Interacţiunile dintre grapefruit şi medicamente

Interacţiunile dintre grapefruit şi medicamente

Gonciar Veaceslav¹, Scutari Corina, Bacinschi Georgel², Beşliu Alexandrina².

¹Catedra de farmacologie şi farmacie clinică, USMF „Nicolae Testemiţanu”

²Compania Farmaceutică Balkan Pharmaceuticals

Rezumat

Asocierea dintre medicamente şi produsele din grapefruit necesită prudenţă şi monitorizare strictă pentru evitarea consecinţelor imprevizibile. Interacţiunile de tip farmacocinetic sunt determinate de influenţarea sistemelor de transoprt la nivelul intestinului, proceselor de metabolizare la primul pasaj intestinal şi hepatic cu modificarea parametrilor farmacocinetici responsabili ulterior de modificarea efectelor farmacologice sau survenirea reacţiilor adverse. Grapefruitul prezintă interacţiuni cu semnificaţie clinică cu preparatele cardiovasculare (antihipertensive, antianginoase, antiaritmice), hipolipemiante, psihotrope (analgezice, antipsihotice, anxiolitice, antidepresive), antimicrobiene, antitumorale, imunodepresive,

Cuvinte cheie: interacţiune farmacocinetică, interacţiune farmacodinamică,  fitopreparat, absorbţie, distribuţie, metabolism, eliminare, citocromul P-450, P-glicoproteina

Резюме

Bзаимодействие фитопрепаратов и лекарств

Комбинация лекарств и продуктов грейпфрута требует строгой осторожности и мониторинга, чтобы избежать непредсказуемых последствий. Фармакокинетическoe взаимодействие опосредуется воздействием на транспортные системы кишечника, метаболические процессы при первичном прохождении через кишечник и печень с изменением фармакокинетических параметров, ответственных за изменение фармакологических эффектов или возникновение побочных реакций. Грейпфрут проявляет взаимодействия клинического значения с сердечно-сосудистыми препаратами (антигипертензивные, антиангинальные, антиаритмические), гиполипидемическими, психотропными (анальгетики, антипсихотики, анксиолитики, антидепрессанты), противомикробными, противоопухолевыми, иммунодепрессантами.

Ключевые слова: фармакокинетическое взаимодействие, фармакодинамическое взаимодействие, фитопрепарат, всасывание, распределение, метаболизм, выведение,  цитохром Р-450, Р-гликопротеин. 

Summary

The interactions of grapefruit and drugs

The combination of drugs and grapefruit products requires strict caution and monitoring to avoid unpredictable consequences. Pharmacokinetic-type interactions are determined by influencing bowel transporter systems, metabolic processes at the first passage of the intestine and the liver, with changes in the pharmacokinetic parameters responsible subsequent to the change in pharmacological effects or the occurrence of adverse reactions. The interactions between grapefruit and cardiovascular drugs (antihypertensive, antianginal, antiarrhythmic), hypolipidemic, psychotropic (analgesic, antipsychotic, anxiolytic, antidepressant), antimicrobial, antitumoral and immunodepresive drugs are of clinical significance.

Kew words: pharmacokinetic interaction, pharmacodynamic interaction,  herbal products,  absorption, distribution, metabolism, elimination, cytochrom P-450,  Р-glicoprotein.

Grapefruit (Citrus paradisi). În prezent, circa 85 de medicamente pot interacţiona cu grapefruit, dintre care 43 pot fi responsabile de efecte adverse grave. Între 2008 şi 2012, numărul de medicamente cu potenţial înalt de interacţiune cu grapefruit a crescut de la 17 la 43. Au fost descrise interacţiuni ale grapefruitului cu preparatele cardiovasculare (antihipertensive, antianginoase, antiaritmice), hipolipemiante, psihotrope (analgezice, antipsihotice, anxiolitice, antidepresive), antimicrobiene, antitumorale, imunodepresive, cu influenţă asuora tractului urinar. În marea majoritate se pot constata reacţii adverse grave, precum torsada de  vârf, rabdomioliză,  mielotoxicitate, depresie respiratorie,  hemoragii gastro-intestinale, nefrotoxicitate, hipotensiune arterială, sedare, halucinaţii etc. Această creştere este  rezultatul elucidării de noi compuşi chimici şi mecanismele posibile (farmacocinetice, farmacodinamice) de interacţiune cu medicamentele prescrise [4].

O largă varietate de compuşi bioactivi din grapefruit au fost izolate şi caracterizate. Flavonoizii constituie componentele bioactive cele mai abundente, iar în fructele de grapefruit s-au identificat  patru tipuri de flavonoide (flavanone, flavone, flavonoli şi antocinanine). Alţi componenţi identificaţi în grapefruit includ: agliconi limonoizi, glicozide, furanocumarine (bergamotina, 6',7'-dihidroxibergamotina), acid ascorbic, acid folic, acid glutaric, carotenoide, pectină şi potassiu [2, 3, 4, 12].

Interacţiuni farmacocinetice. Grapefruitul (Citrus paradisi) poate interfera cu P-glicoproteina şi transportorii  anionici organici, peptide ce funcţionează ca pompe de eflux a medicamentelor din celulă. Spre deosebire de acţiunea asupra CYP 450 influenţa asupra sistemelor de transport sunt competitive şi relativ de scurtă durată. S-a constatat că un şir de imunodepresive, inclusiv ciclosporina, tacrolimus, sirolimus şi everolimus, pot interacţiona cu grapefruitul cu consecinţe nedorite. La pacienţii trataţi cu aceste imunodepresive după transplant de organe, utilizarea concomitentă a grapefruitului poate fi responsabilă de respingerea transplantului, dezvoltarea efectelor toxice ale medicamentelor şi infecţiilor. Astfel, nivele subterapeutice de imunodepresive sunt responsabile de respingerea transplantului, iar cele superioare decât cele terapeutice pot duce la toxicitate sau infecţie [1].

Sucul de grapefruit  a demonstrat mai multe interacţiuni cu medicamente relevate prin diminuarea efectelor terapeutice sau creşterea efectelor secundare. Produsul scade metabolismul presistemic prin: a) inhibiţia competitivă la nivel intestinal a izoenzimei CYP3A4; b) reducerea activităţii pompei de eflux P–glicoproteinei; c) inhibarea proteinei-2  de polirezistenţă (MRP2); d) diminuarea activităţii transportului de anioni organici (OATP). Sucul de grapefruit conţine cantităţi mari de flavonoide (naringină, naringenină) şi furanocumarine (6',7'-dihidroxibergamotină, bergamotină). Ultimele sunt principalele substanţe chimice implicate în interacţiunile farmacocinetice. Compuşii sucului manifestă efecte aditive sau sinergice, dar furanocumarinele sunt necesare pentru efectul inhibitor maxim. De asemenea, se estimează că şi alte citrice (dulciuri, mandarine,  portocale) sau diverse plante care conţin furanocumarine pot prezenta interacţiuni farmacologice [5, 9].

    Grapefruitul şi produsele ce îl conţin, în funcţie de cantitatea ingerată şi durata consumului, prin inhibarea P-glicoproteinei vor influenţa semnificativ farmacocinetica medicamentelor, substraturi ale acestora, cu consecinţe imprevizibile pentru pacient şi rezultatul farmacoterapiei [1].

 P-glicoproteina posedă o largă specificitate de substrat  şi nu există o suprapunere considerabilă cu substraturile şi inhibitorii CYP3A cunoscute. Prin urmare, se crede că inhibarea acestei pompe de eflux mediată de sucul de grapefruit ar putea creşte expunerea la medicamentele, substraturi duble P-glicoproteină/CYP3A  [9, 10].

Majoritatea cercetărilor in vitro au raportat o inhibare a activităţii P-glicoproteinei de către sucul de grapefruit, extracte şi constituenţii fructului. Sucul de grapefruit este un inhibitor puternic al P-glicoproteinei ce  transportă colchicina în funcţie de conţinutul de naringenină, dihidroxibergamotină, naringină. E necesar de remarcat că dihidroxibergamotina diminua activitatea P-glicoproteinei mai intens decât naringina şi naringenina. Naringina şi naringenina s-au dovedit inhibitori slabi ai pompei de eflux. Un alt studiu a demonstrat că paradisina A, bergamotina, dihidroxibergamotina, bergaptenul şi bergaptolul au crescut biodisponibilitatea de vinblastină prin scăderea activităţii P-glicoproteinei. [10] .

Studiile clinice au demonstrat că sucul de grapefruit inhibă P-glicopreoteina pe un timp scurt fără a modifica nivelul ARNm. Sucul de grapefruit a crescut biodisponibilitatea ciclosporinei, substrat al P-glicoproteinei şi CYP3A, datorită inhibiţiei mai importante asupra pompei de eflux. La administrarea ciclosporinei cu sucul de portocale şi de grapefruit, doar ultimul a crescut biodisponibilitatea imunodepresivului, chiar dacă ambele aveau acelaşi conţinut de dihidroxibergamotină şi diminuau la fel CYP 3A intestinal. Astfel, s-a concluzionat că creşterea biodisponibilităţii ciclosporinei este determinată de componenţii din sucul de grapefruit care nu sunt prezenţi în cel de portocale. În acelaşi timp în unele studii s-a raportat că grapefruitul are un efect inhibitor minim asupra P-glicoproteinei, rezultat prin modificări nesemnificative ale biodisponibilităţii indinavirului şi digoxinei, substraturi ale P-glicoproteinei şi CYP 3A [10] .

 Inhibarea P-glicoproteinei este un posibil mecanism prin care sucul de grapefruit creşte biodisponibilitatea orală, prin reducerea transportului de eflux intestinal şi/sau hepatic. Recent in vitro a fost observat, că sucul ​​de grapefruit inhibă transportorul anionic organic ce diminuie absorbţia intestinală şi scade biodisponibilitatea medicamentelor administrate pe cale orală. [2, 3, 4, 14].

Sucul de grapefruit poate reduce, de asemenea, biodisponibilitatea unor medicamente (de exemplu, fexofenadină). Mecanismul care stă la baza acestor interacţiuni constă în reducerea transportului medicamentului prin inhibarea polipeptidelor anionice organice transportoare (OATPs) de flavonoidele grapefruitului [8, 10].  

Fexofenadina, talinololul  şi celiprololul sunt transportate de către P-glicoproteină şi transportorul anionilor organici (OATP). Sucul de grapefruit a scăzut biodisponibilitatea acestor medicamente, probabil datorită influenţei preponderente asupra OATP decât asupra P-glicoproteinei intestinale. Cele mai multe medicamente transportate de P-glicoproteină sunt de asemenea metabolizate de CYP3A, prin aceasta făcând dificilă atribuirea cauzei majorării nivelului preparatului respectiv după ingerarea de suc. Mai mult decât atât, multe substraturi ale P-glicoproteinei nemetabolizabili (fexofenadină) sunt transportate de OATP [8, 10] .

Mai multe investigaţii in vitro au raportat capacitatea furanocumarinelor din grapefruit de a inhiba reversibil şi/sau ireversibil activitatea CYP. Astfel, s-a constatat că bergamotina inhiba mai multe izoenzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP3A5, iar paradisina şi dihidroxibergamotina pe cea a CYP1A2, CYP1B1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4. Activitatea de inhibare in vitro a activităţii CYP3A4 s-a dovedit a fi influenţată în felul următor: paradisina>dihidroxibergamotina> bergamotina > bergaptol. Într-un alt studiu in vitro, s-a demonstrat că oxidarea nifedipinei, mediată de CYP3A4, a fost inhibată mai intens de paradisină, dihidroxibergamotină şi bergamotină. Cercetarea efectelor paradisinei A, dihidroxibergamontinei, bergamotinei şi bergaptolului asupra activităţii CYP3A, a dovedit că numai bergaptolul nu a inhibat semnificativ hidroxilarea testosteronului în concentraţii de până la 20 pM [10].

 Grapefruitul a fost identificat responsabil de multe interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. Interacţiunile, bine documentate între grapefruit şi medicamente, au fost atribuite mai multor mecanisme. Interferenţa cu enzimele citocromului P - 450 intestinal şi, în special, cu CYP 3A4 este considerat ca mecanismul principal responsabil de interacţiune. Derivaţii de furanocumarină (bermagotina, bergaptenul, bergaptolul şi 6,7-dihidroxibergamotina), sunt compuşii principali responsabili de interacţiunea cu CYP 3A4. Aceştea inhibă ireversibil CYP 450 3A4 din intestin ce necesită restaurarea de novo a izoenzimei la funcţiile normale. Acest efect al grapefruitului poate interesa activitatea unor medicamente metabolizate la primul pasaj de CYP 3A4 cu consecinţe clinice semnificative [1].

Interacţiuni farmacocinetice s-au constatat nu numai dintre medicamente şi grapefruit, ci şi dintre produsele ce îl conţin, inclusiv băuturile de consum curent pe larg utilizate. În aceste cazuri are importanţă cantitatea de suc sau băuturi ingerate şi durata consumului, care prin inhibarea CYP 3A4 vor influenţa semnificativ farmacocinetica medicamentelor cu consecinţe imprevizibile pentru pacient şi rezultatul farmacoterapiei [1].

Sucul de grapefruit poate modifica farmacocinetica medicamentelor administrate intern prin mecanisme diferite. Inactivarea ireversibilă a citocromul P450 intestinal (CYP 3A4) este produsă de o singură priză (200-300 ml) de suc ​​de grapefruit  sau prin segmente întregi de fructe proaspete. Ca rezultat, este redusă metabolizarea presistemică şi crescută biodisponibilitatea orală de medicamente ce se poate menţine timp de 24 de ore după consumarea de suc. În cazul în care un medicament are biodisponibilitate orală scăzută datorită metabolismului presistemic de CYP3A4 sau de activitatea pompei de eflux P-glicoproteina există un potenţial înalt de a se produce toxicitate datorită supradozării, ce necesită evitarea consumului concomitent de suc ​​de grapefruit pe întreaga perioadă de farmacoterapie cu aceste medicamente. Deşi răspunsul este variabil între indivizi, consecinţele sunt dificil de prezis din care cauză e necesară evitarea combinaţiilor respective pentru a preîntâmpina toxicitatea. Persoanele în vârstă prezintă un risc deosebit, deoarece administreză mai multe medicamente prescrise de medic sau din lista OTC  şi în mod frecvent consumă suc de grapefruit [2, 3, 4, 14].

Spre deosebire de alţi inhibitori cunoscuţi ai CYP3A, consumul normal de suc de grapefruit inhibă CYP3A numai în enterocitele mucoasei intestinului subtire, în timp ce activitatea CYP3A hepatic rămâne neschimbată, aceasta fiind inhibată la utilizarea cantităţilor mari de suc [10].

Sucul de grapefruit (Citrus paradisi) conţine numeroase componente flavonoidice structural diferite, multe dintre acestea se găsesc în alte plante (unele cunoscute şi utilizate ca plante medicinale) şi fructe. Flavonoidul cel mai des întâlnit în sucul de grapefruit este naringina, considerată responsabilă de gustul amar al unor părţi ale fructului. Concentraţiile de naringină variază pe o paletă foarte largă de valori în intervalul 100-800 mg/L, pentru produsele preparate în gospodărie şi consumate imediat, şi 200 mg/L - 500 mg/L în preparate comerciale de suc de grapefruit. Alte flavonoide prezente în fructul de grapefruit şi implicit în suc, mai ales sub formă de glicozide includ narirutina, hesperidina, cvercetina, kaempferolul şi apigenina [9].

Naringina şi agliconul său naringenina sunt cunoscute ca inhibitori competitivi ai CYP3A4, mediatori ai metabolizării medicamentelor în microzomii hepatici umani. Naringina este absentă din sucul de portocale, pentru care, la un moment dat s-a demonstrat că nu afectează farmacocinetica felodipinei sau a ciclosporinei. Naringenina, agliconul naringinei, este eliberată din glicozid prin scindarea enzimatică a componentei glucidice, eventual în intestinul subţire, iar ulterior aceasta este supusă conjugării cu acidul glucuronic. In vitro, naringenina este confirmată ca inhibitor al metabolismului medicamentelor mai activ decât naringina. În studiile in vivo, naringenina nu a fost evidenţiată în plasmă; compusul excretat pe cale renală are concentraţii reduse, comparativ cu doza de naringină administrată, în timp ce glucuronoconjugatul naringeninei a avut concentraţii mai mari în plasmă şi în urină. Aceste variaţii ale distribuţiei şi eliminării naringeninei au sugerat că efectul inhibitor al acestor flavonoizi prezenţi în sucul de grapefruit se manifestă la nivelul intestinului subţire. Cu toate acestea, naringina administrată sub formă de soluţie apoasă sau sub formă de capsule, în concentraţiile în care este prezentă în sucul de grapefruit nu a afectat farmacocinetica dihidropiridinelor in vivo [9].

Cvercetina este un alt compus flavonoidic al sucului de grapefruit care acţioneaza ca un inhibitor potent al CYP3A4 in vitro. Nefiind un compus specific pentru sucul de grapefruit, rolul lui în producerea interacţiunilor farmacocinetice aliment-medicament nu a fost aprofundat. Mai mult, in vivo cvercetina nu a afectat farmacocinetica nifedipinei [9].

 Furanocumarinele bergamotina şi, îndeosebi,  6',7'-dihidroxibergamotina, prezente în sucul de grapefruit, pot inhiba formarea de 6-hidroxi-testosteron mediată de CYP3A4 în microzomii hepatici de şobolan. Studii ulterioare au confirmat că 6',7'-dihidroxibergamotina determină o scădere dependentă de doză a activităţii catalitice a CYP3A4 uman şi a imunoreactivităţii acestei enzime [7].

În condiţii experimentale sucul de grapefruit a crescut aria de sub curba concentraţiei, concentraţiile plasmatice ale diclofenacului cu majorarea biodisponibilităţii relative şi viteza de absorbţie fapt ce relevă despre interacţiuni farmacocinetice datorită scăderii efectului primului pasaj intestinal sau hepatic, inhibiţiei directe a izoenzimei CYP3A4 sau a P-glicoproteinei. În acelaşi timp nu s-a modificat  timpul de injumătăţire ce ne dovedeşte că nu există o interacţiune la nivelul eliminării între sucul de grapefruit  şi diclofenac [7, 9].

Sucul de grapefruit inhibă citocromul P-450 izoformele 1A2 şi 3A4, responsabile de oxidarea unei game largi de medicamente utilizate în practica psihiatrică: anxiolitice, antidepresive, timoizoleptice, antipsihotice etc., cu un risc potenţial ​​de interacţiuni periculoase. În general sucul de grapefruit este contraindicat la pacienţii care folosesc psihotrope şi se recomandă de a informa pacienţii despre interacţiunea descrisă [13].

Furanocumarinele conţin trei inele şi, cu excepţia bergaptolului şi bergaptenului, un radical alifatic, care determină diferenţa dintre acestea şi la rândul său influenţează acţinea lor inhibitoare faţă de CYP3A. In plus, fragmentul ciclu furan are un rol important în generarea unui metabolit intermediar - un furanoepoxid sau gama-ketoenal, care leagă ireversibil apoproteina CYP şi reduce activitatea enzimatică [10].

Variabilitatea în concentraţiile de flavonoide şi furanocumarine în sucul de grapefruit poate fi determinată de: tipul, originea şi calitatea grapefruitului folosit pentru suc; procesul de fabricaţie şi condiţiile de depozitare. S-a demonstrat, că la expunerea sucului la lumina ultravioletă sau căldură au scăzut mai esenţial concentraţiile de bergamotină şi dihidroxibergamotină faţă de cele de  bergaptol, fapt ce a dovedit instabilitatea acestora la temperaturi ridicate. Astfel, sucul tratat cu unde ultraviolete şi termic nu a interacţionat cu nifedipina după administrarea la şobolani [10].

Păstrarea la temperatura camerei timp de un an a sucului de grapefruit a determinat o diminuare mai importantă a concentraţiei dihidroxibergamotinei şi paradisinei C, în timp ce cele ale bergamotinei au fost stabile, iar a bergaptolului au crescut. Studiile privind inhibarea CYP3A reversibilă şi ireversibilă a scăzut cu timpul, în paralel cu descreşterea concentraţiilor dihidroxibergamotinei şi paradisinei C, fapt ce au permis să se presupună că acestea sunt în principal responsabile pentru inhibarea CYP3A [10].

Studiile clinice recente au demonstrat că furanocumarinele sunt elementele din sucul de grapefruit responsabile pentru medierea interacţiunilor medicamentoase in vivo. În aceste condiţii sucul neprelucrat a demonstrat o inhibare mai semnificativă a CYP 3A4.  Concomitent nu s-au constatat influenţe ale sucului de grapefruit asupra altor izoenzime ale citocromului. Astfel, nu s-a depistat  interacţiunea cu teofilina (substrat CYP1A2) sau warfarina (substrat CYP2C9). Sucul de grapefruit este unic printre inhibitorii CYP3A, deoarece, atunci când este consumat în cantităţi dietetice se inhibă doar CYP3A intestinal. Sucul de grapefruit n-a avut nici un impact asupra farmacocineticii medicamentelor substraturi ale CYP3A administrate intravenos. Ingestia de suc determină o pierdere ireversibilă a proteinei CYP3A enterice, fără o scădere a CYP3A ARNm. Recuperarea activităţii CYP3A necesită sinteza de novo a enzimei, iar timpul de înjumătăţire pentru acest proces este de aproximativ 23 de ore [10].

Unele studii in vitro au sugerat că sucul de grapefruit este capabil să inhibe P-glicoproteina, esteraze şi sulfotransferaze, care necesită a fi confirmate în cercetările clinice [10].

Esterazele sunt o clasă de enzime prezente în multe ţesuturi ale corpului, inclusiv cele de importanţă pentru metabolismul medicamentelor, de exemplu, ficat şi intestinul subtire. Aceste enzime sunt implicate în activarea unui număr de precursori de medicamente utilizate clinic. Hidroliza promedicamentelor ester, enalapril şi lovastatină, a fost redusă în prezenţa sucului de grapefruit. Un studiu ulterior a demonstrat că naringina, hesperidina, bergamotina, dihidroxibergamotina şi bergaptenul s-au dovedit inhibitori slabi ai esterazei. În studii clinice s-a cercetat influenţa sucului de grapefruit asupra farmacocineticii lovastatinei la care s-a demonstrat creşterea ASC, însă rolul esterazelor nu poate fi considerat definitivat deoarece lovastatina este şi un substrat al CYP 3A [10].

Sulfotransferazele sunt implicate în faza a II-a a metabolismului prin conjugarea endo- şi xenobioticelor. Izoenzimele acestora au o distribuţie diferită în organism. Astfel, sulfotransferaza (SULT1A1) are o distribuţie extinsă în ţesuturi şi îndeosebi în ficatul adult, iar SULT1A3 în intestin şi sunt foarte puţin în ficat. Cercetările in vitro au arătat că sucul de grapefruit a inhibat activitatea SULT1A1 şi SULT1A3 într-un mod dependent de concentraţie. Astfel, sulfatarea ritodrinei de SULT1A1a fost redusă cu 50%, 90% şi 100% în prezenţă de 1%, 5% şi 10 % suc, în timp ce gradul de inhibare a SULT1A3 fost diminuat cu 50%  de concentraţia de 10% suc. Rezultate similare au fost observate şi la sulfatarea altor substraturi - p-nitrofenol (SULT1A1) şi dopamină (SULT1A3), care indică că inhibarea lor nu a fost dependentă de substrat. Printre componentele individuale ale sucului, cvercetina a fost cel mai puternic inhibitor al sulfatazelor, îndeosebi SULT1A1 şi mai puţin SULT1A3.  Efectele naringinei, naringeninei, bergamotinei şi dihidroxibergamotinei pe SULT1A1 şi SULT1A3 au fost mai puţin pronunţate. Studii clinice nu s-au efectuat, dar cele experimentale ne sugerează ideea că izoforma predominant intestinală ( SULT1A3 ) este relativ rezistentă la inhibarea de către sucul de grapefruit şi că o interacţiune de acest gen clinic este puţin probabilă  [10].

Medicamentele cele mai sensibile la interacţiuni farmacocinetice cu semnificaţie clinică sunt cele cu indice terapeutic mic şi biodisponibilitate scăzută datorită modificărilor importante la primul pasaj hepatic. Cele mai vulnerabile populaţii sunt persoanele în vârstă, pacienţii cirotici, subiecţii cu polimorfisme genetice şi care administrează alţi inhibitori ai CYP3A4. Clasele majore de medicamente care au fost raportate pentru a prezenta interacţiuni cu sucul de grapefruit sunt preparatele antialergice, antidiabeticele, antibioticele, antimalaricele, anxioliticele, blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ai proteazei HIV, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, gradul de interacţiune farmacocinetică variind  între compuşii din aceeaşi grupă [7, 11].

Interacţiuni farmacodinamice. Cele mai importante interacţiuni ale produselor din grapefruit, menționate în literatura de specialitate, sunt cu blocantele canalelor de calciu (amlodipină, felodipină, manidipină, nicardipină, nifedipină, nimodipină, nisoldipină, nitrendipină, pranidipină etc.), blocantele receptorilor angiotensinei II (losartan), beta-blocantele (talinolol, acebutolol), unele medicamente antiaritmice (amiodaronă, chinidină, disopiramidă, propafenonă), preparatele antitumorale (vinblastină) și unele statine (atorvastatină, lovastatină, simvastatină) [5, 6].

Numeroase medicamente utilizate în prevenirea sau tratamentul cardiopatiei ischemice şi complicaţiilor ei au fost observate sau sunt suspectate în a interacţiona cu sucul de grapefruit. Astfel de interacţiuni pot creşte riscul de rabdomioliză la utilizarea inhibitorilor hidroxi-metil-glutaril-CoA reductazei (HMG-CoA): atorvastatină, lovastatină sau simvastatină. În acest caz în calitate de preparate alternative sunt pravastatina, fluvastatina sau rosuvastatina [2, 3, 4, 6, 14].

Tratamentul hipertensiunii arteriale cu dihidropiridine - felodipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipina  sau nitrendipina ar putea provoca o vasodilataţie excesivă şi hipotensiune arterială severă. Un agent de alternativă ar putea fi amlodipina.  În angină pectorală, administrarea de suc ​​de grapefruit cu verapamil ar putea duce la tulburări de conducere atrioventriculare, iar cu clopidrogelul la atenuarea activităţii antiplachetare [2, 3, 4, 6, 14].

Efectul terapeutic al losartanului, blocant al receptorilor angiotensinici, poate fi redus cu sucul de grepfrut. Sucul de grapefruit poate creşte toxicitatea antiaritmicelor, precum amiodarona, chinidina, disopiramida  sau propafenona  şi carvedilolului utilizat în tratamentul aritmiilor şi insuficienţa cardiacă congestivă cronică. Sucul de grapefruit la interacţiunea cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil, remedii utilizate pentru tratamentul disfuncţiei erectile, poate determina vasodilataţie sistemică gravă, îndeosebi la asocierea cu un nitrat. Interacţiunea grapefruitului cu repaglinida, agent antidiabetic, poate provoca hipoglicemie, iar la asocierea cu sibutramina, remediu anorexigen, - hipertensiune arterială. Sucul de  grapefruit la administrarea cu ergotamina în migrenă poate provoca gangrenă sau accident vascular cerebral, iar la asocierea cu nimodipina poate determina hipotensiune arterială sistemică [2, 3, 4, 14].

Medicamente cardiovasculare constituie mai mult de 50 % din aproape de 40 sau mai multe medicamente cunoscute până în prezent pentru a interacţiona cu grapefruitul, iar lista este în creştere. Observarea accidentală de interacţiuni farmacocinetice între etanol şi blocantul dihidropiridinic al canalelor de calciu  felodipina  cu sucul de grepfrut, folosit ca o aromă pentru a masca gustul etanolului, descrisă de Bailey şi colegi, a servit un imbold pentru studierea interacţiunilor dintre plante şi medicamente. Ulterior au fost descoperite alte blocante ale canalelor de calciu capabile să interacţioneze cu grapefruitul precum nifedipina, verapamilul, diltiazemul, nisoldipina, nimodipina, nitrendipina şi amlodipina [2, 3, 4, 12].

S-au constatat un şir de interacţiuni dintre grapefruit şi preparatele psihotrope (tab.1). Astfel, folosirea analgezicelor opioide (fentanil, alfentanil, oxicodonă) şi anestezicului general (ketamină) pe fundalul produselor din grapefruit creşte riscul de inhibare a respiraţiei. În acest caz morfina şi hidromorfona se pot utiliza ca preparate  de altenativă. Folosirea concomitentă a sucului de grapefruit cu un alt opioid, dextrometorfan, utilizat preponderent ca antitusiv,  poate fi responsabilă de dezvoltarea somnolenţei şi halucinaţiilor. E necesar de remarcat, că preparatul respectiv este un component frecvent al preparatelor combinate utilizate în infecţiile respiratorii acute  şi care sunt eliberate din farmacii fără prescripţie medicală  [4].

Asocierea de produse din grapefruit cu anxioliticele triazolam şi buspironă va contribui la dezvoltarea unui efect sedativ marcat. Oxazepamul şi temazepamul vor fi ca alternativă al buspironei, iar alprazolamul şi lorazepamul – pentru triazolam. Utilizarea grapefruitului pe fundalul de tratament  cu neurolepticul pimozida va fi responsabilă de incidenţă sporită de torsade de vârf. Haloperidolul, risperidona şi olanzepina pot fi preparate de alternativă. Un risc înalt de torsade de vârf se poate constata la folosirea grapefruitului pe fundal de tratament cu eritromicină, halofantrină, chinină, rilpivirină şi un şir de antitumorale (danatinib, crozotinib, nilotinib, pazopanib, sunitinib, vandatanib, venurafenib). O probabilitate mare a hipotensiunii arteriale şi sincopelor se poate determina la folosirea grapefruitului în cazul tratamentului cu maraviroc. Grapefruitul la asocierea cu primachina, preparatele antidepresive şi antitumorale creşte riscul de mielotoxocitate şi nefrotoxicitate (tab.1) [4].

Tabelul 1 Interacţiunea medicamentelor cu grapefruit (biovalabilitatea, reacţiile adverse şi preparatele de alternativă) (după Bailey D.G.et al., 2013)

N	Preparatele	Biovalabilitatea orală iniâială	Reacţia adversă	Riscul presupus de interacţiune	Preparatele de alternativă
	Hipolipemiante
	Atorvastatina	Joasă	Rabdomioloza	Înalt	Pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina
	Lovastatina	Foarte joasă	Rabdomioloza	Foarte înalt	Pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina
	Simvastatina	Foarte joasă	Rabdomioloza	Foarte înalt	Pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina
	Cardiovasculare
	Amiodarona	Intermedidară	Torsade de vârf	Înalt	Sotalol
	Dronedarona	Joasă	Torsade de vârf	Foarte înalt	Sotalol
	Clopidogrel	Foarte joasă	Reducerea eficacităţii	Înalt	Acid acetilsalicilic
	Apixaban	Intermediară	Sângerare gastrointestinală	Înalt	Warfarina
	Rivaroxoban	Înaltă	Sângerare gastrointestinală	Intermediat	Warfarina
	Nifedipina	Intermediară	Hipotensiune, edeme periferice	Intermediat	Amlodipina
	Felodipina	Joasă	Hipotensiune, edeme periferice	Intermediat	Amlodipina
	Chinidina	Înaltă	Torsade de vârf	Intermediat
	Eplerenona	Intermediară	Hiperkaliemia, aritmii	Înalt	Spironolactona
	Psihotrope
	Alfentanil (oral)	Intermediară	Inhibarea respiraţiei	Înalt	Morfina, hidromorfona
	Fentanil (oral)	Intermediară	Inhibarea respiraţiei	Înalt	Morfina, hidromorfona
	Oxicodona	Intermediară	Inhibarea respiraţiei	Înalt	Morfina, hidromorfona
	Dextrometorfan	Foarte joasă	Halucinaţii, somnolenţă	Înalt
	Ketamina (oral)	Joasă	Inhibarea respiraţiei	Foarte înalt	Morfina, hidromorfona
	Buspirona	Foarte joasă	Ameţeli, sedare	Înalt	Oxazepam, temazepam
	Triazolam	Intermediară	sedare	Intermediat	Alprazolam, lorazepam
	Pimozida	Foarte joasă	Torsade de vârf	Înalt	Haloperidol, risperidona, olanzapina
	Antiinfecţioase
	Eritromicina	Intermediară	Torsade de vârf	Înalt	Claritromicina
	Halofantrina	Joasă	Torsade de vârf	Foarte înalt	Doxiciclina
	Maraviroc	Joasă	Hipotensiune posturală, sincope	Foarte înalt	Enfuvirtida
	Primachina	Intermediară	Mielotoxicitate	Înalt	Doxiciclina
	Chinina	Intermediară	Torsade de vârf	Înalt	Doxiciclina
	Rilpivirina	Ne cunoscută	Torsade de vârf	Înalt	Nevirapina
	Imunodepresive
	Ciclosporina	Joasă	Nefrotoxicitate	Înalt
	Everolimus	Joasă	Mielotoxicitate, nefrotoxicitate	Înalt
	Sirolimus	Joasă	Mielotoxicitate, nefrotoxicitate	Înalt
	Tacrolimus	Joasă	Nefrotoxicitate	Înalt
	Antitumorale
	Crozotinib	Intermediară	Torsade de vârf, Mielotoxicitate	Înalt
	Dasatinib	Ne cunoscută	Torsade de vârf, Mielotoxicitate	Înalt	Imatinib
	Erlotinib	Intermediară	Mielotoxicitate, nefrotoxicitate	Înalt
	Lapatinib	Incompletă	Nefrotoxicitate	Înalt
	Nilotinib	Intermediară	Torsade de vârf, Mielotoxicitate	Înalt	Imatinib
	Pazopanib	Incompletă	Torsade de vârf, Mielotoxicitate	Înalt	Sorafenib
	Sunitinib	Ne cunoscută	Torsade de vârf, Mielotoxicitate	Înalt	Sorafenib
	Vandetanib	Ne cunoscută	Torsade de vârf, Mielotoxicitate	Înalt
	Venurafenib	Ne cunoscută	Torsade de vârf, Mielotoxicitate	Înalt
	Preparate cu influenţă asupra tractului urinar
	Darifenacina	Joasă	Retenţie urinară, constipaţie	Intermediat
	Solifenacina	Înaltă	Torsade de vârf,	Intermediat
	Fesoterodina	Intermediară	Retenţie urinară, constipaţie	Intermediat
	Silodosina	Intermediară	Hipotensiune posturală, ameţeli	Intermediat
	Tamsulosina	Intermediară	Hipotensiune posturală, ameţeli	Intermediat

            Grapefruitul poate determina nivele subderapeutice la asocierea cu imunodepresivele (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), care la pacienţii cu transplant de organe va duce la ejecţia transplantului. În anume  situaţii se pot produce concentraţiişi  terapeutice mai mari responsabile de toxicitate şi infecţii [1]. 

Sucul de grapefruit la asocierea cu anxioliticele, antidepresivele, timoizolepticele, antipsihoticele etc., are un risc potenţial ​​de interacţiuni periculoase, din care considerente este contraindicat la pacienţii care folosesc psihotrope şi se recomandă de a informa pacienţii despre interacţiunea descrisă [13].

          În baza celor relatate se poate concluziona, că grapefruitul poate fi responsabil de numeroase interacţiuni cu medicamentele din diverse grupe farmacologice cu modificarea farmacocineticii şi farmacodinamiei, care frecvent se pot manifesta prin dezvoltarea reacţiilor adverse cu consecinţe negative asupra sănătăţii pacienţilor.

Concluzii. Analiza datelor din literatură demonstrează că utilizarea produselor din grapefruit necesită un studiu aprofundat şi o informare  amplă a pacienţilor deoarece grapefruitul conţine o gamă foarte variată de compuşi activi cu multiple efecte asupra proceselor de absorbţie şi metabolism al medicamentelor prin intermediul sistemelor de transportori şi izoenzimelor citocromului P-450. Influenţarea acestor procese farmacocinetice cel mai frecvent va determina majorarea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor cu amplificarea efectelor terapeutice şi/sau dezvoltarea efectelor adverse şi toxice.

Bibliografia

1.    Auten A.A. et al. Hidden sources of grapefruit in beverages: potential interactions with immunosuppressant medications. Hosp Pharm. 2013 Jun;48(6):489-93.

2.    Bailey D.G, Dresser G.K. Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(5):281-97.

3.    Bailey DG. Fruit juice inhibition of uptake transport: a new type of food–drug interaction. Br J Clin Pharmacol 2010;70:645-55.

4.    Bailey D.G., Dresser G., Arnold J.M. Grapefruit-medication  interactions:  forbidden  fruit or  avoidable consequences? CMAJ. 2013 Mar 5;185(4):309-16.

5.     Bushra R.,  Aslam N.,  Khan A.Y. Food-Drug Interactions Oman Med J. 2011 Mar; 26(2): 77–83.

6.    Choi J. H.,  Ko C. M. Food and Drug Interactions J Lifestyle Med. 2017 Jan; 7(1): 1–9.

7.    Cuciureanu M. et al.  Grapefruit juice--drug interactions: importance for pharmacotherapy. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2010 Jul-Sep;114(3):885-91.

8.    DeGorter MK, et al., Interaction of three regiospecific amino acid residues is required for OATP1B1 gain of OATP1B3 substrate specificity. Mol Pharm. 2012 Apr 2;9(4):986-95.

9.    Diaconu C.H et al., Food-drug interactions: grapefruit juice. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2011 Jan-Mar;115(1):245-50.

10. Hanley M.J. et al. The effect of grapefruit juice on drug disposition. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011 Mar;7(3):267-86.

11. Lilja J.J. et al. Effects of clarithromycin and grapefruit juice on the pharmacokinetics of glibenclamide. Br J Clin Pharmacol. 2007 Jun;63(6):732-40.

12. Owira P.M., Ojewole J.A. The grapefruit: an old wine in a new glass? Metabolic and cardiovascular perspectives. Cardiovasc J.Afr. 2010; Sep-Oct; 21 (5): 280-5..

13. Pawełczyk T, Kłoszewska I. [Grapefruit juice interactions with psychotropic drugs: advantages and potential risk]. Przegl Lek. 2008;65(2):92-5.

14. Uno T, Yasui-Furukori N. Effect of grapefruit juice in relation to human pharmacokinetic study. Curr Clin Pharmacol. 2006 May;1(2):157-61.

15. Клиническая фармакология./Под редакцией В.Г.Кукеса/. М., 2009, 1056 с.

16. Кукес В.Г и др. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств и фитопрепаратов. Экспериментальная и клиническая фармакология 2006, № 2, с.75-79. 

17. Сычев Д.А и др. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств с фруктовыми соками: клиническое значение. Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2008, Т.1, н.2, с. 57-61.