NEUROLEPTICE

Preparatele  psihotrope

grupe de preparate farmacologice ce influenţează sfera emotivă, asociativă

şi comportamentală şi sunt utilizate în dereglările activităţii psihice a omului.

Remediile psihotrope se subdivizează în:

I.              Psiholeptice ce includ neurolepticele, tranchilizantele, sedativele.

II.            Psihoanalepticele din care fac parte antidepresivele, psihostimulantele (excitantele SNC), nootropele, analepticele  (stimulantele medulare, bulbare şi generale).

III.          Timoizolepticele (normotimicele) care includ preparatele de litiu, valproaţii, carbamazepina, blocantele canalelor de calciu.

IV.         Psihodislepticele sau psihozomimeticele (derivaţii acidului lizerginic, mexalina etc.).

Neurolepticele

preparate cu acţiune primară asupra anumitor sisteme mediatoare

capabile să combată excitaţia psihomotorie şi să amelioreze

manifestările în limitele psihozei

Clasificarea

II. după aspectul clinic

A. Neuroleptice sedative

-       clorpromazină, levomepromazină, droperidol, cloprotixen, clozapnă, tioridazină etc.

B. Neuroleptice antipsihotice

-       metofenazat, clorpripazină, trifluperidol, haloperidol, fluspirilen, pimozid, tioproperazină, flufenazină, sulpiridă, pipotiazină etc.

 

 

Mecanismul de acţiune al neurolepticelor

Ele posedă capacitata de a influenţa asupra diferitor sisteme de mediatori, manifestând următoarele acţiuni.

1)    a-adrenoblocantă;

2)    M-colinoblocantă;

3)    H₁-histaminolitică (H₁-antihistaminică);

4)    Dopaminoblocantă;

5)    serotoninolitică.

De obicei, acţiunile blocante sunt centrale şi periferice, dar predomină cele centrale. Blochează  atât receptorii postsinaptici, cât şi cei presinaptici (care reglează procesul de eliberare a mediatorilor după principiul feed back invers). Deci, la administrarea neurolepticelor receptorii postsinaptici sunt blocaţi, iar în fanta sinaptică poate fi surplus de mediator.

Spectrul de acţiune al neurolepticelor

1)  Efectul sedativ (sau neuroleptic). Se manifestă prin:

-      somnolenţa, slăbiciune, apatie, deprimare (inhibiţie) psihică şi motorie;

-      deprimarea iniţiativei voinţei interesului faţă de mediul înconjurător;

-      dereglări vegetative (stări de colaps etc).

2)  Efectul antipsihotic se manifestă prin:

-      înlăturarea schimbărilor personalităţii şi dereglărilor comportamentelor;

-      oprirea  delirului, halucinaţiilor maniilor;

-      efecte de reactivare datorită cărora se întoarce interesul de mediul înconjurător, a  iniţiativei;

-      dereglări extrapiramidale.

La baza efectului sedativ stă preponderent acţiunea a-adrenoblocantă şi mai puţin cea M-colinoblocantă  şi H₁-antihistaminică, iar a celui antipsihotic preponderent acţiunea dopaminoblocantă şi mai puţin cea serotoninolitică.

Neurolepticele sedative posedă un efect rapid şi se folosesc ca tratament iniţial în stările de psihoze cu excitaţie, agresivitate, precum şi de urgenţă în cazurile de excitaţie psihomotorie de diferită geneză. Neurolepticele antipsihotice la rândul lor sunt de elecţie în psihozele cu manifestări stabile ca delir, halucinaţii, manii, dereglări de compartament şi gândire.

3)  Potenţarea acţiunii analgezicelor, anestezicelor hipnoticelor şi altor deprimante ale SNC, inclusiv alcoolului. Acest efect este cauzat în deosebiri  de acţiune a-adrenoblocantă şi mai puţin M- şi H₁-histaminoblocantă. Se manifestă prin amplificarea efectului şi duratei de acţiune a preparatelor din grupele respective. Tot odată se potenţiază şi acţiunea negativă a acestor remedii asupra centrilor  vitali (respirator etc). Această performanţă este mai pronunţată la neurolepticele sedative. Dintre acestea  cel mai frecvent se foloseşte droperidolul pentru efectuarea neuroleptanalgeziei în asociere cu fentanilul sub denumire de talamomal.

4)     Efectul antivomitiv este cauzat de blocarea receptorilor dopaminergici şi serotoninergici din zona declanşatoare a centrului vomei. Neurolepticele pot fi efectivee în voma produsă de unii metaboliţi intermediari ai metabolismului (azotemie, graviditate, boala actinică), de unele preparate medicamentoase (morfină, apomorfină, antitumorale etc), precum şi în cea survenită în timpul sau după anestezia generală. Voma ce ocoleşte această zonă este rezistentă la neuroleptice. După potenţa acţiunii  antivomitive preparatele formează următorul lanţ în ordine descrescândă : pimozid > droperidol > clorpriprazină > trifluperazină > flufenazină > sulpiridă > clorpromazină.

5)     Efectul miorelaxant se manifestă prin diminuarea tonusului musculaturiii striate şi activităţii motorii. În cadrul tratamentului psihozelor mai frecvent este nedorit. Se utilizează preponderent pentru tratamentul stărilor spastice după ictus, traume cerebrale, afecţiuni medulare, jugularea convulsiilor şi statutului epileptic. În situaţii acute se recurge la clorpramazină, levomepromazină, droperidol, iar în cele cronice la tioproperazină, periciazină, tioridazină.

6)     Efectele vegetative se manifestă prin diminuarea  reactivităţii sistemului cardiovascular, tonusului organelor interne, motilităţii şi secreţiei tubului digestiv,  cauzate de înlăturarea emoţiilor negative şi atragerea organelor interne în reacţiile psihice. Un rol anumit i se acordă acţiunii sedative.

La bolnavi se pot constata aşa efecte vegetative ca:

a)    hipotensiv – datorită acţiunii alfa-adrenoblocante centrale şi periferice, îndeosebi pentru neurolepticele sedative. Aceasta este manifest mai evident la începutul tratamentului, în caz de hipertensiune arterială sau criza hipertensivă. În unele cazuri se pot declanşa stări hipotensive, chiar până la colaps, cu o tahicardie reflectorie.

b)    atropinice – datorită acţiunii M-colinoblocante periferice cu uscăciune în gură, hiposalivaţie, constipaţie, midriază etc.

7)     Efectul hipotermic cauzat de diminuarea activităţii centrilor termoreglatori (acţiune alfa-adreno – şi serotoninoblocantă) şi termoproducţiei,  precum şi vasodilataţiei şi pierderilor de căldură. Acesta este mai  manifest în cazul folosirii anestezicelor generale şi temperaturii cauzate ale mediului. Hipotermia mai pronunţată este la neurolepticele sedative, care se pot utiliza în situaţii critice în componenţa diferitor coctailuri cu scop antipiretic, sau pentru realizarea hipotermiei dirijate în cazul unor intervenţii chirurgicale ce necesită diminuarea metabolismului şi consumului de oxigen la nivelul ţesuturilor.

8)     Efecte endocrine manifestate prin diminuarea eliberării rilizing hormonilor hipotalamusului şi respectiv a secreţiei ACTH, TTH, ADH, oxitocinei, hormonilor gonadotopi (LH, FSH). De rând cu  aceasta se constată o creştere a secreţiei prolactinei (până la 10 ori), care inhibă acţiunea gonadotopinelor asupra glandelor sexuale cu micşorarea secreţiei lor şi dezvoltarea ulterioară a atrofinei. S-a depistat deasemenea o hiperproducţie a hormonului melahostimulant.

Indicaţiile neurolepticelor.

A. În clinica de psihiatrie:

1)    excitaţie psihomotorie în:

-       recidivarea, (acutizarea maladiilor psihice;

-       traume, infecţii, perioada postoperatorie, situaţii psihotraumatice (calamnităţi, catastrofe etc);

-       sindromul de abstnenţă (alcoolism etc).

Se solicită, de regulă, utilizarea neurolepticelor sedative.

2)    Tratamentul psihozelor cu halucinaţii, manii, agresivitate etc în:

-       diferite forme de schizofrenie;

-       psihozele maniacal – depresive (faza maniacală);

-       dereglări psihice în afecţiunile organice ale creierului, epilepsie;

-       psihoze endogene.

Sunt preferate, de regulă, neurolepticele cu acţiune antipsihotică.

3)     Stări intermediare ca: psihopatii, excitaţie exagerată, agresivitate, dereglări de comportament la copii şi vârstnici pe perioade scurte în scopul corecţiei comportamentului.

B. În clinica de boli interne:

1)    vegetoneuroze în cardiopatia ischemică, boala ulceroasă, perioada climaterică etc.(de perioritate neurolepticele, „moi” cu un efect tranchilizant şi antidepresiv moderat – tioridazină, clorprotixen, sulpiridă, metofenazat, trifluperidil etc);

2)    greaţa, voma de origine centrală, voma gravidelor (nu se recomandă în primul tremestru din cauza efectului teratogen);

3)    pentru efectuarea neuroleptanalgeziei în cadrul intervenţiilor chirurgicale (talamonal);

4)    potenţarea efectului analgezicelor în cazul tumorilor inoperabile, combustiilor grave etc. (droperidol, clorpromazină etc);

5)    urgenţele hipertensive (droperidol, clorpromazină, levomepromazină) ca remedii de rezervă, în cazul refracterităţii la alte antihipertensive;

6)    tratamentul complex al şocului traumatic, combustiv numai după lichidarea deficitului volumului sângelui circulant pentru ameliorarea  microcirculaţiei (droperidol, clorpromazină, levomepromazină etc),

7)    stări spastice ale musculaturii striate după ictus, traume cerebrale etc;

8)    stările febrile critice sau pentru efectuarea hipotermiei dirijate (clorpromazină, levomepromazină, droperidol etc).

Contraindicaţiile şi precauţiile pentru utilizarea neurolepticelor

1)    coma barbiturică şi alcoolică (pericol de deprimare a centrilor vitali);

2)    glaucom cu unghi închis;

3)    adenom de prostată;

4)     ateroscleroză avansată (impun multă prudenţă din cauza hipotensiunii excesive);

5)    vârstnici (destul de sensibili la efectul sedativ şi antihipertensiv);

6)    parkinsonism;

7)    epilepsia;

8)    afecţiuni hepatice şi renale (risc de cumulare);

9)    icterul gravidelor;

10)  graviditate (îndeosebi I trimestru), lactaţia;

11)                  accidentele alergice la neuroleptice.

Reacţiile adverse ale neurolepticelor

1)    Sedaţie, somnolenţă, depresie;

2)    Dereglări extrapiramidale manifestate prin:

a)    sindrom parkinsonian – rigiditate, bradikinezie, tremor, facies imobil – mai frecvente la vârstnici şi  apar în prima lună de tratament. Simptomele  pot diminua sau dispărea după 2-4 luni  de tratament continuu, mai rar pot persista timp mai îndelungat. O tulburare înrudită  o prezintă tremorul perioral („sindromul iepurului”) care poate surveni după mai multe luni de tratament. Pentru înlăturarea acestor efecte nedorite pot fi folosite antiparkinsonienele din grupul colinoblocantelor centrale (trihexifenidil etc.).

b)    acatisia se manifestă prin nelinişte şi agitaţie motorie, cu tendinţă de micşorare continuă. Apare uneori în decursul primelor două luni de tratament cu  neuroleptice şi slab este influenţată de colinoblocantele centrale.

c)    reacţii distonnice acute survin la unii bolnavi în primele zile de tratament, mai frecvent la copii şi adulţii tineri, şi se manifestă prin: spasme tonice, protruzia limbii, grimase faaciale, crize oculogire, tonticolis, scolioză, lordoză, opistotonus. De regulă, sunt trecătoare şi cedează la anticolinergicele centrale şi benzodiazepine sau la oprirea tratamentului.

d)    diskineziile tardive reprezintă o complicaţie gravă şi survin, de regulă, după ani de tratament,. Se manifestă prin deskinezii orale şi faciale (mişcări de mestecare, mişcări ale limbii, grimase faciale) asociate, în cazuri severe, cu tulburări motorii hiperkinetice de tip coreoatetozic.

e)    “sindromul malig”, manifestat prin rigiditate musculară, hipertermie, sudoraţie profuză şi deshidratare, stare confuzivă, instabilitate vegetativă etc, care apare,  deşi rar, în primele săptămâni de tratament sau la creşterea dozei. Are o mortalitate înaltă (circa 20%) şi se consideră ca o varietate a tulburărilor extrapiramidale acute.

3)    Dereglări oftalmice – retinopatie, matitatea cristalinului, ce survin la circa 20-30% din bolnavii trataţi cu neuroleptice.

4)    Tulburări vegetative cauzate preponderent de acţiunea alfa-adrenoblocantă şi M-colinoblocantă.

a)    hipotensiune arterială până la colaps, congestie nazală, tahicardie etc.

b)    uscăciune în gură, midriază, creşterea presiunii intraoculare, constipaţie, micţiune dificilă etc.

5)    Tulburări endocrine manifestate la femei prin amenoree, galactoree, teste de sarcină fals pozitive, creşterea libido-ului, iar la bărbaţi prin ginecomastie, diminuarea libido-ului şi întârzierea ejaculării.

6)    Afecţiunii hepatotoxice însoţite de icter, mai frecvente la derivaţii fenotiazinici.

7)    Reacţii alergice de tip erupţii cutanate etc.

8)    Afectarea toxică sau imunoalergică a hemopoezei cu agronulocitoză, anemie hemolitică.

9)    Inhibiţia centrilor vitali (respirator etc).

10)     Creşterea masei corporale prin stimularea apetitului .

Farmacocinetica neurolepticelor

Parametrii.

Absorbţia. La administrarea enterală absorbţia este imprevizibilă şi neuniformă, deşi posedă o lipofilitate înaltă. Respectiv biodisponibilitatea oscilează între 30-60%. Aceasta poate fi cauzată de metabolismul presistemic în mucoasa intestinală şi/sau de efectul anticolinergic prin diminuarea motilităţii gastrice şi intestinale.

Injectarea i/m contribuie la creşterea de 4-10 ori o biodisponibilităţii, precum şi a vitezei de penetrare în circuitul sanguin. Cu mult mai lent se absorb la introducerea i/m preparatele  prolongate sub formă de enantat,  decanoat etc. Dar şi la administrarea i/m absorbţia de asemenea este inegală, cauzată, probabil, de precipitarea locală şi/sau influenţa asupra vaselor.

Distribuţia. Neurolepticele datorită lipofilităţii înalte, destul de uşor penetrează în organe şi ţesuturi, manifestând totodată o afinitate înaltă faţă de  proteinele plasmatice, membranele celulare, acumulându-se în ţesuturile creierului, pulmoni şi alte organe bogat vasculorizate. Distribuţia se face preponderent în ţesuturi şi organe, inclusiv, creier datorită unui volum de distribuţie mare (13-30 l/kg), depăşind cu mult concentraţiile plasmatice.

Neurolepticele penetrează uşor bariera placentară din care cauză dozele mari pot provoca dereglări extrapiramidale la nou-născut. E deficil de stabilit corelaţia dintre nivelul seric al neurolepticelor şi efectul clinic. Aceasta poate  fi influenţată de vârstă, sex, masa corporală, fumat, care la rândul lor vor influenţa metabolismul şi distribuţia preparatelor. Concentraţia plasmatică determină manifestarea efectelor periferice (adrenergice şi colinergice) şi mai puţin a celui antipsihotic, pentru realizarea căruia sunt necesare  deseori câtevai zile sau săptămâni.

Metabolismul. Neurolepticele se pot metaboliza prin oxidare, demetilare, hidroxilare, conjugare (cu acid glucuronic) şi dehalogenizare. Aceste procese pot avea loc  nu numai în ficat, ci şi în pulmoni, creier,  rinichi, intestin. Metabolismul presistemic în intestin se amplifică prin efectul colinolitic. În procesul metabolizării se pot forma un număr mare de metaboliţi, o parte  fiind activ.

T_0,5 al majorităţii neurolepticelor clasici variază între 20 şi 40 ore, dar  care poate creşte la utilizarea îndelungată şi a formelor retard până  la 4-20 zile. Respectiv creşte şi durata de acţiune de la 1,5 la 4 săptămâni. Stabilizarea unnei concnetraţii de echilibru ce semnifică efectul clinic,  are loc lent la o perioadă egală cu 4-5  T_0,5. În dependenţă de doză se crează o concentraţie de echilibru respectivă, care la majorarea dozei va creşte ceea ce impune ca majorarea ulterioară să fie făcută doar peste 4-5 T_0,5. După câteva săptămâni de tratament concentraţia în ser a neurolepticelor (îndeosebi o fenotiazinelor) se poate micşora, datorită, posibil, a efectului de autoinducţie a metabolismului sau prin micşorarea absorbţiei  din cauză acţiunii anticolinergice. Din aceste motive iniţial eficacitatea terapeutică poate fi asigurată cu doze mai mici, urmărind ca ulterior acestea să fie mai mari.

Eliminarea (excreţia). Deoarece majoritatea neurolepticelor se metabolizează eliminarea lor va avea loc sub formă neactivă prin urină şi bilă. Excreţia sub formă activă poate să constituie 1-5%. Elimianarea din sânge are loc mai rapid decât din ţesuturi (datorită afinităţii mari faţă de proteine şi Vd mare). Metaboliţii neurolepticelor se pot determina în urină timp de câteva luni după suspendarea preparatului. O parte din neuroleptice se pot elimina şi prin laptele matern, însă semnificaţia clinică nu este stabilită.

Interacţiunile neurolepticelor

Neurolepticele în genere prezintă un risc redus de interacţiuni medicamentoase însă e necesar de menţionat că:

I neurolepticele pot  potenţa efectele

1)    deprimantelor SNC (barbituricelor, benzodiazepinelor, anestezicelor generale analgezicelor, alcoolului etc.) cu pericolul inhibiţiei centrului respirator);

2)    antihipertensivelor (simpatoliticelor, alfa-adrenoliticelor, metildopei etc);

3)    antihistaminicelor şi colinoliticelor;

4)    miorelaxantelor;

5)    fenitoinei (fenotiazinele inhibă metabolismul ei);

6)    diazoxidei (cu potenţarea hiperglicemiei);

7)    antidepresivelor triciclice (îndeosebi a reacţiilor adverse- aritmii, hipotensiune arterială, convulsii prin creşterea concetraţiei lor în plasmă);

8)    sărurilor de litiu şi IMAO (creşte riscul reacţiilor adverse).

II neurolepticele pot diminua efectele:

1)       epinefrinei (utilizarea acesteia pe fondalul hipotensiunii produse de neuroleptice poate provoca efect parodoxal).

2)       insulinei şi antidiabeticelor orale;

3)       clonidinei şi guanetidinei;

4)       stimulantelor SNC;

5)       anticoagulantelor;

6)       paracetamolului, levodopei, digoxinei, sărurilor de litiu (diminuarea absorbţiei).

III. Acţiunea neurolepticelor se poate micşora sub influenţa:

1)    amfetaminelor;

2)    dopaminomimeticelor;

3)    fenitoinei, carbamazepinei (micşorarea concentraţiei haloperidolului, clozepinei);

4)    unor anbicoagulante;

5)    antacidelor;

6)    barbituricelor (accelerează metabolismul);

7)    anticolinesterazicelor, colinomimeticelor.

V.     Efectele neurolepticelor pot fi potenţate de:

1)    deprimantele SNC

2)    alprazolam şi buspiron (cresc concnetraţia haloperidolului şi flufenazinei).

3)    H₂-histaminoblocante (cimetidina reduce metabolismul).