore pentru nou-născuţi de 2-4 săptămâni şi 24 ore în primele 2 săptămâni de viaţă.

Tiamfenicolul: este un analog al cloramfenicolului, la care grupa NO₂ a fost înlocuită prin SO₂CH₃;   realizează concentraţii superioare în urină şi în bilă;  riscul anemiei aplastice grave la administrarea preparatului este mai mic.

Ansamicinele.

Spectrul de acţiune. Ansamicinele sau grupa rifamicinei au spectru larg de acţiune, dar sunt utilizate ca preparate de prima linie în tratamentul tuberculozei. Spectrul antibacterian include: Mycobacterium tuberculosis, micobacterii atipice de diverse tipuri,  coci gram-pozitiv – stafilococi (inclusiv meticilinorezistenţi), pneumococi (inclusiv tulpinile polirezistente), streptococi, coci gram-negativ – meningococi, gonococi, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Bacili gram pozitiv: Clostridium spp., Bacillus anthracis. Mai puţin sensibile sunt unele bacterii gram-negativ.  În condiţii de monoterapie, la rifamicine, repede se selectează tulpinile rezistente. Din aceste considerente au indicaţii de administrare restrânse.

Indicaţiile. Ansamicinele sunt indicate în: tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară (în asociere cu alte preparate antituberculoase); lepră (în asociere cu dapsona); infecţii stafilococice (endocardită, osteomielită, artrita septică) în asociere cu alte antibiotice; bruceloză (în asociere cu doxiciclina); pneumonie cu Legionella (în asociere cu macrolide); pentru profilaxia meningitei meningococice (la persoanele ce s-au aflat în contact cu bolnavii sau pentru sterilizarea purtătorilor N. meningitidis).

      Contraindicaţiile şi precauţiile. Ansamicinele sunt contraindicate în caz de: hipersensibilitate la preparat; insuficienţa hepatică, hepatita infecţioasă în antecedente;  insuficienţa renală;  sarcină;  perioada de lactaţie.

      Pe fundalul tratamentului cu rifampicină sputa, lacrimile, urina, masele fecale pot căpăta culoare roşie, lentilele de contact se pot de asemenea colora. Pentru a preîntîmpina apariţia tulpinilor rezistente de stafilococi, rifampicina se asociază cu alte chimioterapice antibacteriene (ciprofloxacina, co-trimoxazol etc.).

       Reacţiile adverse. La administrarea ansamicinelor, efectele adverse se pot manifesta prin: afectarea toxică a ficatului cu creşterea transaminazelor, hiperbilirubinemie; dereglări dispeptice – greţuri, vomă, diaree, anorexie, dureri abdominale; reacţii alergice – urticarie, edem Quincke, artralgii, febră;  din partea SNC – cefalee, ataxie, dezorientare, confuzie; din partea rinichilor – nefrită interstiţială;  reacţii imunoalergice – trombocitopenie, anemie hemolitică.

        Farmacocinetica. Rifampicina se caracterizează prin următoarele particularităţi farmacocinetice: se absoarbe aproape complet din tubul digestiv; administrarea concomitentă cu alimentele diminuează absorbţia; la administrarea internă a dozei de 600 mg, concentraţia maximă (10 mg/l) se instalează peste 2-3 ore; la administrare i/v, concentraţia terapeutică se menţine 8-12 ore; se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 84-91%; realizează niveluri mai mari ca cele plasmatice în ficat, rinichi, plămîni; realizează concentraţii terapeutice în oase, exudatul pleural, ascitic, spută; în lichidul cefalorahidian trece puţin, însă la bolnavii cu meningită realizează concentraţii eficiente; trece bariera placentară şi în laptele matern; se metabolizează în ficat; se elimină cu bila, parţial se reabsoarbe din intestin cu includere în ciclul enterohepatic;se elimină şi cu urina în proporţie de 15-30%, circa 7% sub formă neschimbată;  T ½ la administrarea dozei de 300 mg, intern este de 2,5 ore, a dozei de 600 mg – 3-4 ore, a dozei de 900 mg – 5 ore; pe parcursul tratamentului T ½ scade la 2 ore datorită inducţiei enzimatice.

      Rifabutina  se absoarbe bine din intestin cu realizarea concentraţiei maxime în plasmă peste 2-3 ore. Preparatul se distribuie în ţesuturi şi lichidele organismului, iar metabolizarea se face preponderent în ficat. Se elimină cu bila şi parţial prin rinichi şi are un  T ½ -de16-45 ore.

  Antibiotice polipeptidice ciclice

           Spectrul de acţiune. Polimixinele sunt antibiotice cu structură polipeptidică, active faţă de bacilii gram negativi (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, Pseudomonas aeruginosa), iar flora gram pozitivă, cocii gram negativi, Serratia şi Proteus prezintă rezistenţă naturală.

          Indicaţiile. Polimixina M se utilizează topic în: otita externă; ulcere corneene şi alte infecţii oculare superficiale (în deosebi, provocate de bac. piocianic); profilaxia şi tratamentul infecţiilor pielii cu germeni sensibili;  înainte, în timpul şi  după intervenţiile chirurgicale – reduce infectarea plăgii. Preparatul sub formă de aerosol micşorează frecvenţa infecţiilor traheo-bronşice cu germeni gram-negativ la internare  în secţiile de terapie intensivă (în primele zile). Se administrează intrarahidian în meningita cu bac.piocianic, iar oral în dispepsiile colibacilare la sugari şi copii şi dizenteria baciliară acută şi cronică.

Polimixina B se foloseşte parenteral ca preparat de rezervă în infectiile grave cu bacilii gram-negativ sensibili (rezistenţi la aminoglicozide, fluorchinolone, cefalosporine, ureidopeniciline).

Contraindicaţiile. Polimixinele sunt contraindicate în: insuficienţa renală; miastenia gravis; la nou-născuţi; la asociera cu curarizante, aminoglicozide şi alte deprimante ale plăcii motorii.

Precauţiile. Toxicitatea polimixinelor este direct proporţională cu activitatea antimicrobiană, de aceea nu se permite majorarea dozelor mai mult decât cele recomandate. Chiar şi la dozele obişnuite, raportate la greutatea corporală, este posibilă supradozarea, de aceea este mai exactă dozarea raportată la suprafaţa corporală. Polimixinele se indică numai în infecţii grave, în lipsa efectului altor chimioterapice mai puţin toxice. În caz de apariţie a simptomelor de nefrotoxicitate se controlează funcţia rinichilor în fiecare 3 zile şi se monitorizează concentraţia sanguină a polimixinelor până la 2mg/l.

Reacţiile adverse. Polimixinele sunt antibiotice foarte toxice, mai ales la utilizarea sistemică, iar reacţiile adverse periculoase sunt:

- nefrotoxicitate - proteinurie, cilindrurie şi hematurie, apoi (cu mărirea dozei) scade filtrarea glomerulară şi creşte azotemia. Afecţiunile rinichiului pot fi grave, dacă tratamentul este de lungă durată, dar, de obicei, reversibile. Toxicitatea creşte la asocierea aminoglicozidelor, cefalosporinelor. Au fost remarcate hiponatriemie, hipokaliemie, hipocloremie (la doze mari).

- neurotoxicitate - parestezii periorale, vertij, tulburări de vedere, instabilitate vasomotorie, stare confuzivă;

- paralizia musculaturii striate cu oprirea respiraţiei datorită blocării plăcii terminale motorii, de obicei la doze mari şi este favorizată de insuficienţa renală;

- acţiune iritantă locală, reacţii meningiale la întroducerea intrarahidiană;

 - rar reacţii alergice.

            Farmacocinetica.  Polimixina M nu se absoarbe din tubul digestiv şi la aplicarea pe mucoase. Se foloseşte topic sub formă de soluţii, unguente (1000000 UA în 100 g deseori în asociere cu bacitracină, neomicină, glucocorticoizi. Polimixina B se administrează i/m câte 15000-25000 UA/kg la interval de 8 ore sau prin perfuzii i/v la interval de 12 ore. Se distribuie în ţesuturi şi se elimină lent predominant prin rinichi.

Antibiotice glicopeptidice

Spectrul de acţiune. Glicopeptidele acţionează pe germenii gram+ (staf. penicilino- şi oxacilinorezistenţi, str. viridans, piogen, pneumococul, enterococul); germenii anaerobi (peptococci, peptostreptococi); bac.gram+ (clostridii, bac. antrax, difteric, Cl.dificile);  actinomicetele; listeriile.

Indicaţiile. Glicopeptidele sunt indicate în: infecţiile provocate de S.aurens OSSA şi ORSA; infecţiile stafilococice în alergie la β-lactamine; infecţiile grave cu Enterococcus spp., B.cerreus, F. meningosepticum; endocardita infecţioasă, provocată de str.bovis în alergie la β-lactamine; endocardita infecţioasă, produsă de E. faecalis (în asociere cu gentamicina); meningita provocată de Str. pneumoniae, rezistentă la peniciline; tratamentul empiric al infecţiilor grave de etiologie stafilococică presupusă: a) endocardita infecţioasă a valvei tricuspidale sau protezate (în asociere cu gentamicină); b) sepsis asociat cateterului; c) meningita posttraumatică sau postoperatorie (în asociere cu cefalosporinele gen. III sau fluorchinolonele); d) peritonită în dializa peritoneală; e) febra neutropenică (la  insuficienţa terapiei iniţiale); profilaxia infecţiei plăgilor în intervenţii ortopedice şi cardiochirurgicale (în pericol de ORSA); profilaxia endocarditei la pacienţii cu risc major. Glicopeptidele se prescriu  intern în colita pseudomembranoasă cu Cl.dificile.

În stomatologie se utilizează în tratamentul infecţiilor grave ale regiunii maxilo-faciale şi gâtuilui.

      Contraindicaţiile şi precauţiile. Glicopeptidele sunt contraindicate în caz de hipersensibilitate (documentată). Riscul nefrotoxicităţii creşte în caz de: a) afecţiuni renale cronice, hipovolemie, insuficienţă cardiacă congestivă; b) în caz de asociere cu aminoglicozidele, amfotericina B, polimixinele, ciclosporina, furosemidul, acidul etacrinic. Pentru a minimaliza riscul acţiunii toxice asupra fătului sau nou-născutului, la femeile însărcinate sau care alaptează, glicopeptidele se prescriu numai după indicaţii vitale.

      Farmacocinetica. Pentru vancomicină sunt caracteristice următoarele particularităţi farmacocinetice:  se absoarbe puţin din intestin, eliminându-se în majoritate prin scaun.; se administreaza intravenos, intramuscular (dureros);  penetrează în lichidul pleural, pericardic, peritonial, şi sinovial; se elimină 90% sub formă neschimbată prin urină la administrarea intravenoasă;  durata acţiunii 8 -10 ore.

      Ristomicina se caracterizează prin: se administrează  i/v, i/m şi s/c (are acţiune iritantă);  concentraţii terapeutice se disting în: rinichi, splină, plămâni şi mai puţin în alte ţesuturi; se elimină 80% prin rinichi sub formă neschimbată.

Antibiotice de diverse structuri

     Fuzidina.

      Spectrul de acţiune. Fuzidina este activă faţă de flora gram-pozitivă: streptococi, stafilococi inclusiv rezistenţi la oxacilină/meticilină; corinebacterii;  bacterii gram-pozitiv anaerobe – clostridii (inclusiv C.dificile), peptococi, peptostreptococi; bacterii gram-negativ – Neisseria spp., Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, unele tulpini de Legionela. Rezistenţa microbiană către acidul fuzidinic se dezvoltă lent şi se întîlneşte rar. În diferite ţări au fost înregistrate printre tulpinele de stafilococi doar 1-6% tulpini rezistente.

            Indicaţiile. Fuzidina se indică în: procese inflamatoare şi purulente cu diversă localizare, provocate de agenţi microbieni gram-pozitiv, în special stafilococi, streptococi; osteomielită (acută şi cronică), artrite septice, infectarea protezelor şi remediilor de osteosinteză; septicemie stafilococică; infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi; colită pseudomembranoasă şi diaree asociată cu Clostridium dificile; topic, sub formă de unguent (in asociere cu glucocorticoizi) în dermatoze infectate.

        Utilizarea în stomatologie. Fuzidina se recomandă în tratamentul maladiilor acute şi cronice ale regiunii maxilo-faciale produse de flora gram-pozitivă, îndeosebi a oaselor şi articulaţiilor: periostite, osteomielite, alveolite, gaimorite, parodontite abscedante, artrita temporo-mandibulară, septicemia cu stafilococi rezistenţi.

Contraindicaţiile şi precauţiile. Fuzidina este contraindicată în caz de:  hipersensibilitate la preparat; afecţiuni obliterante vasculare (i/v). Administrarea i/m sau s/c nu se admite din cauza riscului necrozei ţesuturilor. Nu se recomandă administrarea fuzidinei în: hepatite acute, insuficienţă hepatică cronică gravă; trimestrul III al sarcinii şi perioada alaptării (riscul icterului la nou-născuţi).

      Reacţiile adverse. Fuzidina poate fi responsabilă de: efecte adverse din partea tubului digestiv de intensitate uşoară sau medie – greţuri, vome, dureri abdominale, diaree, creşterea tranzitorie a transaminazelor, stază biliară, icter; reacţii alergice, eozinofilie, rar-trombocitopenie; flebite, tromboflebite la administrarea i/v (pentru preîntîmpinarea lor, preparatul se diluiază preliminar în soluţie cu pH-7,5, infuzia se face lent, timp de 2-4 ore, într-o venă de calibru mare). Incidenţa reacţiilor adverse la fuzidină este de 10-20%.

      Farmacocinetica. Acidul fuzidinic se absoarbe bine şi repede din tubul digestiv cu o  biodisponibilitate de 90%. Administrarea concomitentă cu alimentele încetineşte absorbţia, dar nu influenţează biodisponibilitatea. Cmax după administrarea internă a 500 mg de fuzidină se constată peste 2-4 ore şi constituie la adulţi – 26 mg/l, la administrare i/v. – 35,8 mg/l. Se leagă cu proteinele plasmatice în proporţie de peste 90%. Se distribuie în unele ţesuturi şi lichide din organism, iar în oase, plămîni, miocard, lichidul sinovial, ţesutul adipos subcutan realizează concentraţii de 30-70% din cea plasmatică. În plăgile combustionale cumulează în concentraţii mai mari ca cele plasmatice, iar  în meningite trece bariera hematoencefalică, la fel placentară şi în laptele matern. Se metabolizează în ficat, formând metaboliţi activi şi  se elimină cu bila. Circa 2% se elimină sub formă neschimbată cu scaunul şi <0,5% cu urina. Dereglarea funcţiei ficatului şi staza biliară diminuează eliminarea fuzidinei.  T ½ - 9-14 ore.

Principiile de utilizare şi selectare a antibioticelor

      Principiile antibioticoterapiei. Pentru efectuarea unei antibioticoterapiei raţionale este necesar de a se conduce după următoarele principii:

         I. Antibioticele sunt principii active specifice etiotrope care trebuie utilizate reieşind din sensibilitatea agentului patogen, iar pentru aceasta este necesar de a lua în consideraţie: selectarea  empirică sau conform antibioticogramei; diagnosticul şi tabloul clinic ce pot determina agenţii patogeni  presupuşi; vârsta pacientului şi anamnesticul vieţii; situaţia epidemiologică; tratamentul precedent; proprietăţile farmacodinamice ale antibioticului (spectrul de acţiune; mecanismul de acţiune şi efectul antibacterian; CMI).

        II. Antibioticele trebuie indicate în doze adecvate (pentru o priză, 24 ore, cură)  şi regim respectiv (cu frecvenţă necesară) pentru a asigura concentraţii terapeutice medii în ţesuturi şi lichide pe tot parcursul tratamentului, iar pentru aceasta este necesar de a lua în consideraţie:

1. Prorpietăţile farmacocinetice:  absorbţia şi biodisponibilitatea;  cuplarea cu proteinele plasmatice; distribuţia în lichide, organe şi ţesuturi;  metabolizarea în organism;  eliminarea din organism.

2. Particularităţile individuale ale pacientului: vârsta; maladiile concomitente; complicaţiile maladiei de bază.

3. Criteriile de eficacitate a antibioticoterapiei: dinamia simptomelor maladiei (febra, intoxicaţia, datele obiective); dinamia indicilor de laborator şi instrumentali (analiza sângelui, urinei, proteinograma, radiografia etc.); dinamia parametrilor bacteriologici şi imunologici (determinarea sensibilităţii florei, titrul anticorpilor specifici etc.).

      III. Selectarea antibioticului, dozei şi modului de utilizare pentru a evita sau reduce la minim acţiunea negativă asupra macroorganismului, care presupune:  cunoaşterea reacţiilor adverse caracteristice;  măsurile de profilaxie şi tratament al RA; importanţa maladiilor concomitente în manifestarea posibilă a RA; cunoaşterea potenţialului toxic al chimioterapicelor şi posibilitatea de manevrare cu dozele.

       Antibioticele se caracterizează prin reacţii adverse caracteristice pentru grupele respective.          Reacţiile adverse la antibiotice se clasifică în:

1. Intoleranţă la locul administrării (oral, i/m; i/v; intrarahidian; intraperitoneal etc.);

2. toxice (nefrotoxicitate; hepatotoxicitate; ototoxicitate; neurotoxicitate; medulotoxicitate etc.);

3. alergice (generale; cutaneo-mucoase; pulmonare; renale; hematologice; şoc anafilactic etc.);

4. biologice (dismicrobisme; suprainfecţii);

5. bacteriologice (fenomenul Herkheimer; şoc endotoxic);

6. metabolice (dismetabolisme; hipo- şi avitaminoze);

7. embriotoxicitate, teratogenitate, fetotoxicitate;

8. la nou-născuşi şi la sugari;

9. intereferenţa imunităţii postinfecţioase (recăderi; reinfecţii; cronicizare);

10. interferenţe medicamentoase (cu solvenţi; cu alte antibiotice, cu alte medicamente).

       În activitatea sa medicul pentru preîntâmpinarea şi monitorizarea reacţiilor adverse trebuie să cunoască că dozarea antibioticelor în mare parte depinde de toxicitatea lor:

   I. Diapazon mare a dozelor (e posibilă majorarea de 5-10 (chiar 20 ori) -  penicilinele (cu excepţia carboxi- si ureidopenicilinelor)

  II. Mediu (majorarea de 3-4 ori) - carboxi-şi ureidopenicilinele; cefalosporinele; macrolidele; monobactamii; carbapenemele;

 III. Mic (majorarea de1,5 ori) - aminoglicozidele; polimixinele; cloramfenicolul; tetraciclinele; lincosamidele; ansamicinele; glicopeptidele; polienele.

       Asocierea antibioticelor. În activitatea sa medicul va avea nevoie de a efectua asocieri de antibiotice sau chimioterapice. Pentru aceasta e necesar de a cunoaşte care sunt indicaţiile şi principiile de asociere a antibioticelor.

Indicaţiile asocierii antibioticelor. Asocierea antibioticelor va fi necesară în:

1. Tratamentul empiric (agentul nu este cunoscut) în infecţiile grave – iniţial până la izolarea, identificarea şi stabilirea sensibilităţii.

2. Infecţiile polimicrobiene sau mixte: peritonita prin perforaţie intestinală; endometrita; infecţii posthisterectomice (agenţi gram- şi anaerobi); bolnavi cu neutropenie (prin citotoxice anticanceroase); infecţii cu bacterii endogene (E.coli,Klebsiella, Pr.mirabilis, Ps.aeruginosa, Staph.aureus); infecţiile nozocomiale.

3. Potenţarea efectului antibacteian faţă de un anumit agent: Endocardita enterococică şi cu Str.viridans; Tuberculoza;  infecţii grave cu Ps.aeruginosa; infecţii cu Staph. aureus şi Staph. Epidermidis etc.

4. Preîntâmpinarea rezistenţei bacteriene: tuberculoza; infecţii cu H.pylori; infecţii cu stafilococi.

        Principiile de asociere ale antibioticelor.  La asocierea a două sau mai multe antibiotice se bazează pe:  spectrul de acţiune al antibioticelor; mecanismul de acţiune şi efectul antibioticelor; reacţiile adverse posibile şi gradul de manifestare.  În baza acestor criterii se consideră:

Cele mai efective şi recomandate: beta-lactaminele + aminoglicozidele;

Permise (pentru lărgirea spectrului):

        Beta-lactamine + macrolide, lincosamide;

 Aminoglicozide+ fluorchinolone, co-trimoxazol;

 Macrolide, lincosamide+ fluorchinolone, co-trimoxazol;

 Tetracicline, cloramfenicol + macrolide, lincosamide;

 Tetracicline, cloramfenicol + fluorchinolone, co-trimoxazol;

 Aminoglicozide + tetracicline, cloramfenicol;

 Beta-lactamine + fluorchinolone;

 Între beta-lactamine.

Asocieri antagoniste, nerecomandabile: Beta-lactamine + tetracicline, cloramfenicol;

Asocieri interzise: Aminoglicozode+polimixine; Tetracicline+cloramfenicol; Macrolide+lincosamide;

     REZISTENŢA MICROBIANĂ

  Rezistenţa la antibiotice poate fi:

De tip streptomicinic („sau brusc step”) - se caracterizează prin mutaţii după una sau două contacte cu antibioticul şi nu depinde de doza lui (e caracteristică pentru streptomicină, rifampicină, novobiocină., macrolide, fuzidină);

De tip streptomicinic (lent, "multiple step") - se caracterizează prin mutaţii multiple cu majorarea dozei (e caracteristică pentru peniciline, cefalosporine, tetracicline, cloramfenicol, polimixine,vancomicină);

Cromozomială - transferul materialului genetic încadrat în cromozomi prin intemediul mutaţiilor spontane sau depresiei genelor ce controlează sinteza de enzime;

Extracromozomială - informaţia despre rezistenţă se conţine în plasmide- elemente de ADN, care cuprind factori S, responsabili de rezistenţă. Majoritatea conţin un factor sexual - factorul de transfer al rezistenţei (RTF). Ea se transmite între  aceleaşi  tulpini de germeni sau la tulpini diferite, dar limitat între germenii, aparţinând la specii sau genuri diferite.

Mecanismele genetice de transmisie:

- conjugarea - proces sexual de transmitere a materialului genetic la contactul direct prin intermediul punţilor plasmatice. Rezistenţa apare repede şi poate fi chiar polirezistenţă.

- transformarea - procesul de transmitere a materialului, ce conţine ADN de la celulele lezate de recipienţi. In acest caz pot fi transmise molecule întregi de ADN sau fragmente;

- traducerea - transmisia materialului genetic, ce determină rezistenţa, (fragmente mici ale genomului ) prin intermediul bacteriofagilor.

Mecanismele biochimice de transmisie:

- sinteza enzimelor ce inactivează antibioticele (beta-lactamazele inactivează penicilinele şi cefalosporinele; acetilazele, adenilazele, fosforilazele – aminoglicozidele);

- modificarea permeabilităţii şi transportului membranar şi ca rezultat antibioticul nu ajunge la locul de acţiune;

- formarea de aşa numiţi antimetaboliţi ce micşorează efectul antibioticului;

- activarea pompelor de eflux;

- modificarea ţintei de acţiune pentru antibiotice;

- dereglarea proceselor metabolice cu alterarea locului acţiunii antibioticelor.

Căile de combatere a rezistenţei:

- sinteza şi utilizarea de antibiotice noi rezistente la enzime (peniciline şi cefalosporine de gen. III si IV, aminoglicozide semisintetice);

- sinteza de substanţe care inactivează enzimele microbiene, relevând efectul antibioticului (acidul clavulonic, sulbactamul, tazobactamul etc.);

- utilizarea de doze majore;

- excluderea antibioticelor din administrare pentru o anumită perioadă de timp (6-12 luni);

- interzicerea administrării locale neargumentate a antibioticelor.

Utilizarea antibioticelor în stomatologie

Antibioticele în stomatologie sunt folosite în infecţii ale  cavităţii bucale (stomatite, glosite), odontogene, ale glandelor salivare şi ale masivului maxilo-facial (posttraumatice, pre-, intra- şi postoperatorii în chirurgia oro-maxilo-facială). Acestea din urmă pot fi acute (parodontită apicală acută, abces apical acut, pericoronită acută, gingivită ulcerativă acută, abces parodontal lateral, infecţii acute ale fasciilor) şi cronice (boala parodontală cronică, periodontite refractare, parodontită rapid progresivă, lues bucal, tuberculoză bucală).

Indicaţiile pentru tratamentul antibacterian sistemic în stomatologie sunt:  parodontopatii acute apicale; pericoronarita acută a molarului de minte; supuraţia glandelor salivare/planşeu bucal; stafilococia malignă a feţei; erizipelul feţei; osteomielita maxilară; abcese dentare; sinuzite maxilare odontogene.

 În afecţiunile parodonţiului se indică în formele grave de gingivită ulceroasă şi tratamentul parodontitei în caz de: buzunare parodontale purulente; formele abscedante (multiple); prezenţa fistulelor; simptome grave de intoxicaţie; progresarea destricţiei osoase la tratamentul antibacterian local; forme grave de parodontită incipientă; terapia de acoperire în perioada până şi după intervenţii chirurgicale asupra parodonţiului.

          Alte indicaţii pentru terapia antibacteriană sistemică sunt: profilaxia bacteriemiei, endocarditei bacteriene şi altor complicaţii în caz de manipulaţii curative asupra parodonţiului la pacienţii cu patologie somatică gravă (imunoedeficienţe, diabet zaharat, reumatism, dereglări de coagulabilitate etc.), la cei cu traumatisme cranio-faciale, în intervenţii chirurgicale majore, în orice intervenţie stomatologică la bolnavii cu imunodepresie sau după radioterapie mandibulară.

Infecţiile cavităţii bucale preponderent sunt prezentate prin stomatite, care mai frecvent sunt de origine virală, micotică, alergică şi rar cauzate de flora bacteriană (stomatita ulcero-necrotică şi gangrenoasă, stomatita necrotică gangrenoasă). Ultimele necesită un tratament antibacterian intens prin asocieri de antibiotice cu influenţă asupra germenilor aerobi şi anaerobi. Iniţial se poate recurge la benzilpenicilină + oxacilină + metronidazol, iar ca alternativă pot fi cefalosporine de generaţia I, II, III; amoxiclav + metronidazol. În caz de alergie la b-lactamine, acestea pot fi înlocuite cu eritromicină sau lincomicină, rifampicină sau cloramfenicol – efective faţă de flora anaerobă.

Infecţiile odontogene ale cavităţii bucale sunt importante datorită frecvenţei mari şi complicaţiilor lor, deseori ameninţătoare de viaţă. Acestea se pot extinde mediastinal sau intracranian, retrofaringian cu obstrucţia căilor aeriene, precum şi prin diseminare hematogenă cu risc de endocardită subacută. Aceste infecţii includ: cariile dentare, pulpita, absesul periapical, gingivita şi infecţiile periodontale şi ale spaţiului facial profund (celulita dentară).

În infecţiile odontogene locale tratamentul principal este cel stomatologic şi/ sau chirurgical, care necesită în primul rând drenajul eficient al zonelor cu focare de infecţii sau colecţii septice. La necesitate se va recurge, după consultaţia cu specialistul, la utilizarea profilactică (pregătirea intervenţiei chirurgicale) sau curativă (dacă va fi constatată infecţia).

Cariile dentare infectate, de regulă, nu necesită antibiotice. Local mai preferabilă este utilizarea vancomicinei. Selectiv, cu scop resorbtiv, se poate indica un macrolid timp de câteva zile.

Gingivitele cel mai frecvent sunt cauzate de bacteriile Gram-negative anaerobe, însă rareori au aspect ulcero-necrotic (boala Vincent). În acest caz se recurge la fenoximetilpenicilină, iar ca alternativă – metronidazol şi tetracicline. La copii tetraciclinele pot fi substituite cu un macrolid.

În periodontite se recurge la adult la tetracicline, de regulă, doxiciclină, iar la copii la un macrolid sau o cefalosporină orală. În paradontita avansată se asociază metronidazolul pentru acţiune sinergică pe anaerobi.

În caz de abces parodontal se recurge la fenoximetilpenicilină, iar ca alternative – macrolide sau tetracicline.

În celulita dentară, de rând cu tratamentul chirurgical, terapia cu antibiotice devine obligatorie pentru preîntâmpinarea bacteriemiilor şi stoparea extinderii celulitei septice. La bolnavii fără imunodeficit se recurge la benzilpenicilină în asociere cu metronidazol timp de 7-14 zile, în dependenţă de situaţie. În caz de sensibilitate sau rezistenţă la peniciline se poate recomanda monoterapie cu clindamicină sau cefoxitină, sau ceftriaxon sau latamoxef. La bolnavii cu imunodeficit iniţial se recomandă cefoxitină-gentamicină sau amikacină; tienam + aminoglicozid; ticarcilină (clavulonat sau piperacilină), tazobactam + aminoglicozid.

Parotidita septică, în faza flegmonului parotididan, necesită asociere de oxacilină cu metronidazol, iar ca alternativă – cefoxitină + gentamicină.

Infecţiile masivului maxilo-facial pot fi cauzate de traumatisme şi suprainfecţii postoperatorii. În cazul traumatismelor cu fisuri şi fracturi deschise, acestea trebuie obligator protejate prin benzilpenicilină + metronidazol până la rezolvarea chirurgicală. Suprainfecţiile postoperatorii sunt determinate, de regulă, de stafilococul auriu sau epidermal meticilin-sensibil sau rezistent, precum şi de bacteriile Gram-negative “de spital”. În aceste cazuri sunt recomandate initţial oxacilină + gentamicină, iar ca alternative – cefalosporine parenterale + aminoglicozide noi (ceftazidimă + amikacină, netilmicină). Dacă stafilococul este meticilino-rezistent, se va recurge la vancomicină + amikacină. În cazul bacilului piocianic asocierea va fi triplă: piperacilină (tazobactam) + ceftazidimă + amikacină. Imipienemul (tienam) şi ciprofloxacina vor fi alternative.

În infecţii ale ţesuturilor moi (abcese, celulite, pericoronite postchirurgicale) preparatul de elecţie va fi fenoximetilpenicilină, alternative – eritromicina, cefalosporine, clindamicina, tetraciclinele.

În cazul osteomielitelor se poate recurge la peniciline, cefalosporine, lincosamide, eritromicină.

     Printre cele  mai recomandabile preparatele antimicrobiene în tratamentul afecţiunilor parodonţiului se consideră: amoxicilina, amoxicilina+acid clavulanic, lincomicina, clindamicina, azitromicina, midecamicina, roxitromicina, doxiciclina, gramicidina C, fuzidina, metronidazol, tinidazol, ofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina etc. Amoxicilina este de elecţie în tratamentul complicaţiilor infecţioase periimplantare, periodontite acute şi cronice, abscese dentoalveolare şi alte procese purulente în regiunea oro-maxilo-facială. Amoxicilina+acid clavulanic este de elecţie în terapia antibacteriană sistemică a afecţiunilor parodonţiului şi în profilaxia infecţiilor în intervenţiile chirurgicale stomatologice. Lincosamidele sunt de elecţie în formele abscedante ale maladiilor parodonţiului. Macrolidele sunt prioritare în acutizarea parodontitei cronice şi abcesele parodontale. Doxiciclina şi fluorchinolonele se consideră preparate de alternativă şi pot fi prioritare în caz de formele grave de aptologie parodontală, rezistente la preparatele de primă linie, precum şi la bolnavii cu diabet zaharat şi parodontita asociată cu Actinobacillus, Actinomycetum comitans.

            Fuzidina se indică în maladiile inflamator-purulente ale regiunii oro-maxilo-faciale cauzate de stafilococi rezistenţi la alte antibiotice, formele abcedante ale parodontitei.

În infecţiile pielii, ţesuturilor moi şi oaselor regiunii maxilo-faciale cel mai frecvent sunt implicaţi cocii gram pozitivi, iar în infecţia odontogenă şi flora anaerobă. Din aceste considerente  cel mai frecvent se utilizează antibioticele beta-lactamice, macrolidele, lincosamidele, tetraciclinele şi derivaţii nitroimidazolului. Mai rar, preponderent la bolnavii cu neutropenie, imunodeficienţe, infecţii nozocomiale ce folosesc aminoglicozidele, fluorchinolonele, carbapenemii, glicopeptidele. Puţin efective în stomatologie se consideră sulfamidele, polimixinele, derivaţii nitrofuranilor etc.

Infecţia odontogenă (lezarea ţesuturilor dentare – cariea, pulpita) cel mai frecvent este determinată de 3-5 microorganisme printre care cocii aerobi (Str. viridans) şi anaerobi (Peptococcusspp., Peptostreptococcus spp., Actinomyces spp., Fusobacterium spp.).

În infecţia parodontală (periodontita, gigivita, pricoronariita, afectarea ţesuturilor moi (abcese, flegmone) şi oaselor (osteomielite) cel mai frecvent se evidenţiază următorii agenţi patogeni - A. actinomycetum comitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, E.corrodens, Fusobacterium nucleatum. În flegmona purulentă-necrotică sunt implicaţi:

F. nucleatum, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Streptococcus spp., Actinomyces spp., iar în formele grave bacilii gram negativi şi stafilococii. În osteomielita odontogenă ca factori etiologici se identifică P.niger, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Prevotella spp., iar în 50% cazuri - S. aureus, precum şi Streptococcus spp. Mai rar poate fi provocată de agenţii specifici: Actinomyces israelii, Treponema pallidum. Osteomielita osteogenă (traumatică) mai des este cauzată de S. aureus, enterobacterii şi  P. aeruginosa.

Tratamentul antimicrobian local în afecţiunile parodonţiului.

    Utilizarea formelor tradiţionale (unguente, paste, gel, soluţii etc.) nu asigură pe  deplin o concentraţie efectivă în afecţiunile parodontale şi pe o durată necesară de timp. În acest context s-au elaborat forme noi – matrice de biopolimeri ce asigură o eliberare constantă şi de durată a antibioticului în focarul infecţiei fără concentraţii sistemice importante şi respectiv riscul unor efecte adverse.

Criogelul medicamentos bioactiv reprezintă o formă  medicamentoasă sub formă de matrice obţinută prin criostructurarea amidonului pentru utilizarea în buzunarele parodonatale. În afară de eliberarea prolongată a chimioterapicului se manifestă şi un efect hemostatic prin creşterea în volum a criostructurilor, iar datorită hidrofilităţii şi prezenţei clorurii de sodiu se asigură un efect de drenare. Biodistrucţia bazei polimerice duce la creşterea glucozei cu majorarea presiunii osmotice în cavitatea abcesului sau buzunarul parodontal cu drenarea cavităţilor, precum şi  serveşte ca un substrat energetic pentru procesele de regenerare şi epitelizare. În structura criogelului este imobilizat şi dioxidina, care de rând cu acţiunea antibacteriană exercită şi efect de curăţare de masele necrotice, de creştere şi maturare a fibrelor de colagen, accelerând procesele de regenerare.

       Încă un component activ al criogelului este polifepanul, un adsorbant ce asigură adsorbţia metaboliţilor toxici, bacteriilor şi toxinelor lor şi contribuie la deshidratarea ţesuturilor, diminuarea edemului, epurarea maselor necrotice. Adsorbantul asigură de asemenea proprietăţile mecanice, stabilitatea, elasticitatea şi capacitatea higroscopică a criogelului. Pentru normalizarea metabolismului celular în compoziţie este indrodus tocoferolul acetat, un antioxidant natural ce va inhiba peroxidarea lipidelor în ţesuturile gingivale şi eritrocite, va reduce permeabilitatea vasculara cu ameliorarea microcirculaţiei în ţesuturile parodonţiului.

Datorită proprietăţilor fizico-chimice criogelul se introduce uşor în buzunarele parodontale sau cavităţile abcesului unde prin adsorbţia lichidului creşte în volum şi umple cavitatea cu menţinerea până la dizolvarea completă tump de 1-2 zile. Se utilizează în tratamentul parodontitei, inclusiv abcedante.

Particularităţile selectării antibioticelor în infecţiile cavităţii bucale, regiunii maxilo-faciale şi gâtului.

Selectarea antibioticelor în infecţiile respective depinde de localizare (cavitatea bucală, ţesuturile moi etc.), raportarea către structurile anatomice (periodont, gingie, mucoasa etc.) etapa de dezvoltare (în infecţiile odontogene) şi gravitatea evoluţiei.

Infecţiile odontogene, în dependenţă de structurile anatomice, se subdivizează în:

-       propriu-zise, cauzate de afectarea ţesuturilor dintelui (carie, pulpită);

-       parodontale, determinate de lezarea periodonţiului (periodontită) şi gingiilor (gingivită, pericoronită), ţesuturilor adiacente (periostului, oaselor, ţesuturilor moi ale feţei şi gâtului, sinusului maxilar, nodulilor limfatici);

-       neodontogene, cauzate de afectarea mucoaselor (stomatită) şi inflamarea glandelor salivare mari.

Aceste infecţii pot fi cauza unor complicaţii vital periculoase din partea creierului, mediastinului etc., precum şi difuzării hematogene cu afectarea valvulelor şi sepsis.

Infecţia neodontogenă a feţei şi gâtului include foliculita, furuncul, carbuncul, osteomielita hematogenă a maxilei şi mandibulei. În regiunea maxilo-facială se pot întâlni şi infecţii specifice precum actinomicoza, tuberculoza, sifilisul, SIDA.

Infecţiile cavităţii bucale sunt asociate de prezenţa microflorei. Selectarea terapiei antibacteriene în infecţiile odontogene este dificilă şi preponderent este empirică (de primă intenţie) deoarece în majoritatea cazurilor nu poate fi determinat agentul specific. În aceste cazuri antibioticul se selectează în funcţie de cei mai posibili agenţi patogeni şi de sensibilitatea reală la preparate.

În practica de ambulator tratamentul infecţiilor localizate uşoare  se poate limita la manipulaţiile stomatologice standarde. Tratamentul antibacterian sistemic se va efectua în situaţiile cu răspândirea infecţiei asupra periostului, oaselor, ţesuturilor moi ale feţei şi gâtului, precum şi în cazul dezvoltării reacţiilor sistemice (febră, intoxicaţie, limfadenită). Este preferată administrarea internă  a antibioticelor. La localizarea infecţiei în regiunea maxilo-faciale şi gâtului esenţială este intervenţia chirurgicală. Din antibiotice se preferă beta-lactaminele (amoxicilina, amoxicilina/acid clavulanic) şi preparatele antianaerobe (lincosamidele, derivaţii nitroimidazolului) reieşind din agenţii posibili.

La pacienţii cu neutropenie, stări imunodeficitare, infecţiinozocomiale se recurge la antibacteriene cu spectru ultralarg precum cefalosporinele de generaţia II-V, carbapenemi, glicopeptide, fluorchinolone.

Pulpita. Agenţii principali sunt streptococii (S. mutans, S. milleri) şi anaerobii (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.). De regulă, pacienţii nu necesită prescrierea preparatelor antibacteriene, dar la necesitate se recurge la fenoximetilpenicilină (0,5 fiecare 6 ore intern) sau la cele de alternativă – amoxicilină/acid clavulanic, clindamicină, metronidazol, macrolide. Durata curei va depinde de gravitate, dar nu mai puţin de 5 zile.

Infecţii parodontale. Cei mai frecvenţi agenţi sunt: P. gingivalis, P. intermedia, E. corrodens, F. nucleatum, A. actinomycetemcomitans.

Periodontita. Cel mai frecvent este cauzată de microbii anaerobi gram negativi şi spirochete. În majoritatea cazurilor tratamentul se reduce la manipulaţiile stomatologice. La afectarea ţesutului osos preparatele de elecţie este amoxicilina+metronidazol, iar de alternativă – amoxicilină/acid clavulanic, cefalosporine de II generaţie, macrolide+metronidazol, doxiciclina. La bolnavii cu leucemie preparatele de elecţie vor fi cefalosporinele de II-IV generaţie+metronidazol, cefoperazonă/sulbactam, piperacilină/tazobactam sau ticarcilină/acid clavulanic±aminoglicozide, carbapenemi.  Durata tratamentului nu mai puţin de 10-14 zile.

Periostita şi osteomielita odontogenă, osteomielita traumatică. Cei mai frecvenţi agenţi patogeni ai periostitei şi osteomielitei odontogene sunt reprezentanţii florei anaerobe P. niger, Peptostreptococcus spp, Bacteroides spp., Prevotella spp. În 50% cazuri se evidenţiază  S. aureus и Streptococcus spp., mai rar A. israelii, T. pallidum. În osteomielita traumatică (osteogenă) cel mai des se depistează S. aureus şi mai rar enterobacteriile şi bacilul piocianic. Preparatele de elecţia în aceste cazuri sunt amoxicilia/acid clavulanic şi ampicilina/sulbactam, iar de alternativă – lincosamidele, cefuroxinul, vancomicina (stafilococi meticilin rezistenţi) sau ceftazidin, ciprofloxacină (bacilul piocianic).

Celulita bucală. Se depistează de regulă la copii până la 5 ani şi este cauzată de H. Influenzae (tip B) şi S. pneumoniae. Preparatele de elecţie sunt amoxicilia/acid clavulanic, cefalosporinele de II generaţie (cefotaxim, ceftriaxon), administrate intravenos în doze mari, iar ca alternativă – co-trimoxazolul.

Abcesul şi flegmonul feţei şi gâtului. La adulţi, în abcesele şi flegmonele de oprigine odontogenă, în calitate de agenţi microbiene, predomină anaerobii (Peptostreptococcus spp, Bacteroides spp., Veillonella spp., Fusobacterium spp., Eikenella spp.) şi flora cocică (Staphylococcus spp.. Streptococcus spp.), iar la copii stafilococii şi streptococii. Afecţiunile grave la vârstnici şi spitalizaţi se asociază flora gram negativă (Enterobacteriaceae) şi S. aureus, iar în flegmonul purulen-necrotic al cavităţii bucale (angina Ludvig), feţei şi gâtului se depistează flora mixtă (Eikenella spp., Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Streptococcus spp., Actinomyces spp.). La bolnavii cun diabet zaharat şi alcoolism evidenţiază enterobacteriie, bacilul piocianic şi stafilococul auriu. În abcesul şi flegmonul neodontogen cei mai frecvenţi agenţi sunt stafilococul auriu şi streptococii.

Preparatele de elecţie în aceste cazuri sunt penicilinele protejate, iar ca alternativă – cefazolina+metronidazol, lincosamide±oxacilina, vancomicina, carbapenemi. În cazul baciulului piocianic se va recurge la ceftazidim, cefepim±aminoglicozide II-III generaţie, ciprofloxacină.

Stomatita necrotică (gingivo-stomatita ulcero-necrotică Vinsan). În margina gingivală se depistează anaerobi, spirochete, iar la pacienţii cu SIDA Campylobacter rectus. Preparatele de elecţie sunt metronidazolul, fenoximetilpenicilina, benzilpenicilina, iar de alternativă – tetraciclinele, amoxicilia/acid clavulanic, macrolide+metronidazol, lincosamide.

Sinusita maxilară odontogenă acută. Agenţii patogeni la adulţi sunt anaerobii neclostridieni (Peptostreptococcus spp, Bacteroides spp.), S. pneumoniae, H. Influenzae, iar în sinusitele nozocomiale se evidenţiază stafilococul auriu, bacilul piocianic şi alte bacterii gram negative. La copii, de regulă, sinusitele sunt de geneză neodontogenă, cauzate de infecţia virală a căilor respiratorii.

Preparatul de elecţie este amoxicilia/acid clavulanic, iar în sinusitele nozocomiale – cefalosporinele III-IV generaţie+metronidazol. Antimicrobienele de alternativă se consideră cefuroxim, carbapenemii,  cefalosporinele III-IV generaţie+vancomicina, levofloxacina, moxifooxacina. Durata tratamentului este de 10-14 zile.

Furunculul şi carbunculul feţei şi gâtului.  Agentul patogen principal este stafilococul auriu, inclusiv meticilin rezistent în infecţiile nozocomiale. Furuncule recidivante sun caracteristice pentru pacienţii cu diabet zaharat, obezitate, stări imunodeficiente şi sub tratament cu glucocorticoizi.

Tratamentul antibacterian se efectuează în cazul furunculului triunghiului dintre nas şi buze din cauza pericolului de  tromboflebita venelor feţei şi trombozei sinusului cavernos. În furunculoză tratamentul durează 1-2 luni. Preparatele de elecţie sunt oxacilina, amoxicilina/acid clavulanic, cefalosporinele I-II generaţie, iar de alternativă – vancomicina (stafilococi meticilinrezistenţi), co-trimoxazol, linesolid. Local se vor utiliza mupirocina, clorhexidina.

Limfadenita în regiunea feţei şi gâtului. Limfadenita regională poate fi de etiologie odontogenă şi neodontogenă. Limfadenita, localizată pe suprafaţa anterioară şi posterioară a gţtului,  la copii 1-4 ani este de origine virală, iar abscedarea nodulilor limfatici este de cauză bacteriană. În cazul limfadenitei laterale la copii peste 4 ani se evidenţiază streptococul hemolitic gr.A şi stafilococul auriu. Agenţii anaerobi, Bacteroides spp., P. niger, Peptostreptococcus spp., F. nucleatum, P. acnes, pot fi cauza limfadenitei pe fundalul complicaţiilor cariei şi maladiilor mucoasei cavităţii bucale.

Preparatele de elecţie trebuie să fie antibioticele care acţionează asupra etiologiei primare a infecţiei şi gravităţii  simptomelor (fenoximetilpenicilina, macrolidele), care se prescriu pe o durată de cel puţin 10-14 zile indiferent de intervenţia chirurgicală.

Actinomicoza. Agenţii patogeni sunt  Actinomyces israelii, bacteriile anaerobe şi mai rar alte actinomicete. Preparatele de elecţie sunt penicilinele, tetraciclinele. Benzilpenicilina se indică în doze de 18-24 mln/zi timp de 3-6 săptămâni cu trecerea, în caz de eficaictate, la administrarea internă a fenoximetilpenicilinei 2g/zi sau amoxicilină 3-4 g/zi timp de 6-12 luni (e necesar de a respecta durata pentru preîntâmpinarea recidivului). Ca preparate de alternativă se consideră doxiciclina 0,2 g/zi sau eritromicina 2 g/zi.

Utilizarea antibioticelor cu scop profilactic

       Antibioticoprofilaxia – obţinerea concentraţiilor efective de antibiotic în zona intervenţiei chirurgicale în timpul contaminării şi menţinerea nivelului bactericid al preparatului pe parcursul intervenţiei chirurgicale şi în primele 3-4 ore după finisarea ei, timp important pentru multiplicarea şi adeziunea la celulele organismului a microbilor ce au nimerit în plagă.         Antibioticoprofilaxia iniţiată după aceşti termeni este întârziată, iar continuarea ei după finisarea intervenţiei în majoritatea cazurilor este de prisos, de oarece rolul profilactic al antibioticelor constă în reducerea concentraţiei bacteriilor în plagă şi preîntâmpinarea adeziunii lor.

            Antibioticoprofilaxia poate fi efectuată cu următoarele scopuri: 1) preîntâmpinarea contaminării cu agenţii exogeni; 2) preîntâmpinarea diseminării florei rezidenţiale dintr-un compartiment al organismului în altul în normă steril; 3) preîntâmpinarea dezvoltării maladiilor în infecţiile latente. În chirurgie antibioticoprofilaxia este argumentată dacă infecţia postoperatorie este foarte probabilă sau poate avea consecinţe grave. Aceasta se referă în primul rând în situaţiile când se fac incizii ale mucoaselor, inclusiv a cavităţii bucale, în urma cărora flora rezidentă poate contamina plaga.

Principiile antibioticoprofilaxiei. Pentru efectuarea antibioticoprofilaxiei este necesar de a respecta următoarele principii: trebuie să fie efectivă; argumentarea preparatului şi regimul de administrare; argumentate indicaţiile pentru antibioticoprofilaxie (tipul plăgii, riscul infectării plăgii); trebuie efectuată la timp; crearea concentraţiei efective şi menţinerea ei până la finisarea intervenţiei; administrarea repetată de antibiotic este recomandată dacă hemoragia depăşeşte 1,5 l sau este o hemodiluţie peste 15 ml/kg; să nu se folosească antibioticele cu spectru foarte larg, care se utilizează pentru tratament (cefalosporinele III-IV generaţie, carbapenemi, monobactami, ureidopeniciline, fluorchinolone), deoarece contribuie la formarea tulpinilor rezistente; de a nu folosi antibioticele cu acţiune bacteriostatică (tetracicline, cloramfenicol, sulfamidele); de a reduce utilizarea antibioticelor cu T0,5 mic (benzilpenicilina, ampicilina etc) care vor necesita administrări repetate; de exclus antibioticele cu rezistenţă naturală sau dobîndită (benzilpenicilina, ampicilina, amoxicilina, cefazolina, gentamicina etc); de a omite antibioticele cu toxicitate mare (aminoglicozidele, polimixinele etc.); de a evitata antibioticele ce cresc riscul hemoragiilor (cefamandol, cefotetan, cefoperazona, carbenicilina, azlociclina, ticarcilina, piperacilina).

       Cerinţele faţă de antibiotic pentru antibioticoprofilaxie: să fie activ faţă de agenţii posibili ai complicaţiilor postoperatorii; să penetreze bine în ţesuturi (zona de risc a infectării); să se fixeze puţin cu proteinele; T_0,5 să fie suficient pentru menţinerea concentraţiei bactericide pe tot parcursul intervenţiei; să posede toxicitate minimă; să nu interacţioneze cu preparatele folosite în timpul anesteziei (de exemplu, miorelaxantele); să nu se dezvolte rapid rezistenţa m/o; să fie optim referitor cost/eficacitate.

       Criteriile de selectare a antibioticelor pentru antibioticoprofilaxie includ:

1) Spectrul de acţiune: să includă cei mai frecvenţi agenţi ai infecţiilor postoperatorii (stafilococii circa 80% din complicaţii); la dereglarea integrităţii organelor interne sau mucoaselor se asociază m/o endogene; utilizarea cât mai ţintită a antibioticelor (cu un spectru cât mai limitat pe cât e posibil); asocierile de antibiotice numai în cazuri foarte grave.

2) Doza:  pentru antibioticoprofilaxie se folosesc dozele terapeutice obişnuite.

3) Timpul administrării : cea mai oportună în timpul anesteziei generale de inducţie – cu 30-40 min înainte de intervenţie i/v(dacă i/m – cu 40-60 min) pentru a atinge concentraţia maximă la începutul intervenţiei;

4) Frecvenţa administrării: este determinată de T_0,5 a preparatului. Doza se repetă dacă durata intervenţiei este mai mare de 2xT_0,5;

5) Durata administrării: perioada postoperatorie este determinată de T_0,5 a preparatului şi tipul intervenţiei chirurgicale (de regulă încă 2 -3 administrări la intervale obişnuite ale  preparatului), dar nu mai mult de 24-48 ore.

6) Calea de administrare: e preferabilă calea i/v de administrare a antibioticelor ce asigură concentraţia optimală în ser în timpul intervenţiei; i/m preparatele ce se dizolvă în volum mic de solvent (2-3 ml şi care nu provoacă reacţii locale dureroase. E necesar de reţinut că Cmax se va atinge peste 60 min;  i/v perfuzie pentru preparatele care pot provoca reacţii adverse generale sau locale (rifampicina, fluorchinolonele, doxiciclina);

7) Preparatele de elecţie: din punct de vedere al eficacităţii şi inofensivităţii cele mai binevenite pentru antibioticoprofilaxie în chirurgie sunt cefalosporinele de generaţia I-II şi aminopenicilinele combinate (amoxiclav,augmentin); schemele de antibioticoprofilaxie sunt dependente de tipul intervenţiei şi agentul presupus. E necesar ca în aceste scheme de făcut rectificări reieşind din datele locale ale agenţilor infecţiilor de plagă şi sensibilitatea lor la antibiotice.

Timpul de înjumătăţire al antibioticelor. Pentru determinarea frecvenţei administrării antibioticelor e necesar să se cunoască timpul de îmjumătăţire a preparatelor. După acest criteriu antibioticele pot fi subdivizate în:

T_0,5 = 0,5-1,5 ore: benzilpenicilina, ampicilina, azlocilina, fenoximetilpenicilina, dicloxacilina, cloxacilina, flucloxacilina, oxacilina, mezlocilina, ticarcilina, carbenicilina, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefradina, imipinem,  vancomicina(5-6), tetraciclina(10-11),

T_0,5 = 1,6-2 ore: amoxicilina, cefazolina, cefotaxima, ceftazidima, meropenem, aztreonam, eritromicina, josamicina, gentamicina

T_0,5=2,1-4,5 ore: cefotetan, cefoperazona, cefixim, cefepim, cefpirom, kanamicina, tobtamicina, sisomicina, amikacina, cloramfenicol, clindamicina (2-7) etc.

T_0,5 peste 4,5 ore: ceftriaxon, ceftibuten, azitromicina, doxiciclina, metaciclina, diritromicina,teicoplanina, dalbavancina (147-288), telavancina (393), roxitromicina (8-16), midecamicina (13)

     Antibioticoprofilaxia în cazul tratamentului stomatologic este indicată la bolnavii cu: 

    I. teren imunodeprimat: neutropenici (hemopatii maligne, procese proliferative de organ),   infecţie HIV,  transplant de organe. etc

   II. teren imunocompetent/ imunodeprimat cu:

a)  afecţiuni cardiovsculare  native:  malformatii cardiace cianogene (MCC) neoperate;   valvulopatii reumatismale;   endocardita infecţioasă;

b) afecţiuni cardiovasculare  protetice:   protezare valvulară chirurgicală;  MCC operate;   implant de dispozitive cardiace în primele 6 luni post intervenţie (endotelizarea materialului protetic are loc în primele 6 luni post-intervenţie);

c) articulaţii artificiale (în primii 2 ani de implantare); dializă peritoneală.

            Pentru chirurgia stomatologică şi oro-maxilo-facială cel mai optim se consideră penicilinele în asociere cu inhibitorii de beta-lactamaze – amoxicilina+acid clavulanic. Aceasta este determinată de spectrul de acţiune care include flora aerobă (cocii gram pozitivi şi gram negativi, Haemophilus influenzae, Moraxella catharalis) şi anaerobă (actinomicetele, bacteroizii, Prevotella, peptostreptococcus). Streptococii cavităţii bucale şi agenţii anaerobi sunt microorganismele de bază a microflorei cavităţii bucale şi capabili să dezvolte procese patologice la diseminarea din nişa lor datorită adgheziei, colonizării, invaziei şi producerii de toxine. Amoxicilina+acidul clavulanic are proprietăţi farmacocinetice favorabile, inclusiv crearea de concentraţii efective în ţesuturile şi oasele regiunii oro-maxilo-faciale. Preparatul are un timp de înjumătăţire de 1,5-2 ore, ce determină administrarea la 6-8 ore cu respectarea strictă a intervalului, deoarece eficacitatea este dependentă de timp. Doza eficace recomandată de amoxicilină+acid clavulanic este de 1,2 g lent intravenos cu 30 min înainte de intervenţie.

            Cefalosporinele de I şi II generaţie  nu prezintă activitate manifestată clinic faţă de anaerobi, care constituie circa 50% din structura agenţilor infecţiilor odontogene. Utilizarea lincosamidelor (lincomicina, clindamicina), efective faţă de majoritatea infecţiilor cavităţii bucale, este limitată datorită faptului că bacteriile anaerobe prezintă rezistenţă în 20-25% cazuri.

     Infecţia postoperatorie. Măsurile de preîntâmpinare a infecţiei postoperatorii (IPO) se reduc la: reducerea la maxim a traumatismului intervenţiei şi utilizarea raţională a preparatelor antibacteriene în perioada perioperatorie. Din punct de vedere anatomic IPO se subdivizează în: superficiale (incizia pielii, mucoaselor şi ţesutului subcutanat); profunde (incizia ţesuturilor moi profunde – muşchi, fascii); cavitare (deschiderea organelor, cavităţilor).

        Factorii  de  risc ai complicaţiilor postoperatorii pot fi determinaţi de:

I. Bolnav: vârsta; distrofie alimentară, obezitate; statusul imun (inclusiv terapia ce influenţează imunitatea); patologia concomitentă (diabet zaharat, infecţii cronice, insuficienţa cardiacă); patologia oncologică; fumatul; intoxicaţii cronice (alcoolism, narcomania);

II. Intervenţia chirurgicală :

1)             factorii perioadei preoperatorii (durata perioadei preoperatorii; antibioticoterapia în perioada preoperatorie; pregătirea câmpului operator (folosirea antisepticelor, metodele şi timpul epilării);

2)             factorii intraoperatori (durata intervenţiei; gradul de afectare a barierelor biologice; folosirea diatermocoagulării; hemostaza adecvată; folosirea materialelor străine (ligaturi, proteze); sterilitatea instrumentelor şi aparatajului; influenţa florei bacteriene endogene; tehnica chirurgicală; hemotransfuzia; tipul pansamentului pe plagă; folosirea antisepticelor ce conţin clor sub formă lichidă; drenarea plăgii);

3)             microorganismele patogene (cantitatea m/o; virulenţa);

4)             mediul ambiant (sala de operaţii) (prezenţa ventilaţiei şi curăţarea aerului; curăţenia suprafeţelor;

III. Tipul plăgilor:

- curate  (riscul complicaţiilor 1,5%)– antibioticoprofilaxia în cazul factorilor de risc;

- convenţional-curate (riscul 10%)- antibiticoprofilaxia indicată + 8-24ore;

- contaminate (riscul 20-25%): antibiticoprofilaxia indicată+24-48ore;

- puternic contaminate (murdare -40-50%): antibioticoterapia + antibiticoprofilaxia.

            Intervenţiile în chirurgia stomatologică (extracţia molarelor III mandibulari, implantele dentare, sinus-lifting cu antroplastica) trebuie referite la categoria de intervenţii condiţionat curate. Aceste intervenţii vor fi considerate contaminate dacă în zona intervenţiei se disting procese inflamatoare cronice fără semne de puroi (pericoronita, sinusita maxilară hipertrofică). Volumul intervenţiei cauzate de durată şi gradul de gravitate, precum şi de numărul implantelor şi materialele osteoplastice folosite determină necesitatea aprecierii fiecărei intervenţii invazive reieşind din gradul riscului posibil. Prezenţa procesului inflamator purulent va constitui o contraindicaţie relativă pentru astfel de intervenţii în condiţii planice.

            Analiza factorilor sistemici şi locali de risc al IPO în extracţia molarelor III mandibulari; implantarea dentară, sinus-lifting cu antroplastia în baza tipurilor de intervenţii va permite de a determina raţionalitatea antibitoticoprofilaxiei (amoxicilină+acid clavulanic) pentru reducerea complicaţiilor posibile. Antibioticoprofilaxia perioperatorie cu amoxicilină+acid clavulanuc poate fi:

I. ultrascurtă – administrarea unei doze 1,2 g intravenos cu 30-40 min înainte de intervenţie în cazul extracţiei molarului III mandibular la pacienţii fără patologie asociată marcată şi implantelor dentare (1-3) în condiţii standarde (volum suficient al ţesutului osos, absenţa patologiilor concomitente manifeste);

II. prolongată –utilizarea preparatului înainte, în timpul şi după intervenţie. Prima doză 1,2 g intravenos cu 30-40 min înainte, a doua doză peste 2-2,5 ore care poate fi şi ultima dacă intervenţia s-a terminat, iar a treia doză va fi necesară la finele intervenţiei dacă aceasta continuă. Această schemă se va utiliza în cazul: extracţiei molarului III mandibular la pacienţii cu patologii asociate; extracţiei a 2 molari III mandibulari la pacienţii fără patologii asociate; implantarea a 1-3 implante cu un statut local şi/sau sistemic compensat; implantarea a 4-8 implante în condiţii standarde; sinus-lifting unilateral cu antroplastie la pacienţii fără patologii asociate manifeste;

III. antibioticoprofilaxie+antibioticoterapie – utilizarea amoxicilinei+acid clavulanic prin una din schemele precedente cu prescrierea ulterioaă a preparatului (intern 0,625-1,0 de 3 ori/zi) timp de 7 zile. La această modalitate se va recurge în cazul: extracţiei a 2 molari III mandibulari la prezenţa procesului inflamator cronic local şi/sau patologie asociată; implantarea mai multor implante (4-8) cu status local şi/sau sistemic compromis; implantarea a 9-10 implante şi mai multe în condiţii standarde; sinus-lifting unilateral cu antroplastica cu material autogen la bolnavii fără patologie asociată manifestă; sinus-lifting cu antroplastia cu status local şi/sau sistemic compromis; sinus-lifting bilateral cu antroplastia la pacienţii fără patologie concomitentă manifestă.

            Studiile clinice randomizate au demonstrat că antibioticoprofilaxia cu amoxiclină+acid clavulanic a redus incidenţa IPO de la 10-20% până la 1.5-5%.

            La utilizarea antibioticelor este necesar a lua în consideraţie interacţiunile posibile cunalte medicamente (tab. 3).

            Tabelul 3 Interacţiunile antibioticelor

Antibioticele	Preparatele cu care interacţionează	Consecinţele interacţiunii
1	2	3
I.       Penicilinele carbenicilina, pipe-racilina, ticarcilina	Heparina, anticoagulantele, salicilaţii	Creşte riscul hemoragiilor, deoarece penicilinele inhibă agregarea plachetară.
Penicilinele	Metotrexatul	Diminuiază clearance-ul metotrexatului, creşte toxicitatea lui ca urmare  a competiţiei pentru secreţia tubulară în rinichi.
Penicilinele	Probenicida	Diminuiază secreţia tubulară a penicilinilor cu creşterea concentraţiei plasmatice a lor.
Fenoximetil-penicilina	Colesteramina, colestipolul	Diminuiază absorbţia intestinală a fenoximetilpenicilinei.
Benzilpenicilina potasică	Inhibitorii enzimei de conversie, diureticele economisitoare de kaliu	Aceste asocieri pot duce la apariţia hiperkaliemiei.
II.  Cefalosporinele Cefoperazona, Cefamandol, Cefotetan Cefalotina Cefalosporinele	Anticoagulantele indirecte, remediile trombolitice	Creşte riscul hemoragiilor din cauza hipoprotrombinemiei.
	Consumul alcoolului etilic	Cefoperazona, cefamandolul, cefotetanul inhibă enzima acetaldehidrogenaza cu cumularea acetaldehidei şi apariţia reacţiei de tip disulfiram.
	Aminoglicozidele	Creşte riscul efectelor nefrotoxice.
	Probenicida	E diminuată secreţia tubulară a cefalosporinelor cu creşterea concentraţiei plasmatice a lor.
III. Aminoglicozidele	Carbenicilina, benzilpenicilină, cefalosporinele	Sunt asocieri sinergice (cu carbenicilina - în infecţiile cu bacilul piocianic).
	Metoxifluranul, polimixinele	Creşte riscul efectelor nefrotoxice şi a blocului neuro-muscular cu deprimarea respiraţiei.
	Indometacina	Administrarea concomitentă a indometacinei (i/v) cu aminoglicozidele la nou-născuţi poate diminua clearance-ul renal al aminoglicozidelor cu riscul apariţiei efectelor toxice.
IV. Macrolidele	Contraceptivele orale hormonale	Se diminuiază acţiunea contraceptivelor, sunt necesare remedii anticoncepţionale suplimentare.
	Astemizolul, terfenadina	Creşte riscul aritmiilor cardiace grave, uneori cu sfârşit letal
Eritromicina	Carbamazepina, acidul valproic, warfarina, teofilina, disopiramida, cicloserina	Eritromicina încetineşte metabolizarea hepatică a medicamentelor menţionate, mărind concentraţia plasmatică a acestora.
Diritromicina	Antiacidele, H2-histaminoblocantele	Creşte absorbţia diritromicinei datorită diminuării acidităţii sucului stomacal.
V. Lincosamidele	Miorelaxantele, anestezicele generale, preparatele antimiastenice Cloramfenicolul, eritromicina	Lincosamidele potenţiază acţiunea anestezicelor generale, miorelaxantelor, la nivelul conducerii neuro-musculare şi diminuiază acţiunea preparatelor antimiastenice. Cloramfenicolul, eritromicina pot deplasa clindamicina, lincomicina din locurile de legare cu subunităţile ribozomale 50S împiedicând apariţia efectului lincosamidelor.
	Antidiareicele adsorbante	Este încetinită considerabil absorbţia lincomicinei, clindamicinei.
VI.Tetraciclinele Doxiciclina	Antiacidele, preparatele de fier, purgativele ce conţin Mg, hidrocarbonatul de Na.	Absorbţia tetraciclinelor este diminuată din cauza formării complexelor neabsorbabile şi creşterii pH-ului.
	Colestiramina, colestipolul	Colestiramina, colestipolul leagă tetraciclinele administrate concomitent pe cale orală, diminuându-le absorbţia.
	Metoxifluranul	Creşte riscul acţiunii nefrotoxice.
	Anticoncepţionalele orale hormonale	Garanţia contracepţiei se diminuiază, creşte frecvenţa hemoragiilor.
	Barbituricele, carbamazepina, fenitoina	Este diminuată concentraţia plasmatică a doxiciclinei datorită inducţiei enzimatice.
Cloramfenicol	Anticoagulantele cumarinice, sulfamidele antidiabetice, fenitoina	Cloramfenicolul inhibă metabolizarea medicamentelor menţionate care pot provoca consecutiv fenomene toxice.
	Fenobarbitalul, diureticele, rifampicina	Este accelerată epurarea antibioticului prin inducerea enzimelor metabolizante hepatice, respectiv prin sporirea eliminării urinare.
	Cianocobalamina	Cloramfenicolul diminuiază acţiunea stimulatorie asupra hematopoezei a cianocobalaminei.
	Preparatele ce deprimă hematopoeza	Potenţiază acţiunea deprimantă asupra hematopoezei.

La administrarea parenterală a antibioticelor nu toate preparatele pot fi asociate într-o seringă. Efectul lor într-un şir de cazuri poate să se micşoreze considerabil sau să fie nul din cauza incompatibilităţii fizico-chimice (tab. 4).

Tabelul 4  Interacţiunea antibioticelor în soluţie pentru administrarea parenterală

Antibioticul utilizat	Antibioticul compatibil	Antibioticul incompatibil
Penicilinele		lincomicina, gentamicina
Benzilpenicilina	polimixina B	vancomicina, tetraciclina
Cloxacilina	cloramfenicolul	canamicina, oxitetraciclina, polimixina B
Meticilina	Lincomicina, cloramfenicolul hemisuccinat polimixina B	gentamicina, canamicina lincomicina, polimixina B rifampicina, tetraciclina cloramfenicolul
Ampicilina	Streptomicina , cefalosporine	canamicina, gentamicina tetraciclina
Carbenicilina	polimixina
Canamicina	polimixina B, tetraciclina cloramfenicolul	Carbenicilina, cloxacilina, lincomicina
Cefaloridina	Ampicilina, carbenicilina cloxacilina, meticilina streptomicina cloramfenicolul	Benzilpenicilina, gentamicina, canamicina, Lincomicina, oxitetraciclina, tetraciclina
Lincomicina	cloxacilina., meticilina, polimixina B, streptomicina , tetraciclina, cloramfenicolul	Benzilpenicilina, cefaloridina, cefalotina, carbenicilina, ampicilina, canamicina
Gentamicina		meticilina, streptomicina, cefaloridina, cefalotina, benzilpenicilina, cloxacilina, ampicilina, carbenicilina, cloramfenicolul
Tobramicina	lincomicina	benzilpenicilina
Tetraciclina	canamicina	ampicilina, carbenicilina cloxacilina, polimixina B meticilina, benzilpenicilina cefaloridina, cefalotina cloramfenicolul
Oxitetraciclina		cloxacilina, cefaloridina
Cloramfenicolul	meticilina, cloxacilina, canamicina, lincomicina cefaloridina, cefalotina	Gentamicina, ampicilina , vancomicina, tetraciclina, polimixina B
Polimixina B	benzilpenicilina,  meticilina, carbenicilina, lincomicina, canamicina	cloxacilina, ampicilina, cefaloridina, cefalotina, tetraciclina, cloramfenicolul
Rifampicina		ampicilina
Vancomicina		benzilpenicilina, meticilina, cloramfenicolul

În soluţia Ringer nu trebuie dizolvate (incompatibilitate farmaceutică) cefalosporinele, eritromicina, gentamicina, tetraciclinele şi cloramfenicolul. În soluţia cu cefalosporine nu se recomandă de introdus clorură de calciu şi gluconat de calciu, în cea cu tetraciclină – bicarbonat de natriu şi clorură de calciu, benzilpenicilină, eritromicină; în cea cu cloramfenicol – acidul ascorbic şi vitaminele grupei B. Actualmente nu se recomandă de asociat în soluţii pentru perfuzie I/v A. cu alte remedii medicamentoase.

La administrarea per os a tetraciclinelor cu preparatele ce conţin Ca, magneziu, aluminiu, bismut şi fier, se micşorează brusc concentraţia antibioticului în sânge, deoarece aceşti ioni formează cu tetraciclinele complexe ce se absorb slab. Antiacidele (bicarbonatul de natriu etc.) de asemenea reţin absorbţia tetraciclinelor.

Antibiotice

Denumirea internaţională	Sinonime	Formele de livrare
1	2	3
Benzilpenicilină	Benzilpenicilină Natriu, Peicillin G, Crystalline Penicillin, Helm benzyl-penicillin Injection	Pulbere injectabilă în flacoane 1.000.000u, 5.000.000u, 10.000.000u,
Benzatinbenzil-penicilină	Bicillin-3, Bicillin-5, Extencilline, Retarpen	Pulbere în  flacoane 1.200.000 u, 2.400.000 u, 600.000 u, 1.500.000u.
Fenoximetilpeni-cilină	Ospen, Penicilină V, Apopen, Ascillin, Bramcillin, Faucilline	Comprimate 1.000.000u, 400.000u, 1.500.000u, 750.000u
Ampicilină	Ampen, Ampidar, Ampisina, Amplivacil, Ephicillin, Standacilin	Pulbere în flacoane 0,5; 0,25; capsule, comprimate 0,25, 0,5.
Amoxicilină	Amopen, Amoxy-Diolan, Flemoxin, Moxilen, Moxypen,  Novamoxim	Gran.susp.250 mg/5 ml pulb.susp.125 mg/5 ml caps. 0,25, 0,5
1	2	3
Carbenicilină	Carbacin, Carbepen, Fugacillin, Geopen, Gripenin, Microcilin, Piopen	Pulbere injectabilă în flacoane 1,0, 2,0
Oxacilină	Oxacilina Forte, Oxacillin natriu, Oxalin, Oxacilină sodică	Pulbere injectabilă în flacoane 0,25, 0,5, capsule 0,25; 0,5
Cefazolină	Cefamezin, Kefzol, Lizolin, Totacef, Orizolin, Ancef.	Pulbere injectabilă în flacoane 0,5; 1,0
Cafaclor	Alfacet, Vercef, Taracef, Ceclor, Cek, Ceclodyne	Capsule 0,25, 0,5 Granule susp.0,25/5 ml 0,125/5 ml
Cefalexină	Cefaclen, Cephalin, Ceporex, Ibilex, Ospexin, Palitrex, Sporidex	Capsule 0,25, 0,5 Pulbere susp.0,125/5 ml Comprimate filmate 0,5; 1,0.
Cefoperazonă	Cefobid, Medocef, Dardum	Pulbere injectabilă în flacoane 1,0; 2,0.
Cefotaximă	Cefotax, Ceftim A, Claforan, Kefotex, Lyforan, Spirosine	Pulbere injectabilă în flacoane 0,25; 0,5; 1,0; 2,0
Ceftriaxonă	Cefatrin, Lendacin, longaceph, Oframax, Rocephin, Torocef	Pulbere injectabilă în flacoane 0,25; 0,5; 1,0;
Gentamicină	Garamycin, Gentamicin K, Gentamicin-Biochemie, Gentamicin-Ratiopharm	Soluţie injectabilă 80 mg/2 ml în flacoane, în fiole
Amikacină	Amikacin, Amikacin Sulfate, Amikin, Amikozit, Likacin, Chemacin	Soluţie injectabilă în fiole 0,1/2 ml, 0,25/2 ml, 0,5/2 ml
Kanamicină	Kanamycin, Kanamycine, Kanamycin Sulfate, Kanabru	Pulbere injectabilă în flacoane 0,5; 1,0;
Tobramicină	Brulamycin, Nebcin, Tobramycin Sulfate, Tobrex Sterile	Soluţie injectabilă 0,04/1ml 0,08/2 ml
Eritromicină	ERY 500, Eryc, Ery-Diolan, Erythran, Erythrocin	Comprimate 0,2; 0,1; 0,5 Capsule 0,25 Granule susp.0,2/5 ml Pulbere injectabilă 0,3 în flacoane
Claritromicină	Fromilid, Klacid, Klacid Pediatric Suspension	Comprimate filmate 0,25; 0,5. Granule pentru suspensie 0,125/5ml
Diritromicină	Dynabac	Comprimate 0,25
Lincomicină	Lincomycin Hydrochloride Lincocin, Neloren	Soluţie injectabilă 30%-1 ml în fiole. Pulbere injectabilă 0,5 în flacoane
Tetraciclină	Tetracycline, Tetraciclină clorhidrat, Tetracycline-Teva	Comprimate filmate 0,1 capsule 0,25
Doxiciclină	Vibramycin, Tetradox, Medomycin, Doxycyklin Nycomed, Ethidoxin	Comprimate, capsule 0,1
Cloramfenicol	Levomicetină, Levomycetin Stearate, Cloramfenicol hemisuccinat de sodiu	Comprimate 0,25, 0,5 Capsule 0,25 Sol. Inj. 1,0/10 ml în fiole Pulbere inj. 1,0 în flacoane
Polimixină B	Polimixină B sulfat, Bacilosporin, Polmix, Aerosporin	Pulbere injectabilă 0,025; 0,05 în flacoane
Rifampicină	Benemycin, Rifalin, Riftan, Sinerdol, Tubocin	Capsule 0,15; 0,3
Vancomicină	Edicin, Vancoled, Vancocin, Vanmixan, Vancomycin, Qualimed	Pulbere injectabilă 0,5; 1,0 în flacoane.