Oxigenobaroterapia – discuţii şi aprecieri

Oxigenobaroterapia – discuţii şi aprecieri

Cheptea Eduard¹, Gonciar Veaceslav¹, Dubcenco Valeriu¹, Bacinschi Nicolae²

¹Catedra de farmacologie  şi farmacie clinică

²Catedra de farmacologie şi farmacologie clinică

Rezumat

Oxigenul hiperbaric se manifestă ca medicament cu o varietate de mecanisme de acţiune şi efecte, indicaţii, contraindicaţii şi reacţii adverse. Diverse medicamente pot preîntâmpina sau diminua efectele toxice ale oxigenului sub presiune, iar acesta poate modifica farmacodinamia preparatelor. Oxigenobaroterapia este o metodă efectivă de tratament şi profilaxia a diferitor maladii şi stări patologice.

Cuvinte cheie: oxigenobaroterapia, oxigenul sub presiune, oxigenul hiperbar, efectele toxice, efcetele curative, convulsii, parametri biochimici.

Summary

Oxygenobarotherapy - Discussions and Appreciations

Hyperbaric oxygen is a drug with a variety of mechanisms of action and effects, indications, contraindications and adverse reactions. Various drugs can prevent or reduce the toxic effects of oxygen under pressure, and this may alter the pharmacodynamics of the drugs. Oxygenobarotherapy is an effective method of treatment and prophylaxis of various diseases and pathological conditions.
Key words: oxygenobarotherapy, oxygen under pressure, hyperbaric oxygen, toxic effects, curative effects, convulsions, biochemical parameters.

Резюме

Оксигенобаротерапия – дискуссии и оценки

Гипербарический кислород является лекарством с многообразием механизмов действия и эффектов, показаний и противопоказаний к применению и побочных эффектов. Различные лекарства могут предупредить или ослабить токсические эффекты кислорода под повышенным давлением, а сжатых кислород может видоизменять фармакодинамику лекарственных препаратов. Окисгенобаротерапия является эффективным методом лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний.

Ключевые слова: оксигенобаротерапия, кислород под повышенным давлением, гипербарический кислород, токсические эффекты, лечебные эффекты, лекарственные препараты, судороги, биохимические параметры

          Oxigenul, ca element esenţial pentru existenţa materieei vii, prezintă şi un agent farmacologic, efectele căruia depind de concentraţia  lui în organism, E necesar de menţionat că nivelul oxigenului în sânge este determinat nu numai de cuplarea cu hemoglobina, ci şi de dizolvarea lui în plasmă. Acesta din urmă este  mai uşor cedat ţesuturilor, din care considerente s-a recurs la utilizarea oxigenului sub presiune care creşte semnificativ conţinutul oxigenului în plasmă. Caracterizarea oxigenului ca medicamnet su suoune legităţilor de bază ale farmacologiei. Mecanismul de acţiune, efectele, indicaţiile, contraindicaţiile, reacţiile adverse şi parametrii farmacocinetici. Cercetările în domeniul oxigenului sub presiune sau oxigenobaroterapiei în cadrul catedrei de farmacologie s-au iniţiat odată cu sosirea la Chişinău a Domnului Efim Alecseevici Muhin. În acest context s-au formulat următoarele direcţii de cercetări: elucidarea modificărilor fiziologice, biochimice şi morfologice la acţiune oxigenului sub presiune asupra organismului; deliberarea efectului curativ şi toxic al oxigenului hiperbar; interacţiunea oxigenului sub presiune cu medicamentele cu elucidarea preparatelor capabile să înlăture şi/sau să preîntâmpine efectele toxice (determinarea oxigenoprotectorilor); relevarea sinergismului sau antagonismului dintre medicamente şi oxigen pentru utilizarea ulterioară în tratamentulmaladiilor şi stărilor patologice; influenţa oxigenului hiperbar  asupra efectelor medicamentelor [6, 16, 17, 18, 19].

          Cercetările efectuate în anii 1970-1990 în domeniul interacţiunii oxigenului sub presiune cu medicamentele au fost axate pe o gamă largă de grupe farmacologice precum: derivaţii izotioureici; alfa-adrenoblocante; beta-adrenoblocante, anxiolitice; derivaţii GABA şi serotoninei; glicozidele cardiace; glucocorticoizii; insulina; antiritmicele; nitraţii organici; blocantele canalelor de calciu; anticoagulantelor directe; analgezicele opioide; alfa şi beta-adrenomimeticele; antihistaminicele; nootropele, preparatele metabolice etc. În baza acestor cercetări s-au formulat un şir de postulate şi ipoteze: elucidarea criteriilor precoce şi tardive ale acţiunii curative şi toxice ale oxigenului sub presiune; evidenţierea valorilor presiunii oxigenului, duratei expoziţeie şi numărului de ţedinţe de oxigenobaroterapie ce determină eficacitatea şi inofensivitatea oxigenului hiperbar; determinarea oxigeniprotectorilor – preparate ce vor anihila efectele toxice ale oxigenului sub presiune şi elucidarea mecanismelor posibile de protecţie ale acestora; argumentarea posibilităţilor utilizării asociate a oxigenobaroterapiei şi preparatelor farmacologice în tratamentul maladiilor şi stărilor patologice; aprecierea infulenţei oxigenului hiperbar asupra farmacodinamicei medicamentelor cu elaborarea criteriilor eficacităţii şi inofensivităţii acestora [6, 16, 17, 18, 19].

          După 1990 cercetările experimentale în domeniulm oxigenării hiperbare au fost continuate de discipolii profesorului E.A.Muhin profesorii inuversitari Nicolai Sava, Cheptea Eduard, Gonciar Veaceslav şi Dubcenco Valeriu, rezultatele cărora au fost reflectate în tezele  de doctor habilitat în ştiinţe medicale.

          Cercetările experimentale au demonstrat că oxigenului normobar şi hiperbar a diminuat atracţia către utilizarea alcoolului şi a determinat o evoluţie benefică a intoxicaţiei acute şi cronice cu alcool. Concomitent s-a constatat că asocierea oxigenului normobar şi sub presiune cu unele medicamente (dipromoniu, vitamina B₆, naloxona) a determinat un sinergism în traatmentul intoxicaţiei acute şi cronice cu etanol.Oxigenoterapia manifesta proprietăţi psihofarmacologice (antidepresive, antagonizarea efectului sedativ-hipnotic al alcoolului) a permis de a considera această metodă  prioritară în corecţia intoxicaţiei acute cu etanol, precum şi a stărilor patologice ce însoţesc alcoolismul cronic [9].

          Studiile experimentale au deminstrat efectele benefice ale asocierii oxigenului sub presiune cu enterosorbţia în evoluţia hepatitei toxice acute cauzată de tetraclorurra de carbon. Oxigenobaroterapia (2 atm 60 min 5 şi 10 şedinţe) a contribuit la utilizarea glucozei pe calea aerobă cu micşorarea folosirii lipidelor ce pozitiv s-a reflectat asupra evoluţiei proceselor reparative în ficat. Concomitent nu s-au depistat modificări esenţiale în metabolismul proteic şi conţinutului bilirubinei. Normalizarea activităţii transaminazelor şi fostazaei alcaline, îndeosebi după 10 şedinţe ale oxihiperbariei, permit de a concluziona că oxigenul hiperbar contribuie la accelerarea proceselor reparative în ficat cu menţinerea activităţii funcţionale a hepatocitelor şi activităţii citocromului P-450. oxigenul sub presiune a contribuit, de asemenea, la normaşlizarea nivelului radicalilor liberi, ceruloplasminei şi transferinei, ce denotă despre menţinerea sau activarea sistemului antioxidant al hepatocitelor [5,8].

          Oxigenul sub presiune 6 atm 50 min determina o majorarea a activităţii alaninaminotransferazei (AlAT), aspartataminotransferazei (AsAT), fosfatazei alcaline şi gama-glutamiltranspeptidazei (γ-GTP) în ser cu micşorarea activităţii fructozo-1,6-difosfataldolazei (FDF-A) şi creatininfosfochinazei (KFK). Se poate considera că majorarea activităţii acestor enzime, cauzată de oxigenul hiperbar, este determinată de creşterea tonusului simpatic şi activarea proceselor de peroxidare a lipidelor cu afectarea membranelor celulare. Beta-adrenoblocantul propranolol în doza de 1,5 mg/kg, administrat cu 10-15 min înainte de expoziţie la oxigenul hiperbar, reducea activitatea AlAT, AsAT, γ-GTP şi o majora pe cea a FDF-A şi KFK [11].

          Oxigenul  sub presiune 6 atm 50 min provoca un  sindrom convulsiv la circa 90% şobolani, dezvoltarea edemului pulmonar şi moartea a circa 30% animale, precum şi maorarea conţinutului în plasmă a lipidelor totale, fosfolipidelor totale, colesterolului total, lipoproteinelor totale, glucozei şi ureei. Derivaţii izotioureici izoturon şi difetur preîntâmpinau dezvoltarea convulsiiilor, edemului pulmonar, moartea animalelor şi majorarea parametrilor biochimici. Derivaţii benzodiazepinici diazepam şi fenazepam anihilau evoluţia sindromului convulsiv şi edemului pulmonar. Diazepamul nu influenţau nivelul lipidelor totale, glucozei şi ureei, iar fenazepamul pe cel al glucozei. Astfel preparatele studiate pot fi considerate ca oxigenoprotectori,c apabili să protejeze organismul de acţiunea toxică a oxigenului hiperbar, iar parametrii biochimici studiaţi pot servi ca criterii de eficacitate şi inofensivitate a oxigenobaroterapiei [12].

          Cercetările experimentale au demonstrat, că la asocierea cu oxigenul sub presiune 3 atm 60 min diazepamul în doza de 5 mg/kg manifesta un efect mai pronunţat de micşorare a nivelului proteinelor totale, globulinelor totale, alfa-2-globulinelor, gama-globulinelor cu majorarea conţinutului albuminelor, beta-globulinelor şi coeficinetului albumine-globuline. Oxigenobaroterapia preîntâmpina creşterea nivelului ureei, fibrinogenului, dar accentua micşorarea conţinutului azotului ureei cauzate de derivatul benzodiazepinic [13].

          Studiul proceslor POL şi sistemului antioxidant a demonstrat că oxogenul sub presiue (6 atm 50 min) manifesta efecte toxice cu intensificare POL şi disbalanţa enzimelor antioxidante (micşorarea activităţii SOD, catalazei, activităţii antioxidante totale şi  majorarea activităţii glutationperoxidazei). Propranololul în doza de 1,5 mg/kg preîntţmpina activarea proceselor POL şi intensivica activitatea enzimelor sistemului antioxidant. În aceste condiţii diazepamul manifesta o acţiune protectoare mai slabă faţă de efectele toxice ale oxigenului hiperbar [14, 15].

          Oxigenul sub presiune în regim toxic (6 atm 50  min) este responsabil de dezvoltarea sindromului convulsiv, letalităţii şi edemului pulmonar. Studiul unei game variate de preparate farmacologice a demonstrat că agoniştii benzodiazepinici (diazepam, fenazepam), alfa-2-adrenomimeticul cu acţiune centrală (clonidina), derivaţii izitioureici (izoturon, difetur9, alfa-adrenoblocantele (fentolamina, tropafen) şi beta-adrenoblocantul (propranolol) manifestau un efect protector faţă de efectele toxice ale oxigenului hiperbar. În acelaşi timp beta-1-adrenoblocantul (talinolol), H1-antihistaminicul (difenhidramina) şi agonistul GABA receptorilor (oxibatul de sodiu) nu influenţau semnificativ dezvoltarea edemului pulmonar. Un efect sinergic referitor la supraveţuirea animalelor s-a constatat la asocierea izoturonului cu diazepamul, fenazepamul şi propranololul [9].

Sub influenţa complexă a digoxinei cu fraxiparina şi oxigenului hiperbar la animalele intacte  în  miocard se restabileşte practic nivelul tuturor produşilor peroxidării lipidelor (POL): hidroperoxizilor iniţiali (HPLi), hidroperoxizilor intermediari (HPLint.) şi dialdehidei malonice (DAM). Activitatea superoxoddismutazei (SOD) creşte şi mai mult comparativ cu lotul animalelor nesupuse oxihiperbariei, iar activitatea catalazei se intensifică faţă de lotul animalelor, unde fraxiparina s-a administrat  de sine stătător. În ficat creşte conţinutul HPLint. în raport cu efectul preparatelor în normobarie, sporeşte cantitatea hidroperoxizilor finali (HPLf) şi activitatea catalazei faţă de valorile considerate de referinţă, iar activitatea inhibată a SOD se menţine la acelaş nivel ca şi în experienţele din condiţiile normoatmosferice. Normalizarea legăturilor de corelaţie între enzimele lizozomale, între enzimele antioxidante cu conţinutul produşilor POL la utilitarea asociată a digoxinei, fraxiparinei şi oxigenării hiperbarice în cadrul  insuficienţei cardiace acute indică influenţa benefică a hiperoxibariei asupra efectelor farmacologice a preparatelor medicamentoase în direcţia intensificării acţiunii curative a lor în contextul patologiei cardiace [7].

Cercetările experimentale la animalele cu insuficienţă cardiacă acută oxigenobaroterapia (2 atm 60 min) a determinat o micşorare a activităţii glucozo-6-fosfatdehidrogenazei (G-6-FDH), succinatdehidrogenazei (SDH) şi o majorare celei a piruvatchinazei (PK). La asocierea digoxinei cu oxigenul sub presiune la anuimalele cu insuficienţă cardiacă acută s-a restabilit activitatea G-6-FDH, NAD-malatdehidrogenazei (MDH) şi hexochinazei (HK). Tratamentul şobolanilor cu insuficienţă cardiacă acută cu strofantină şi oxigenul hiperbar a contribuit la restabilirea activităţii majorităţii enzimelor proceselor glicolitice în ficat [3].

Oxigenul sub presiune a determinat o micşorare a activităţii G-6-FDH, succinatdehidrogenazei (SDH) şi o majorare celei a lactatdehidrogenazei (LDH) la şobolanii cu insuficienţă cardiacă acută. Asocierea oxigenului hiperbar cu digoxina a contribuit la aceste animale la restabilirea activităţii SDH, MDH fără a modifica activitatea G-6-FDH, HK şi LDH, iar asocierea oxigenobaroterapiei cu strofantina a determinat restabilirea activităţii HK şi LDH [4].

Studiul proceselor POL şi activităţii unor enzime ale sistemului antioxidant în hepatita toxică acută a demonstrat că  enterosorbantul Medicas E, oxigenul sub presiune şi asocierea lor în termenele precoce (7 zile) diminuau preponderent nivelul HPLf, iar în termenele tardive (14 zile) normalizau conţinutul HPLi şi HPLf în ficat. Cărbunele Medicas E contribuia la corecţia nivelului hidroperoxizilor în cord, îndeosebi după 14 zile de utilizare, efect ce predomină şi la asocierea lui cu OBT. Oxigenul sub presiune şi asocierea ei cu cărbunii activaţi reduceau semnificativ nivelul DAM în creier pe fundalul creşterii conţinutului hidroperoxizilor lipidici, cauzată de acţiunea hiperoxică a oxigenului sub presiune. Enterosorbţia şi asocierea ei cu oxigenul sub presiune micşora nivelul hidroperoxizilor cu normalizarea conţinutului DAM în rinichi, îndeosebi în termenele tardive ale hepatitei toxice. În afecţiunea hepatică experimentală, asocierea cărbunelui medicinal şi Medicas E cu OBT contribuia la restabilirea activităţii SOD, catalazei şi glutation reductazei (GR) în ficat. OBT şi asocierea ei cu Medicas E intensifica activitatea SOD şi o reducea pe cea a catalazei şi glutation reductazei în miocard, la modelarea hepatitei toxice. Cărbunii activaţi contribuiau la restabilirea activităţii SOD în creier în termenele precoce ale afecţiunii hepatice, efect ce se potenţează la asocierea lor cu OBT şi în termenele tardive. Oxigenul sub presiune şi asocierea lui cu Medicas E intensifică activitatea SOD, GR şi o normalizează pe cea a catalazei în rinichi la animalele cu hepatită toxică acută [2].

          În baza abalizei cercetărilor efectuate  putem concluziona că oxigenul sub presiune manifestă proprietăţile unui agent farmacologic, iar oxigenobaroterapia prezintă o metodă efectivă şi de perspectivă în traatmentul maladiilor şi stărilor patologice, îndeosebi însoţite de hipoxii. În acelaşi timp o gamă variată de medicamente manifesă acţiune protectoare faţă de efectele toxice ale oxigenului şi/sau amplifică efectele curative ale oxigenului  hiperbar. Concomitent hiperoxia poate influenţa efectele farmacologice ale preparatelor, fapt important pentru dozarea, potenţarea efectelor benefice şi reducerea reacţiilor adeverse ale acestora.

          Bibliografia

1.    Bacinschi N. etc.  Aspectele patogenetice ale utilizării oxihiperbariei în tratamentul hepatitei toxice acute. În.: Realizări ştiinţifice în farmacologie. Chişinău, 1999; p.57-62.

2.    Bodrug E. Particularităţi farmacologice ale sorbantului medicas E şi asocierii lui cu oxigenobaroterapia: Teză de doctor în medicină. Chişinău, 2012. 175 p.

3.    Cazacu V. Modificarea proceselor glicolitice în ficat sub influenţa glicozidelor cardiace pe fundal de insuficienţă cardiacă acută în condiţii normo- şi hiperoxibarice. În.: Realizări ştiinţifice în farmacologie. Chişinău, 1999; p.118-123.

4.    Cazacu V. Studiul modificărilor metabolismului glucidic în miocard sub influenţa glicozidelor cardiace pe fundal de insuficienţă cardiacă acută în condiţii norm- şi hiperoxibarice. În.: Realizări ştiinţifice în farmacologie. Chişinău, 1999; p.112-117.

5.    Gonciar V. Optimizarea farmacologică şi utilizarea raţională a enterosorbţiei. Teză de doctor habilitat în medicină. Chişinău, 2008. 260 p.

6.    Muhin E.A., Bacinschi N., Gonciar V. Oxigenul hiperbaric ca agent farmacologic:efecte curative şi toxice. În.: Realizările farmacologiei naţionale în perioada anilor 1971-2001. Chişinău, 2001, p.16-22.

7.    Scutari C. Contribuţii la studiul interacţiunii farmacodinamice a digoxinei cu fraxiparina şi hiperoxibaria pe fondal de insuficienţă cardiacă acută. Teza doctor în ştiinţe medicale. Chişănău, 2000; 177p.

8.    Бачинский Н.Г., Гикавый В. И., Гончар В.И. Патогенетические аспекты применения гипербарической оксигенации при токсическом гепатите. В.: Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. 5-я Всеармейская научно-практическая конференция с международным участием. 28-29 мая 2003г. Санкт-Петербург 2003. с.34.

9.    Гончар В.И. и др. Влияние лекарственных препаратов на последействие кислорода под повышенным давлением. В.: Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. VIII-я Всеармейская научно-практическая конференция с международным участием. 15-16 марта 2012г. Санкт-Петербург 2012. с.31.

10. Дубченко В.В., Мухин Е.А. Перспективы применения гипербарической оксигенации, лекарственных средств и их сочетаний в лечении алкогольной интоксикации. În.: Realizări ştiinţifice în farmacologie. Chişinău, 1999; p.24-27.

11. Кептя Э. Влияние пропранолола на изменение активности некоторых ферментов, вызываемых гипербарическим кислород. В.: Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. 5-я Всеармейская научно-практическая конференция с международным участием. 28-29 мая 2003г. Санкт-Петербург 2003. с.48.

12. Кептя Э.Б., Гончар В.И., Бачинский Н.Г. Влияние некоторых производных тиомочевины и бензодиазепина на токсические эффекты гипербарического кислорода. В.: Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. VI-я Всеармейская научно-практическая конференция с международным участием. 31 мая-1 июня 2006г. Санкт-Петербург 2006. с.35.

13. Кептя Э.Б., Гончар В.И., Бачинский Н.Г. Влияние гипербарической оксигенации в лечебном режиме на изменения показателей белкового обмена, вызываемые диазепамом. В.: Баротерапия в комплексном лечении раненых, больных и поражённых. VII-я Всеармейская научно-практическая конференция с международным участием 12-13 марта 2009г. Санкт-Петербург.  2009. с. 34.

14. Кептя Э.Б., Гончар В.И., Бачинский Н.Г. Влияние диазепама, кислорода под повышенным давлением и их сочетания на процессы ПОЛ и антиоксидантную систему. В.: Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. VIII-я Всеармейская научно-практическая конференция с международным участием. 15-16 марта 2012г. Санкт-Петербург 2012. с.41-42.

15. Кептя Э.Б., Гончар В.И., Бачинский Н.Г. Влияние пропранолола, кислорода под повышенным давлением и их сочетания на процессы ПОЛ и антиоксидантную систему. В.: Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. VIII-я Всеармейская научно-практическая конференция с международным участием. 15-16 марта 2012г. Санкт-Петербург 2012. с.42.

16. Мухин Е.А. и др. Гипербарическая фармакология. Кищинев. 1978, 123с.

17. Мухин Е.А. и др. Гипербарическая фармакология. Кищинев. 1985, 120с.

18. Мухин Е.А. и др. Гормоны и кислород под повышенным давлением. Кищинев. 1988, 120с.

19. Мухин Е.А. Лекарственные препараты и механизмы токсического действия кислорода под повышенным давлением. În.: Realizări ştiinţifice în farmacologie. Chişinău, 1999; p.10-14.