FARMACOTERAPIA PE FON DE POLIMORFISM GENETIC

FARMACOTERAPIA PE FON DE POLIMORFISM GENETIC

Veaceslav Savan¹, Ecaterina Stratu²

Catedra Farmacologie şi Farmacologie Clinică

¹student, grupa 1501, USMF ”Nicolae Testemiţanu”

²Catedra Farmacologie şi Farmacologie Clinică, USMF ”Nicolae Testemiţanu”

Summary

Most drugs are metabolized by CYP isoenzymes subject to genetic polymorphism. After the usual doses have been administered, drug toxicity or, on the contrary, therapeutic ineffectiveness may occur, depending on polymorphism and the substance. Drug interactions mimicking genetic defects because of the existence of CYP inhibitors and inducers, also contribute to the variable response to drugs.

In the near future, pharmacogenetics should enable us to optimize therapeutics by individualizing our approach to drug and making numerous drugs safer and more effective. The clinical usefulness of these individualized approaches will have be demonstrated by appropriate pharmacoeconomic studies and analyses.

Rezumat

            Majoritatea medicamentelor sunt metabolizate de către izoenzimele CYP, subiectul principal al polimorfismului genetic. După administrarea unor doze uzuale de medicament, conform posologiei standart, toxicitatea sau, din contra, efectul terapeutic inefectiv al acestuia va depinde de polimorfismul genetic şi de substanţa administrată. Interacţiunele medicamentoase mimează defectele genetice, deoarcece existenţa inhibitorilor şi inductorilor CYP contribuie la fel la variabilitatea răspunsului clinic al medicamentului.

În viitorul apropiat, farmacogenetica va permite optimizazrea tratamentului prin individualizarea lui, astfel încît acesta va deveni mai eficace şi mai puţin periculos pentru organism. Utilitatea clinică a tratamentului individualizat este demonstrată de către studiile şi analizele efectuate de farmacoeconomie.

Actualitatea

Cu progresul tehnicii şi cu apariţia noilor preparate medicamentoase, diverse după acţiune şi proprietăţi chimice, organismul uman încearcă să se adapteze la acţiunea aşa numitelor xenobiotice. Toate schimbările au loc în special la nivel molecular, astfel încît utilizarea avansată a xenobioticelor produce multe modificări în organism, care cauzează indirect polimorfismul genetic. Polimorfismul genetic are un impact important asupra posologiei standarte cu medicamente, care mai depinde de condiţiile de trai, cu ce substanţe organismul a fost în contact pînă la tratament, alcoolismul, practicarea tabagismului, etc. Polimorfismul genetic se poate manifesta la diferite etape de metabolizare a medicamentului, clinica fiind individualizată pentru fiecare organism în parte,  astfel aceeaşi doză de preparat poate ameliora clinica, poate să nu aibă nici-un efect la altul, iar la al treilea să producă o intoxicare.

Scopul lucrării este de a prezenta importanţa individualizării tratamentului medicamentos prin alegerea nu doar a preparatului, ci şi a posologiei şi a ritmului lui de administrare.

Material şi metode: Pentru a determina o schemă de tratament contemporan (individualizat),  este nevoie de a utiliza [4]: teste in vitro – analiza dozajului de medicament în sînge sau prin biopsie a organelor ţintă (de exemplu: deficit de pseudocolinesterază, hipertermia malignă, etc); genotipare (cercetarea mutaţiilor, deleţiilor, duplicaţiilor) cu utilizarea tehnicii de cercetare moleculară  - PCR (Polymerase Chain Reaction). Erorile ce se pot obţine ţin de ordinul determinării structurii moleculare, care nu poate predetermina calitatea funcţiei acestuia şi prezintă corelarea aproximativă cu fenotipul uman, astfel ele nu prezintă întotdeauna o evaluare obiectivă a tratamentului.

Rezulate 

Pe baza a două cazuri clinice, prezentate mai jos, vor fi explicate principalele mecanisme ce determină esenţa polimorfismului genetic, precum şi importanţa implicării în medicina contemporană a unui tratament contemporan – şi anume tratamentul individualizat.

Caz clinic (1)

Femeie în vîrstă de 59 ani, tratată de depresie cu imipramină. Pacienta a primit de la început medicamentul în doză de 75 mg/zi, apoi 150 mg/zi. După şapte săptămîni de tratament, rezultatul clinic nesatisfăcător, cu suspiciune la intoxicare.

Imipramina [1] se metabolizează de către citocromul familiei P450 – CYC2C19: 125 mg/ml, formînd un metabolit activ (dezipramin), care se metabolizează respectiv de CYC2D6.

La dozarea acestui medicament s-a determinat o concentraţie de 1730 ng/ml, pragul de toxicitate fiind 1000 ng/ml (risc letal).

S-a stopat tratamentul pentru o perioadă de 4 săptămîni. Apoi s-a reluat cu o doză de 25 mg/zi cu o ameliorare clinică fără semne de toxicitate. La dozare s-a obţinut o concentraţie de 25 ng/ml, dezipramină 135ng/ml (imipramina+dezipramina=160ng/ml, necesarul fiind în limitele 180-350 ng/ml).

Discuţii: lipsa individualizării tratamentului a obţinut 3 luni de tratament ineficace, expoziţie la un risc de toxicitate gravă, încît posologia adaptată ar fi de 3-6 ori mai eficace decît cea standart.

            Caz clinic (2)

Femeie în vîrstă de 41 ani, s-a tratat de depresie cu nortriptilină. Schema de posologie standart s-a repetat de 3-5 ori, fără ameliorare clinică, cu depresie restantă. 

La dozarea metabolitului hidroxilat (inactiv)  [1,3] s-a determinat o concentraţie exagerat mărită. La genotipare s-a determinat duplicarea CYC2D6 (medicamentul se metabolizează de două ori mai repede decît în normă, nereuşind să-şi exercite acţiunea biochimic).

S-a stopat tramentul şi s-a utilizat în continuare un alt antidepresant, care are o altă cale de metabolizare (evitînd CYC2D6).

Discuţii

Farmacogenetica [3] permite de a stabili o legătură între polimorfismul structurii genice şi a variabilităţii răspunsului la administrarea unui medicament (sau a xenobioticelor), variabilitatea răspunsului unui medicament este obiectivul principal a acestei ştiinţe.

Polimorfismul genetic se poate manifesta atît la nivel de farmacocinetică, cît şi la nivel de framacodinamică a medicamentului. 

Modificările parametrilor farmacocineticii poate produce: anomalii la nivel de absorbţie, polimorfismul enzimelor ce participă la metabolizare (metabolizarea xenobioticului are loc în trei faze) [3]:

•        Faza I – are loc transformarea xenobioticului în metaboliţi: polari, liposolubili, care greu se elimină din organism, foarte toxici. Enzimele din aceatsă fază fac parte din familia P450 (esteraze, amidaze, alcooldehidrogenaze, aldehidodehidrogenaze, etc), localizate în organism la nivel de tract gastro-intestinal şi plămîni şi în celule: pe membrana reticolului endoplasmatic – microsomial;            

•       Faza II – metaboliţii obţinuţi din faza I se transformă în compuşi hidrosolubili, netoxici, care uşor se elimină din organism. Enzimele sunt hidroxilaze şi transferaze, localizate în toate ţesuturile organismului, iar în celulă se află în hialoplasmă, pe membrana reticolului endoplasmatic şi mitocondrii;

•       Faza III – are loc epurarea metaboliţilor prin intestin, rinichi şi plămîni.

Un rol aparte în metabolizarea xenobioticelor prezintă familia citocromilor P450. Acestea sunt hemoproteine enzimatice implicate în metabolismul oxidativ (mono-oxigenaze), majoritatea fiind localizate la nivel hepatic şi cel intestinal.

Aceste proteine au următoarele funcţii [4]:

-       biosinteza acizilor biliari;

-       biosinteza şi metabolismul hormonal (steroizi, corticosteroizi, vitamina D);

-       sinteza tromboxanului;

-       metabolismul acizilor graşi (prostaglandine, leucotriene);

-       oxidare (xenobiotice, medicamente, catabolismul streoizelor), în dependenţă de metaboliţi aceste substanţe pot fi excretate cu uşurinţă din organism sau se pot menţine ca metaboliţi mutageni, provocînd cancerul.

Unele izoforme sunt inductibile:

- Creşterea sintezei şi a activităţii enzimatice;

- Creşterea metabolismului (auto sau heterogen) a unui sau a mai multor medicamente;

- Scăderea concentraţiei a substanţei circulante, cu pierderea sau diminuarea eficacităţii ei.

În caz de competiţie a mai multe substraturi pentru aceeaşi izoenzimă produce inhibarea metabolismului şi creşterea concentraţiei substanţei/substanţelor circulante şi creşterea riscului apariţiei reacţiilor adverse. Toate acestea prezintă mecanismele majore ale interacţiunelor medicamentoase.

În cazul variabilităţii interindividuale pot avea loc următoalrele situaţii:

-       Absenţa răspunsului la tratament: polimorfismul genetic cu modificarea receptorilor ţintă;

-       Apariţia reacţiilor adverse: consecutivitatea directă, previzibilă, a proprietăţilor farmacologice a medicamentului, determină sau nu efectul terapeutic necesar şi sensibilitatea anormală la medicamente care este imprevizibilă, datorat de polimorfism genetic;

-       Pot fi de asemnea reacţii anormale (genetic determinate), care provoacă idiosincrazia.

Polimorfismul genetic a metabolismului de oxidare determină trei fenotipuri:

-       metabolizatori lenţi: indice de metabolizare (IM)>12,6;

-       metabolizatori intermediari: 0,2<IM<12,6;

-       metabolizatori ultrarapizi: IM<0,2.

Consecinlele clinice, în dependenţă de fenotip, sunt diferite. Dacă în organism există metabolizatori lenţi, medicamentul se va acumula, cu provocarea unor reacţii adverse mult mai frecvent, fără efect terapeutic. De exemplu: absenţa efectului analgezic a codeinei, în caz de metabolizator lent CYC2D6, care transformă codeina în morfină, codeina va rămîne la nivel iniţial, fără transformarea sa în morfină, care manifestă efectul analgezic scontat. În caz de metabolizatori ultrarapizi, vor determina lipsa efectului terapeutic, din cauza metabolizării rapide a medicamentului. Cazurile clinice prezentate mai sus reprezintă exemple certe a polimorfismului genetic şi a importanţei sale clinice.

Concluzii:

1. Tratamentul contemporan trebuie să cuprindă nu doar principiile de farmacocinetică şi farmacodinamică, dar şi particularităle lor interindividuale, care trebuie luate în consideraţie în formarea unor scheme de tratament;

2. Individualizarea tratamentului va determina nu doar eficacitea acestuia, dar mai are un impact pozitv asupra economiei, deoarce se vor economisi resursele financiare alocate pentru doze mari, inutile, de preparat, precum şi pentru tratarea intoxicaţiilor cu acest medicament.

Bibliografie

1. Valentin Stroescu, Bazele Farmacologice ale Practicii Medicale, ediţia IV, Editura Medicală, Bucureşti, 1999;

2. E. Muhin, V. Ghicavîi, V. Gonciar, N. Bacinschi, Medicaţia dereglărilor circulaţiei cerebrale periferice, Chişinău, F.E.P. „Tipografia Centrală”, 1998;

3. Collège National des Enseignants de Réanimation Médicale, Réanimation et urgences, Masson, Paris, 2002 ;

4. Yves Landry, Jean-Pierre Gies, Pharmacologie – des cibles vers l’indication thérapeutique, Dunod, Paris, 2003 ;