Interacţiunile farmacocinetice ale fitopreparatelor şi medicamentelor

Interacţiunile  farmacocinetice ale fitopreparatelor şi medicamentelor

Scutari Corina, Gonciar Veaceslav¹, Beşliu Alexandrina²., Bacinschi Georgel².

¹Catedra de farmacologie şi farmacie clinică, USMF „Nicolae Testemiţanu”

²Compania farmaceutică Balkan Pharmaceuticals

Rezumat
Interacțiunile farmacocinetice ale fitopreparatelor şi medicamentelor pot fi cauzate de interacţiunea la nivelul absorbției, distribuției, metabolismului sau eliminării. Mecanismele care stau la baza interacțiunii dintre medicamente și preparatele din plante pot fi reduse la: modificarea pH-ului sucului gastrointestinal; formarea de complexe neabsorbabile; concurenţa pentru centrele active ale sistemelor de transport; modificarea activității enzimelor și sistemelor de transport; dereglarea integrității mucoasei tractului gastrointestinal; modificarea motilității tubului digestiv, inducţia și/sau supresia enzimelor hepatice microzomiale ale citocromului P-450, în special a izoenzimelor CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 și 3A5; modificări ale activității glucuroniltransferazelor, sulfatazelor, esterazelor; majorarea sau diminuarea filtrării glomerulare, secreției și reabsorbției tubulare.

Cuvinte cheie: interacţiune farmacocinetică, fitopreparat, absorbţie, distribuţie, metabolism, eliminare, citocromul P-450, P-glicoproteina

Резюме

Фармакокинетические взаимодействия фитопрепаратов и лекарств.

Фармакокинетические взаимодействия фитопрепаратов и лекарств могут быть вызваны взаимодействием на уровне всасывания, распределения, метаболизма или выведения. Механизмы, лежащие в основе взаимодействия лекарств и препаратов из растений, могут  сводиться к: изменению рН желудочно-кишечного сока; образованию не всасывающихся комплексов; конкуренции за активные центры транспортных систем; изменению активности ферментных  и транспортных систем; нарушению целостности слизистой желудочно-кишечного тракта; изменению моторики пищеварительного тракта; индукции и/или супрессии микросомальных ферментов печени цитохрома Р-450, особенно подсемейства CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 и 3A5; изменению активности глюкуронилтрансфераз, сульфатаз, эстераз; усилению или подавлению клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции

Ключевые слова: фармакокинетическое взаимодействие,  фитопрепарат,  всасывание, распределение, метаболизм, выведение, Р-гликопротеин, цитохром Р-450. 

Summary

The pharmacokinetic interactions of medicinal herbs and drugs

The pharmacokinetic herb-drug interactions may be induced by the interference at the absorption, distribution, metabolism, or elimination of drugs.  The mechanisms underlying the interaction of drugs and preparations from plants can be reduced to: a change in the pH of the gastrointestinal juice; formation of non-absorbable complexes; сompetition for active centers of transport systems; change in the activity of enzyme and transport systems; violation of the integrity of the mucosa of the gastrointestinal tract; alteration of the motility of the digestive tract, induction and/or suppression of microsomal liver enzymes of cytochrome P-450, especially the subfamilies CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 and 3A5; changes in the activity of glucuronyl transferases, sulfatases, esterases; strengthening or suppressing glomerular filtration, tubular secretion and reabsorption.

Kew words: pharmacokinetical interaction,  herbal products,  absorption, distribution, metabolism, elimination, cytochrom P-450,  Р-glicoprotein.

Administrarea medicamentelor pe bază de plante, fie pentru tratament primar sau medicina complementară şi alternativă, prin prisma siguranţei şi eficacităţii lor a devenit o problemă de sănătate publică. Utilizarea fitopreparatelor monocomponente şi, îndeosebi, policomponente are loc pe fundalul asocierii cu medicamentele folosite în tratamentul maladiilor. În legătură cu aceasta, eficacitatea şi inofensivitatea utilizării concomitente a produselor vegetale şi medicamentelor devine o problemă stringentă din următoarele considerente: majoritatea pacienţilor şi, chiar a medicilor, consideră că preparatele de origine vegetală sunt absolut inofensive; multe persoane nu comunică medicului despre utilizarea fitopreparatelor deoarece consideră aceasta neimportant sau din cauza fricii că medicul nu va accepta decizia lor; majoritatea populaţiei nu ştie şi nici nu sesizează că utilizarea concomitentă a medicamentelor şi preparatelor vegetale poate fi responsabilă de interacţiuni imprevizibile şi dezvoltarea reacţiilor adverse; o parte din preparatele vegetale nu corespund standardelor internaţionale; prezenţa pe piaţa farmaceutică a fitopreparatelor falsificate [2, 7, 16, 23, 27]. 

Aceste momente au făcut ca cercetătorii să acorde o atenţie sporită problemei interacţiunilor dintre medicamente şi fitopreparate în contextul creşterii eficacităţii şi îndeosebi preîntâmpinării efectelor nedorite. Înţelegerea acestor relaţii este determinată în mare parte de posibilitatea elucidării componenţilor activi ai plantelor şi studiul efectelor lor farmacologice, precum şi perfectarea metodelor de standardizare, evidenţiere a principiilor active şi tehnologia formelor medicamentoase. Analiza bazelor de date contemporane a demonstrat că acestor probleme sunt consacrate sute de relatări şi de studii clinice randomizate  [11, 16].

          La utilizarea concomitentă a medicamentelor şi fitopreparatelor  se pot constata interacţiuni de tip farmacocinetic, farmacogenetic şi farmacodinamic. Interacţiunile farmacocinetice se pot realiza la nivelul absorbţiei, distribuţiei, metabolismului şi eliminării.

Interacţiunea fitopreparatelor şi medicamentelor la nivelul absorbţiei.         Mecanismele interacţiunii la nivelul absorbţiei dintre medicamente şi fitopreparate se pot reduce la: modificarea pH-ului sucului gastric şi intestinal; formarea complexelor chelatoare şi neabsorbabile; concurenţa pentru sistemele transportoare; modificarea activităţii enzimelor şi sistemelor transportoare la nivelul mucoasei intestinale; dereglarea integrităţii mucoasei tractului gastro-intestinal; influenţa asupra motilităţii tubului digestiv [14, 25, 27].

        Modificarea pH-ului stomacului şi intestinului poate influenţa asupra solubilităţii şi absorbţiei ketoconazolului şi itraconazolului. Ginsengul poate micşora secreţia gastrică. Unele preparate din plante sau componenţii activi (revent) pot creşte solubilitatea furosemidului şi respectiv a majora absorbţia lui. În rezultatul complexării şi chelatării se formează complexe insolubile cu dereglarea absorbţiei. Unele plante (Cassia senna, Rhamnus purshiana, Rheum officinalis) prin componenţii activi (antranoide) şi fibrele solubile pot diminua absorbţia medicamentelor prin accelerarea motilităţii gastro-intestinale [14].

       Dereglarea motilităţii tubului digestiv, provocată de fitopreparate,  poate cauza interacţiuni cu medicamentele prin următoarele mecanisme: stimularea directă a mucoasei şi peristaltismului; micşorarea (Na+K+-ATP-azei) şi/sau majorarea activităţii (NO-sintetazei) enzimelor epiteliului intestinal cu intensificarea sau reducerea absorbţiei apei şi sărurilor; sechestrarea acizilor biliari; majorarea secreţiei hormonilor gastro-intestinali (motilinei, peptidei vasoactive, calcitoninei). Astfel, antranoidele şi antraglicozidele pot influenţa asupra epiteliului intestinal cu dereglarea absorbţiei apei şi ionilor, creşterea volumul intestinal şi intensificarea peristaltismului. S-a constaat că derivaţii din usturoi cresc activitatea chinon-reductazei şi glutationtransferazei tubului digestiv, enzime ce protejează mucoasa de substanţele cancerigene [14].

          Plantele, bogate în fibre, pot diminua absorbţia unor medicamente (fenoximetilpenicilinei, metforminei, glibenclamidei, lovastatinei) prin sechestrarea acizilor biliari. Unele plante japoneze tradiţionale, ce intensifică circulaţia în mucoasă, cresc secreţia motilinei, peptidei vasoactive şi calcitoninei cu intensificarea motilităţii şi reducerea absorbţiei. În acelaşi timp, altele majorau secreţia grelinei, hormon ce reglează apetitul, cu încetinirea  evacuării stomacului. Specia din plantele chineze majora nivelul motilinei şi, respectiv, motilitatea cu reducerea absorbţiei medicamentelor [14].

          Influenţa asupra sistemelor de transport. P-glicoproteina, una dintre cele mai semnificative clinic sisteme ATP-dependente de transportatori transmembranari la om, este situată pe suprafaţa apicală a celulelor epiteliale intestinale, canaliculi biliari, celule tubulare renale, placentă şi suprafaţa luminală a celulelor endoteliale capilare din creier şi testicule şi joacă un rol important în absorbţia şi eliminarea medicamentelor. Fitopreparatele se pot comporta ca inductori sau inhibitori ai acestei proteine transpotoare. Astfel, inductori ai P-glicoproteinei sunt: pojarniţa sau sunătoarea (Hypericum perforatum), trifoliul (Trofolium pratense), iar inhibitori ai P-glicoproteinei se consideră grapefruitul (Citrus paradisi), ceaiul verde (Camellia sinesis), licorina (Glycyrrhiza glabra), gingerul (Zingiler officinale), rosmarinul (Rosmarinus officinalis), ginsengul (Panax ginseng) [2, 25, 27].

          Substrate ale P-glicoproteinei sunt: glicozidele cardiace, blocantele canalelor de calciu, macrolidele, fluorochinolonele, antiretroviralele inhibitoare ale proteazei virale, statinele, antitumoralele. Inductorii P-glicoproteinei inhibă absorbţia medicamentelor cu micşorarea concentraţiei lor în sânge şi respectiv a efectului farmacologic. Inhibtorii acestei proteine transportoare invers vor creşte absorbţia, respectiv nivelul medicamentelor în sânge şi efectul farmacologic cu dezvoltarea chiar a reacţiilor adverse [5, 24, 25].

Studiile in vitro şi pe P-glicoproteina umană au demonstrat că prin componenţii activi un şir de plante precum ceaiul verde (catechine, epigalocatechină), gingerul (G-gingerol), rosmarinul (acidul rosmarinic) şi ginsengul (ginsenoide) au inhibat activitatea P-glicoproteinei. În studiile in vitro şi in vivo Ginkgo biloba s-a dovedit a micşora activitatea P-glicoproteinei. În acelaşi timp studiile experimentale au demonstrat că preparatele din  usturoi (Allivum sativum) au manifestat efecte contradictorii asupra activităţii P-glicoproteinei [5].

S-a demonstrat că extractul din sunătoare, prin creşterea activităţii şi expresiei P-glicoproteinei, micşora concentraţia şi eficacitatea digoxinei, ciclosporinei, iar  la bolnavii cu HIV/SIDA a inhibitorilor proteazei indinavir şi sacvinavir. Fitopreparatul în cauză a redus de 2 ori concentraţia digoxinei în sânge, efect determinat de componentul activ – hiperforina [2, 23].

Tabelul  1 Influenţa plantelor medicinale asupra preparatelor antitumorale cauzate de modificarea activităţii sistemelor de transport (după Pius S.et al., 2012)

Sistemul de transport	Preparatele antitunorale	Planta medicinală
P-glicoproteina (ABCB-1, MDR-1)	Actinomicina D, daunorubicina, docetaxel, doxorubicina, etoposida, irinotecan, mitoxantron, paclitaxel, teniposida, topotecan, vinblastina, vincristina, tamoxifen, mitomicina C, tipifarnib, epirubicina, bisantren.	Rosmarinus officinalis
MRP-1 (ABCC-1)	Etoposida, teniposida, vincristina, vinblastina, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, topotecan, irinotecan, mitoxantron, clorambucil, methotrexat, melfalan	Curcuma longa
MRP-2 (ABCC-2)	SN-38G (metabolit al irinotecanului), metotrexat, sulfinpirazona, vinblastina	Inchin-ko-to
BCRP (ABCG-2, MXR)	9-Aminocamfotecina, daunorubicina, epirubicina, etoposida, lurtotecan, mitoxantrona, SN-38, topotecan	Flavonoidele din Glycine max, Gymnema sylvestre, Cimicifuga racemosa

Notă: ABC - pompă ATP-dependentă; BCRP- proteine de ​​rezistenţă la cancer de sân;  MDR - gena de polirezistenţă; MRP-  multidrog proteină asociată cu polirezistenţă; MXR - proteină asociată cu rezistenţa la mitoxantronă.

Studiile in vitro au dovedit că extractele din valeriană (Valleriana officinalis) cu un conţinut de 1-5% acid valerianic au manifestat efect inhibitor asupra activităţii P-glicoproteinei [12].

Cele mai multe medicamente antitumorale sunt supuse fazei I şi/sau II de metabolizare şi sunt substraturi ale P-glicoproteinei, proteinei ​​ de rezistenţă de cancer de sân, proteinei ​​asociate polirezistentei sau  altor transportatori. Inducţia şi inhibarea acestor enzime şi transportori este considerat un mecanism important pentru interacţiunile dintre fitopreparate şi antitumorale. Studiile recente au relevat că un şir de plante medicinale influenţează sistemele de transportori, implicate în farmacocinetica preparatelor antitumorale (tab.1). [14, 23].

          Interacţiunea fitopreparatelor şi medicamentelor la nivelul metabolismului. Metabolismul medicamentelor, xenobioticelor, principiilor active din preparatele vegetale, precum şi a metaboliţilor endogeni are loc prin intermediul sistemelor enzimatice ale fazei I şi II. Un rol important în procesele de metabolizare ale fazei I îi revine sistemului citocromilor P-450 (CYP 450) şi, îndeosebi, izoenzimelor CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 şi 3A5. Preparatele de origine vegetală sunt capabile să influenţeze farmacocinetica medicamentelor prin inhibarea sau inducţia izoenzimelor CYP 450 la nivelul intestinului, ficatului şi altor organe [7, 14, 16, 26, 27].

Sistemul CYP 450 este o familie diversă de peste 60 de enzime care funcţionează pentru a cataliza oxidarea substanţelor organice. Izoenzimele citocromiului P-450 sunt cele mai importante în procesele de metabolizare a medicamentelor, constituind circa  75% din procesele de bioinactivare a acestora [20, 21].

Inducţia izoenzimelor CYP 450 se manifestă prin creşterea activităţii enzimelor intenstinului şi ficatului datorită intensificării transcripţiei ARNm şi majorării nivelului proteinei respective cu activarea metabolismului medicamentelor şi modificarea biodisponibilităţii şi efectului sistemic. Unele preparate pe bază de plante sunt capabile să inducă CYP 450, iar utilizarea concomitentă cu medicamentele poate fi responsabilă de diminuarea concentraţiilor lor în sânge şi micşorarea efectului terapeutic. Inductori ai izoenzimelor CYP 450 sunt [5, 20, 21, 27].:

pojarniţa sau sunătoarea (Hypericum perforatum) – CYP 3A4, 2E1, 1A2;

echinaceea (Echinaceea purpurea) – CYP 3A4 (ficat);

ceaiul verde (Camellia sinensis) – CYP 3A4 (ficat); 1A1, 1A2;

rosmarinul (Rosmarinus officinalis) – CYP 1A1, 1A2, 2B1, 2B2, 2E1, 3A4;

hameiul (Humulus lupulus) – CYP 2B1, 2B6;

iarba lămâioasă (Cymbopogon citratus) – CYP 2B1, 2B6;

dafinul (Laur nobilis) – 2B1, 2B6;

      Inhibarea CYP 450 şi altor enzime prin produsele vegetale modifică semnificativ parametrii farmacocinetici ai medicamentelor şi xenobioticelor. În urma diminuării metabolismului intestinal şi hepatic pot creşte concentraţiile plasmatice cu amplificarea efectelor farmacologice sau apariţia reacţiilor adverse, îndeosebi pentru preparatele cu indice terapeutic mic. Inhibitori ai izoenzimelor CYP 450 sunt [4, 20, 21, 27]:

armurariu (Siyibun mariamum) – CYP 2C9, 3A4;

echinaceea (Echinacea purpurea) –CYP 1A2, 2C9 (ficat), 3A4 (intestin);

ceaiul verde (Camellia sinensis) – CYP 3A4 (intestin); CYP 2C9, 2D6, 1A2;

usturoiul (Allium sativum) – CYP 2E1;

romaniţa, muşeţel (Matricaria chamomilla) – CYP 3A4;

lemnul dulce (Glycyrrhiza glabra) – CYP 3A4;

eleuterococul (Eleutherococcus senicosus) – CYP 3A4;

lămâiul chinezesc (Schisandra fruit) – CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4;

angelica chinezească (Angelica sinensis) – CYP 3A4;

urticaria (Uncaria tomentosa) – CYP 3A4;

ginsengul (Panax ginseng) – CYP 1A1, 1A2, 1B1, 2E1, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4.

Preparate şi extracte din părţile aeriene de sunătoare (Hypericum perforatum) conţin numeroase ingrediente farmacologic active, inclusiv naftodianfrone (de exemplu, hipericina şi derivaţii săi), derivaţii floroglucinoli (de exemplu, hiperforina, care inhibă recaptarea de neurotransmitatori, inclusiv serotonină) şi flavonoide. Astfel de extracte sunt utilizate pe scară largă pentru tratarea depresiei uşoare până la moderată. Preparatele din sunătoare au demonstrat siguranţă în cazul monoterapiei, iar la asocierea cu alte medicamente, în special cu cele care sunt substraturi ale citocromului P450 şi/sau P–glicoproteinei, au fost raportate interacţiuni periculoase pentru viaţă. Unele interacţiuni ale pojarniţei sunt documentate şi includ: 1) reducerea concentraţiei ciclosporinei în sânge, 2) sindrom serotoninergic sau letargie la asocierea cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, 3) sarcini nedorite la femeile în timp ce utilizau anticoncepţionalele orale şi preparate din sunătoare, 4) micşorarea concentraţiei plasmatice a antiretroviralelor (de exemplu, indinavir, nevirapină) şi antitumoralelor (de exemplu, irinotecan, imatinib). Hiperforina, care se consideră responsabilă de acţiunea antidepresivă a sunătoarei, este de asemenea suspectată pentru a fi responsabilă de cele mai multe dintre interacţiunile descrise [2, 3, 16, 20].

          Studii experimentale, preclinice şi clinice au sugerat că sunătoarea poate modula activitatea citocromului P-450. Utilizarea de substraturi ale diferitor izoenzime ale citocromului (de exemplu, alprazolam şi midazolam pentru CYP3A4, cafeina pentru CYP1A2, clorzoxazona pentru CYP2E1, dextrometorfan şi debrisochina pentru CYP2D6, tolbutamida pentru CYP2C9, omeprazol pentru CYP2C19) a arătat că pojarniţa induce CYP3A4, CYP2E1 şi CYP2C19 fără a influenţa asupra CYP1A2, CYP2D6 sau CYP2C9. Unii autori au sugerat  că sunătoarea poate induce CYP1A2 numai la femei. Cel mai detaliat a fost studiat efectul pojarniţei asupra CYP3A4. Astfel, s-a constatat că sunătoarea mai marcat a influenţat farmacocinetica midazolamului după administrarea orală decât cea intravenoasă. Aceste rezultate sugerează că extractul mai puternic acţionează asupra CYP3A4 din intestin, decât din ficat. S-a demonstrat că hiperforina, derivatul floroglucinolic, influenţează receptorul nuclear care reglează expresia CYP3A4 [3, 6, 20].

          Pojarniţa reducea concentraţia plasmatică a amitriptilinei, digoxinei, clopidogrelului, tacrolimusului, antiinflamatoarelor nesteroidiene şi anticoncepţionalelor orale prin stimularea citocromului P-450 [2].

Efectul inductor al sunătoarei asupra enzimelor citocromului P-450 este determinat de durata utilizării (zece sau mai multe zile) şi de conţinutul hiperforinei. Rezultatele clinice au sugerat că extractele cu conţinut mic de hiperforina a avut un efect slab sau nul pe citocromul P-450. Astfel, acestea nu au modificat farmacocinetica alprazolamului şi midazolamului (substrat CYP3A4), tolbutamidei (substrat CYP2C9), ciclosporinei (substrat CYP3A4), etinilestradiolului şi desogestrelului, componente ale anticoncepţionalelor orale [2, 3].

Pojarniţa (Hipericum perforatum) este cunoscută ca un inductor al citocromului P-450, ceea ce determină micşorarea concentraţiei plasmatice a amitriptilinei, digoxinei, teofilinei, antiinflamatoarelor nesteroidiene şi anticoncepţionalelor orale [2, 20].

Un studiu clinic la pacientii cu cancer a raportat că tratamentul cu sunătoare 900 mg/zi, oral pentru 18 zile a scăzut concentraţiile plasmatice ale metabolitul activ al irinotecanului cu 42 %. La subiecţii sănătoşi, 2 săptămâni de tratament cu sunătoare la 900 mg/zi, a scăzut în mod semnificativ expunerea sistemică la imatinib cu 32% . La femei cu cancer de sân avansat, administrarea concomitentă de supliment de usturoi a redus clearance-ul docetaxelului cu 23,1 – 35,1 %. Cele mai multe medicamente antitumorale sunt supuse fazei I şi/sau II de metabolizare şi sunt substraturi ale P-glicoproteinei, proteinei ​​de rezistenţă la cancer de sân, proteinei ​​asociate polirezistentei sau  altor transportatori. Inducţia şi inhibarea acestor enzime şi transportori este considerat un mecanism important pentru interacţiunile dintre fitopreparate şi antitumorale [20, 22].

În studiile in vitro s-a constatat că preparatele din valeriană (Valleriana officinalis) majorau activitatea CYP 3A4 şi 2D6 fără a influenţa activitatea CYP 1A2 şi 2E1. Aceste efecte ale odoleanului practic nu s-au concretizat în cercetările  in vivo [12].

          Echinaceea s-a dovedit a fi inductor al CYP 3A4 în ficat şi inhibitor al CYP 1A2 şi CYP 2C9 în ficat, CYP 3A4 în intestin. Semnificaţie clinică pot avea interacţiunile extractului de echinaceea cu medicamentele, substrate ale acestor izoenzime (teofilina, fenitoina, ciclosporina) [20, 27].

          Extracctul din vin roşu intră în componenţa mai multor fitopreparate. Studiile in vitro au demonstrat că resveratrolul, flavonoid al vinului roşu, inhibă CYP 3A4, care după intensitate este similară cu cea a macrolidelor. Deoarece nu s-a stabilit corelaţia dintre conţinutul resveratrolului şi capacitatea de inhibare a CYP 3A4, s-a estimat că activitatea acestei izoenzime este diminuată şi de alte flavonoide ale vinului roşu. Astfel, s-a constatat că flavonoidele epsilon-vineferina (dimer al resveratrolului) inhibă mai puternic CYP 3A4, precum şi CYP 1A1, 1B1 şi 2B6. Acestea pot avea importanţă clinică, confirmate prin influenţa asupra farmacocineticii medicamentelor. La voluntari s-a constatat că vinul roşu (Cabernet Sovinion) creşte timpul atingerii concentraţiei maxime a felodipinei (substrat al CYP 3A4) şi metabolitului său dihidrofelodipinei. De asemenea, s-a demonstrat că vinul roşu a manifestat o tendinţă de majorarea a concentraţiei şi timpului de atingere a ei la cisapridă, un alt substrat al CYP 3A4. În aceste studii nu s-au determinat modificări ale efectului farmacologic, posibil, cauzate de administrarea de o singură dată şi nu de utilizarea în cură. În alte studii s-a demonstrat că vinul roşu (Bleackstone Merlot, Bleackstone Winery) a micşorat biodisponibilitatea şi concentraţia maximă a ciclosporinei în sânge. Aceste rezultate posibil sunt determinate de conţinutul de flavonoide în vin şi durata utilizării [21, 27].

În studii pe voluntari extractul de valeriană (1000 mg/zi) a provocat o diminuare nesemnificativă a CYP 3A4  relevată prin majorarea neesenţială a concentraţiei alprazolamului, substrat specific, fără a influenţa activitatea CYP 2D6 la utilizarea dextrometorfanului, substratul caracteristic. Aceste date au permis de a conchide că preparatele de valeriană nu vor exercita influenţe clinic importante asupra activităţii izoenzimelor studiate şi respectiv asupra farmacocineticii substraturilor specifice ale acestora [26, 27].

Ginkgo biloba şi componentele active (ginkgolidele etc.) au crescut nivelul ARNm al CYP 2D1/2 şi 3A1/2 la şobolani, fără a modifica semnificativ pe cel al CYP 1A1/2, 2C11, 2E1 şi 4A1.. Concomitent Ginkgo biloba a majorat activitatea CYP 3A4 la oameni, iar in vitro pe hepatocite umane a micşorat activitatea CYP 1A2, 2C9 şi 2E1. Ginkgolidele in vitro n u au influenţat activitatea CYP 1A2 şi 2C9, în timp ce ginlgolida A a majorat-o pe cea a CYP 3A4 prin intermediul X-receptorilor pregnani [5, 20].

Usturoiul (Allium sativum, Allium cepa), sub formă de bulbi, extracte şi ulei, conţine un număr mare de compuşi activi precum alliina, allicina, dialildisulfide, dialilsulfide, responsabili de efectele biologice. La şoricei sucul de usturoi a indus expresia proteinei CYP 1A2 şi 2E1. Extractul din usturoi in vitro, pe sisteme de enzime umane recombinate, a inhibat activitatea CYP 2C9#1, 2C19, 3A4, 3A5 şi 3A7, nu a modificat-o pe cea  a CYP 2D6 şi a diminuat-o pe cea a CYP 2C9#2. Dialildisulfidele au indus activitatea CYP 2B1/2 in vivo la şobolani şi au inhibat in vitro activitatea CYP 2E1 pe izoenzime umane recombinate. Allicina a inhibat activitatea CYP 1A2 in vitro pe izoenzime umane recombinate [5, 20].

Usturoiul prin conţinutul de dialilsulfide, este un inhibitor al CYP 2E1 şi îi reduce activitatea cu peste 30%, iar semnificaţia clinică necesită unele precizări [27].

          Folosirea usturoiului timp îndelungat în doze multiple a relevat modificări esenţiale ale parametrilor farmacocinetici (Cmax., ASC, T0,5) ale atorvastatinei. Astfel, s-a constatat o majorare a acestor parametri şi micşorarea ratei de eliminare, date ce vorbesc despre creşterea biodisponibilităţii, reducerii metabolismului şi eliminării. Majorarea Cmax şi ASC denotă despre creşterea cantităţii de atorvastatină absorbită din tubul digestiv datorită inhibării P-glicoproteinei şi CYP 3A4 din intestin. Deoarece atorvastatina este metabolizată de CYP 3A4 intestinală şi hepatică, usturoiul a crescut buiodisponibilitatea statinei într-o maneră dozodependentă şi a redus metabolismul, fapt confirmat prin majorarea concentraţiei în echilibru la utilizarea dozelor mai mari de usturoi [13, 20].

Preparatele din usturoi conţin o mare varietate de compuşi organosulfurici: S-alilcisteina (S-ALC), N-acetilcisteina (NAC) şi S-alilmercaptocisteina (S-AMC), derivaţi de aliin. La dereglarea integrităţii usturoiului se formează alicina, care se considera ca principiul activ, dar studiile recente au demonstrat că aceasta nu este detectabilă în sânge deoarece este un produs instabil cu descompunerea în S-ALC şi S-AMC. Administrarea usturoiului timp de 3 săptămâni intern a permis realizarea unor concentraţii superioare de S-ALC şi S-AMC. Cercetările experimentale au demonstrat că usturoiul a crescut parametrii farmacocinetici (Cmax şi ASC) ce caracterizează majorarea biodisponibilităţii propranololului. Aceste date vorbesc despre reducerea metabolismului presistemic al beta-adrenoblocantului, efect destul de caracteristic pentru acesta. Concomitent s-a constatat o reducere a clearence-ului şi o majorarea a T0,5, de rând cu o diminuare a vitezei de absorbţie, dar cu Cmax identice atinse în timp. Efectul respectiv al usturoiului poate fi determinat de inhibarea enzimelor sau modificarea fluxului hepatic [1].

Interacţiunile farmacocinetice dintre plante şi anticoagulante şi antiagregante în majoritatea cazurilor s-au datorat inhibării metabolismului warfarinei sau clopidogrelul pe calea citocromului P450, inclusiv CYP 1A2, CYP 3A4 şi CYP 2C9. Astfel, păpădia (Taraxacum officinale), portocală amară (Citrus aurantium) şi armurariu (Silybum marianum) au fost raportate de a inhiba respectiv CYP1A2, CYP 3A4 şi CYP 2C9 cu diminuarea metabolismului warfarinei sau clopidogrelului cu creştere concentraţiei în sânge şi a activităţii lor anticoagulante şi antiplachetare. În mod similar, ginkgo biloba (Ginkgo biloba), trifoiul roşu (Trifolium pratense) şi ginsengul siberian (Eleutherococcus senticosus) au fost documentate de a inhiba toate aceste trei enzime ale citocromului P-450, cu posibile efecte similare asupra acţiunii warfarinei sau clopidogrelului [17, 18].

Silibinina şi isosilibinina se consideră ca antagonişti ai receptorilor X-pregnani nucleari, responsabili de transcripţia CYP 3A4, izoenzimă, inducţia căreia este importantă în inactivarea preparatelor antitumorale [13].

Datele sumare despre influenţa fitopreparatelor asupra izoenzimelor citocromului P-450 sunt reflectate în tabelul 2  

Tabelul 2  Influenţa preparatelor vegetale asupra activităţii citocromului P-450  (după 20, 21, 24)

Plantele medicinale	Inhibarea izoenzimelor	Inducţia izoenzimelor
Peumus boldus	CYP 1A2, CYP 3A4	-
Catharanthus roseus	CYP  2D6	-
Socul (Sambucus canadensis)	CYP 3A4	-
Odoleanul (Valeriana officinalis)	-	-
Gingko biloba(Ginkgo biloba)	CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2E1	CYP 1A2, CYP 3A4
Citrus aurantum	CYP 3A4	-
Citrus paradishi		CYP 3A4
Lycium barbarum	CYP 2C9	-
Angelica dahurica	CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4	-
Angelica sinensis	CYP 3A4	-
Ginsengul (Panax ginseng)	-	CYP 3A4
Hydrastis canadensis	CYP 3A4, CYP 2D6	-
Sunătoarea (Hypericum perforatum)	-	CYP 3A4, CYP 2E1, CYP 1A2 (la femei), CYĂ 2C19
Camellia sinensis	CYP 3A4 (intestin)	CYP 3A4 (ficat)
Ziziphus jujuba	-	CYP 1A2
Alpinia galanga	CYP 2D6	-
Uncaria lameniosa	CYP 3A4	-
Cinnamomum burmani	CYP 3A4	-
Laur nobilis	-	CYP 2B1, CYP 2B6
Ligusticum chuansiong	CYP 2D6, CYP 3A4	-
Schizandra fruit	CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4	-
Malalenca leucadendron	CYP 2D6	-
Piper nigrum	CYP 2D6	-
Pueriria lobata	CYP 2B1, CYP 2E1, CYP 3A4	CYP 1A1, CYP 1A2
Armurariu (Silybum marianum)	CYP 2C9, CYP 3A4	-
Rosmarinul (Rosmarinus officinalis)	-	CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2B1, CYP 2B2, CYP 2E1, CYP 3A4
Revent (Rheum palmatum)	-	CYP 2D6, CYP 3A4
Muşeţel (Matricaria chamomilla)	CYP 1A2 (intens), CYP 3A4 (slab)	-
Lemnul dulce (Glycyrrhiza glabra)	CYP 3A4	-
Soia	CYP 2C9, CYP 3A4	-
Fenicul (Foeniculum vulgaris)	CYP 3A4	-
Hameiul (Humulus lupulus)	-	CYP 2B1, CYP 2D6
Cimicifuga (Cimicifugus racemosa)	CYP 3A4	-
Cymbopogon citralus	-	CYP 2B1, CYP 2D6
Prunus serotina	CYP 3A4	-
Usturoiul (Allium sativum)	CYP 2E1, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19	-
Salvia (Salvia miltiorrhiza)	CYP 1A2	-
Echinaceea (Echinaceea purpurea)	CYP 1A2, CYP 3A4 (intestin)	CYP 3A4 (ficat)
Eleuterococul (Eleutherococcus senicosus)	CYP 3A4	-
Epimelli herba	CYP 2C19, CYP 2E1, CYP 2C9, CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 1A2	-

Ginsengul (Panax ginseng) se consideră un produs vegetal deseori implicat în interacţiunile cu medicamentele. În studiile in vitro s-a constatat capacitatea ginsenoidului potopanaxatriol de a inhiba unele glucuroniltransferaze (UGT 1A1, 2B7), implicate în metabolismul unor medicamente [10, 21].

În studiile recente s-a demonstrat că  ginsenoidele, de rând cu capacitatea de inhibare a citocromului P-450, pot bloca glucuroniltransferazele (enzime ale fazeii a II-a de metabolizare) şi diminua procesele de glucuronizare. Aceste mecanisme pot fi responsabile de interacţiunile dintre ginseng şi medicamente [8].

Interacţiunea fitopreparatelor şi medicamentelor la nivelul eliminării.    Interacţiunile la nivelul eliminării dintre fitopreparate şi medicamente  pot fi determinate de influenţa asupra filtraţiei glomerulare, secreţiei şi reabsorbţiei tubulare. Multe preparate vegetale sunt utilizate în calitate de diurerice cu mecanism complex şi variat. Podbalul (Arctostaphylos Uva Ursi), splinuţa (Solidago virgaurea), păpădia (Taraxacum officinale), ienupărul (Juniperus communis), coada-calului (Equisetum arvense), leuşteanul (Levisticum officinale), pătrunjelul (Petroselinum crispum), sparanghelul (Asparagus officinalis ), urzica (Urtica dioica), lucerna (Medicago sativa), utilizate ca plante diuretice, pot creşte excreţia prin rinichi a altor medicamente [14].

Unele fitopreparate pot intensifica filtraţia glomerulară fără accentuarea eliminării electroliţilor, iar altele pot exercita acţiune iritantă directă asupra tubilor renali. Lemnul dulce (Glycyrrhiza glabra) conţine acidul glicirizic, iar metabolitul activ acidul gliceritic inhibă 11-hidroxisteroid dehidrogenaza renală cu dezvoltarea pseudoaldosteronismului, cumularea cortizolului în rinichi, stimularea receptorilor aldosteronului ce contribuie la creşterea tensiunii arteriale, retenţia sodiului şi eliminarea potasiului. Aceste efecte pot intensifica efectul unor medicamente precum digoxina cu dezvoltarea chiar a reacţiilor adverse [14].

Unele plante medicinale, lucerna (Medicago sativa), păpădia (Taraxacum officinale), coada-calului (Equisetum arvense), urzica (Urtica dioica), conţin cantităţi importante de potasiu ce pot cauza hiperkaliemie. Rubarba (Rheun medicinalis), utilizat în calitate de purgativ, datorită conţinutului mare de acid oxalic poate contribui la formarea calculilor renali şi alte dereglări renale [14].

            În rinichi s-au determinat enzimele metabolismului fazei I (CYP 1A1, CYP 1A2, CYP3A4, CYP 2E1) şi fazei II (UDP-glucuroniltransferaza, N-acetiltransferaza, beta-liaza, alcooldehidrogenaza, MAO, glutation-S-transferaza, sulfotransferaza, carboxilesteraza) care se pot implica în metabolismul medicamentelor sau pot fi ţintă pentru interacţiunile medicamentoase, inclusiv şi cu fitopreparatele [26, 27].

           S-a constatat că conţinutul CYP 450 este mai mic ca în ficat, iar activitatea izoenzimelor CYP 450 este mai mare în stratul cortical decât medular. Astfel, s-a dovedit că izoenzimele CYP 1A1 şi 1A2  sunt induse de hidrocarburile aromatice policiclice cu formare de substanţe cancerigene. Astfel, rosmarinul prin inducţia ambelor izoenzime, iar sunătoare prin cea a CYP 1A2 pot influenţa asupra acestui proces. Izoenzima CYP 2E1 în rinichi este responsabilă de oxidarea paracetamolului în N-acetilbenzochinonimină, metabolit toxic responsabil de efectul nefrotoxic al analgezicului, îndeosebi sub acţiune inductorilor CYP 2E1 (etanol, testosteron etc.), precum şi de oxidarea tropisetronului în forma activă. E necesar de menţionat că unele plante sunt inductori (sunătoarea, rosmarinul) sau inhibitori (grapefruitul, usturoiul) ai CYP 2E1 şi teoretic pot influenţa asupra proceselor metabolice controlate de această izoenzimă. În rinichi s-a demonstrat o importanţă a beta-liazei (enzimă mai activă ca în ficat) care contribuie la trecerea promedicamentului mercaptopurina în 6-mercaptopurină cu acţiune citostatică selectivă la nivelul rinichilor în glomerulonefrita cronică. Această acţiune are importanţă clinică prin reducerea efectelor toxice sistemice ale mercaptopurinei. În rinichi pot avea loc şi reacţii ale fazei II a metabolismului cu participarea UDP-glucuroniltransferazei responsabilă de glucuronizarea paracetamolului, morfinei, furosemidului, cloramfenicolului etc. Unele plante pot modifica activitatea glucuroniltransferazelor cu consecinţe benefice sau nedorite asupra eliminării medicamentelor menţionate. [26].

             Folosirea usturoiului timp îndelungat în doze multiple a relevat o majorare a T0,5 cu reducerea ratei de eliminare. Ultima este determinată şi de dezvoltarea leziunilor renale, confirmate prin biomarcheri, histologic şi microsopie electronică. În procesul de eliminare sunt implicaţi şi unii transportori anionici (OATP 1B), fapt confirmat prin datele că rifampicina, inhibitor puternic al acestei proteine transportoare, care a crescut ASC şi concentraţia plasmatică a atorvastatinei. Dialilsulfuratul din usturoi poate fi implicat în procesele de eliminare a atorvastatinei prin reducerea expresiei hepatice a OATP 1B cu micşorarea ratei de eliminare a statinei  [15].

          Concluzii. Analiza datelor prezentate denotă: asocierea medicamentelor cu fitopreparatele necesită prudenţă, argumentare şi monitoriozare în eventuala posibilitate de interacţiuni la nivelul absorbţiei, distribuţiei, metabolismului şi eliminării cu posibile consecince clinice; o atenţie deosebită necesită asocierea cu medicamentele din diferite grupe farmacologice a produselor vegetale din pojarniţă (Hipericum perforatum), usturoi (Allium sativum), ginseng (Panax ginseng), ginkgo biloba (Ginkgo biloba), lemnul dulce (Glycyrrhiza glabra) etc.; interacţiunile farmacocinetice dintre fitopreparate şi medicamente sunt determinate preponderent de influenţa asupra sistemelor de transport (P-glicoproteina, OATP, MDR etc.) şi izoenzimelor citocromului P-450 (CYP 3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 2E1, 1A1, 1A2 etc.).

Bibliografia

1.    Asdaq S.M.,  Inamdar M.N. Pharmacodynamic and  Pharmacokinetic Interactions  of Propranolol with Garlic (Allium sativum) in Rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:824042.

2.     Bhadra R. et al. Herb-drug interaction: The importance of communicating with primary care physicians. Australas Med J. 2015; 8(10): 315–319.

3.    Borrelli F., Izzo A.A. Herb-drug interactions with St John's wort (Hypericum  perforatum): an update on clinical observations. AAPS J. 2009 Dec;11(4):710-27.

4.    Bushra R.,  Aslam N.,  Khan A.Y. Food-Drug Interactions Oman Med J. 2011 Mar; 26(2): 77–83.

5.     Cho Hyun-Jong, Yoon In-Soo Pharmacokinetic Interactions of Herbs with Cytochrome P450 and P-Glycoprotein Evid Based Complement Alternat Med. 2015; 2015: 736431

6.    Chrubasik-Hausmann S, Vlachojannis J, McLachlan AJ. Understanding drug interactions with St John's wort (Hypericum perforatum L.): impact of hyperforin content.J Pharm Pharmacol. 2018 Feb 7.

7.    Fasinu PS, Bouic PJ, Rosenkranz B. An overview of the evidence and mechanisms of herb-drug interactions. Front Pharmacol. 2012 Apr 30;3:69.

8.    Fong SY, Gao Q, Zuo Z. Interaction of Carbamazepine with Herbs, Dietary Supplements, and Food: A Systematic Review. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:898261. Epub 2013 Aug 19.

9.    Haefeli WE, Carls A. Drug interactions with phytotherapeutics in oncology. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014 Jan 6.

10. He Y.J. et al.  The inhibitory effect of 20(S)-protopanaxatriol (ppt) towards UGT1A1 and UGT2B7. Phytother Res. 2013 Apr;27(4):628-32.

11. Izzo AA, Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: an updated systematic review. Drugs. 2009;69(13):1777-98.

12. Kelber O.,   Nieber K.,  Kraft K. Valerian: No Evidence for Clinically Relevant InteractionsEvid Based Complement Alternat Med. 2014; 2014: 879396.

13. Mooiman K.D. et al. Milk thistle's active components silybin and isosilybin: novel inhibitors of PXR-mediated CYP3A4 induction. Drug Metab Dispos. 2013, Aug; 41(8):1494-504.

14. Pius S. Fasinu,  Patrick J. Bouic, Bernd Rosenkranz An Overview of the Evidence and Mechanisms of Herb–Drug Interactions Front Pharmacol. 2012; 3: 69.

15. Reddy G.D. et al.  Pharmacokinetic interaction of garlic and atorvastatin in dyslipidemic rats. Indian J Pharmacol. 2012 Mar;44(2):246-52.

16. Soleymani S. et al. Clinical risks of St John's Wort (Hypericum perforatum) co-administration. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017 Oct;13(10):1047-1062.

17. Tsai H.H. et al. A review of potential harmful interactions between anticoagulant/antiplatelet agents and Chinese herbal medicines. PLoS One. 2013 May 9;8(5):e64255.

18. Unger M. Pharmacokinetic drug interactions involving Ginkgo biloba. Drug Metab Rev. 2013 Aug;45(3):353-85.

19. Vidushi S. Neergheen-Bhujun. Underestimating the toxicological challenges associated with the use of herbal medicinal products in developing countries. Biomed Res Int. 2013; 2013: 804086.

20.  Wanwimolruk S.,  Prachayasittikul V. Cytochrome P450 enzyme mediated herbal drug interactions (Part 1) EXCLI J. 2014; 13: 347–391.

21.  Wanwimolruk S.,  Phopin K.,  Prachayasittikul V. Cytochrome P450 enzyme mediated herbal drug interactions (Part 2) EXCLI J. 2014; 13: 869–896.

22. Yang A.K. et al. Herbal interactions with anticancer drugs: mechanistic and clinical considerations. Curr Med Chem. 2010;17(16):1635-78.

23. Булаев В.М., Ших Е.В., Сычев Д.А. Безопасность и эффективность лекарственных растений. Издательство «Практическая Медицина», 2013 г. 270 c 

24. Клиническая фармакология./Под редакцией В.Г.Кукеса/. М., 2009, 1056 с.

25. Кукес В.Г и др. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств и фитопрепаратов. Экспериментальная и клиническая фармакология 2006, nr. 2, с.75-79. 

26. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А. "Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. Издательство ГЭОТАР-Медиа, 2008

27. Сычев Д.А. и др. Механизмы фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств и фитопрепаратов: взгляд клинического фармаколога. Биомедицина, 2005, nr.1, с.25-34.