Farmacologia clinică a remediilor colinergice.

Farmacologia clinică a remediilor colinergice.

  Ac-colina se produce deasemenea de unele ţesuturi ce nu au comun cu terminaţiunile nervoase, de exemplu placentă şi celulele epiteliului ciliat în care ea îndeplineşte funcţia de hormon local şi acţionează asupra receptorilor din teritoriul dat.

              Efectele Ac-colinei sunt bine cunoscute. Putem constata unele detalii:

1)      influenţele asupra sistemului simpatic sunt nivelate de acţiunea asupra celui parasinaptic şi se pot manifesta numai la administrarea atropinei.

2)      SNC – deobicei are loc mai întâi stimularea funcţiilor cu inhibarea lor ulterioară. E caracteristic excitarea, confuzie mintală, nelinişte, insomnie (somnul dacă survine este cu vise neplăcute), tremor, dizartrie, iar uneori convulsii şi comă.

3)      Vasele sanguine – stimularea receptorilor colinergici postsinaptici duce la dilatarea vaselor. În plus la aceasta, mai esenţial, este vasodilatarea fiziologică a arteriolelor şi capilarelor, prin mecanisme ionice şi de sinteză a oxidului nitric, nereglate de SNV. Remediile anticolinesterazice potenţiază efectele Ac-colinei, indiferent de inervaţie.

4)      Efectele cauzate de excitarea ganglionilor simpatici şi sinapselor neuromusculare (deci receptorii din regiunile ce îşi au începutul din SNC)  - sunt nicotinice, iar cele de excitare a receptorilor postsinaptici ai SNV şi ganglionilor parasimpatici, glandele sodoripare şi special din vase sunt muscarinice.

M-colinomimeticile

Muscarina – nu prezintă interes terapeutic, ci doar farmacologic.

              În cantităţi mici se conţine în ciupercile Amanita muscaria (bureţii pestriţi). Ele au primit această denumire deoarece provocau moartea muştilor domestice (Musca domestică), iar muscarina provine de la substanţa insecticidă din ciuperci. Însă cu timpul s-a constatat că muscarina comparativ nu este toxică pentru muşte. Ciupercile în afară de aceasta mai conţine substanţe cu proprietăţi colinolitice şi GABA-ergice, deareea şi manifestă efecte psihoactivitoare asupra omului. Intoxicaţiile cu ciuperci se manifestă prin simptome colinolitice, colinomimetice şi GABA –ergice, toate de origine centrală. Pentru determinarea stării pacientului e necesar de al examina minuţios.

              O cantitate mai mare de muscarina se conţine în ciupercile din familia Уппосуве.

              Locuitorii Siberiei de Est folosesc ciupercile (bureţi) ca stimulatori ai SNC. Vikinghii străbuni se foloseau de ele  pentru majorarea voinţei de luptă.

              Neurtransmisia colinergică este destul de distribuită în organism, formând domeniul colinergic subdivizat convenţional în cel central şi periferic. Acetilcolina este neuromediatorul prin care se realizează transmisia impulsului nervos. Ea este eliberată din vezicule prin exocitoză permanent în cantităţi mici pentru menţinerea tonusului funcţional, precum şi cantităţi mari sub influenţa influxului nervos şi potenţialului de acţiune. Reglarea eliberării se face prin intermediul auto- şi heteroreceptorilor (alfa-, serotonin- şi histaminergiic) presinaptici, liganzilor endogeni şi preparatelor colinergice, precum şi a unor ioni. Astfel, la excitarea autoreceptorii presinaptici şi utilizarea preparatelor cu acţiune M-colinomimetică se constată micşorarea eliberării Acetilcolinei din membrana presinaptică. Efect similar se denotă şi la administrarea antagoniştilor de calciu, analgezicelor opioide precum şi la excitarea alfa-adrenoreceptorilor presinaptici şi prezenţa ionilor de magneziu. În acelaşi timp la stimularea heteroreceptorilor presinaptici serotoninici sau la aplicarea ionilor de calciu eliberarea acetilcolinei creşte.

              În loc deosebit în domeniul colinergic îl ocupă receptorii postsinaptici, subdivizaţia în M şi N -, iar fiecare din ei în subtisurile M₁-M₄ şi N₁ şi N₂. Aceştea sunt situaţi pe membrana postsinaptică, iar prin intermediul proteinelor G medulează activitatea canalelor ionice şi enzimele membranare. Astfel, la stimularea M-colinoreceptorilor  sunt influenţate două sisteme efectoare fosfolipaza C (prin intermediul proteinei Gq) şi adenilatciclaza (prin intermediul proteinei Gi).

              Fosfolipaca C activată metabolizează fosfatidilinozitol difosfatul cu formarea mesagerilor secundari intracelulari – inazitaltrifosfaţi (IP₃) şi diacilglicerol (D A G).

Primul din aceştea  (IP₃) eliberează calciul din reticului endoplasmatic care formează un complex cu calmadulina şi activează calciu – calmodulin – Kinaza ce asigură fosforilarea proteinelor intracitoplasmatice. DAG prin stimularea protinkinaza c, intensifică de asemenea fosforilarea acestora.

              Inhibarea adenilatciclazei este responsabilă de diminuarea biosintezei şi concentraţiei AMPc, mesager secundar, ce activează proteinkinaza A.

              Receptorii M- şi N- colinergici sunt distribuiţi atât în SNC, cât şi la periferie. Astfel, în SNC ei au o răspândire largă, dar predomină densitatea M₁ şi M₄. N₁-colinoreceptorii sunt concentraţi în nucleul interpeduncular şi habemelă, precum şi terminaţiunile presinaptice ale neuronilor corticali şi meza-striatile. La nivelul măduvei spinării N₁-receptorii sunt responsabili de stimularea, “celulelor Renshaw”. În sistemul limbic se află exclusiv M₁ şi M₄ – colinoreceptorii, iar în cortex, corpii stricţi, hipocamp- M₁, cerebral – M₂.

              Colinoreceptorii nicotinici sunt situaţi în ganglionii vegetativi simpatici şi medulosuprorenale (N₁), plăcile neuromusculare (N₂). În acelaşi timp cei muscarinici au o distribuire exclusă în organele interne la terminaţiunile pre- şi postganglionare parasimpatice după cum urmează:

M₁-ganglionii parasimpatici; M₂-miocard, musculatura netedă (vasculară); M₃-glandele exocrine, musculatura netedă (organele interne). Atât N₁, cât şi N₂-colinoreceptorii sunt cuplaţi cu canalele ionice, îndeosebi Na^- şi mai puţin K^-, Ca⁺⁺, cu deschiderea lor şi influxul ionilor în celule şi respectiv apariţia unor efecte stimulatoare.

              M-colinoreceptorii sunt legaţi preponderent cu sistemele enzimatice după cum urmează. M₁ şi M₄ cu adenilatciclaza cu micşorarea conţinutului AMPc şi apariţia efectelor deprimante. Concomitent M₂ şi M₃ le închid, relevând respectiv acţiune de deprimare şi stimulare.

              Domeniul colinergic reglează multiple funcţii fiziologice (nervoasă superioară, vegetativă şi somatică), dar are şi implicaţii fiziologice complexe atât nivel central, cât şi periferic. Hipofuncţia sistemului colinergic în SNC este responsabilă de tulburări de învăgare şi memorie spaţială,  demenţia tip ezheimer, iar hiperfuncţia de boala Parkinson (tremor, rigiditate, bradichinezei).

              La nivel periferic atât hipofuncţia, cât şi hiperfuncţia pot fi cauza a diferitor maladii şi stări patologice (bradicardie, bloc atrio-ventricular, hipotensiune arterială, branhospasm, colici viscerole, ulcer gastro-duodenal, hipersecreţia glandelor, miastenia etc).

Arecolina – Alcaloid din nucile Areca catechu (betelea) pe care le utilizează populaţia din regiunile estice. Ea provoacă o dependenţă uşoară deoarece stimulează SNC. Cu scop terapeutic nu se foloseşte.

Pilocarpina – alcaloid din Pilocarpus jaborandi. a) f.l.colir 1 şi 2% 10-15ml ; pelicule oftalmice cu 0,0027 pilocarpină.

1. Se foloseşte în tratamentul diferitor forme de glaucom.

Mioza şi spasmul acomodaţiei sunt mai puţin durabile ca micşorarea presiunii intraoculare.

Mioza durează de la 3 la 24 ore

Spasmul acomodaţiei dispare peste 2 ore

Efectul de micşorare a presiunii intraoculare începe –peste 10-15 min, max – 30 min, durata – 4-8 ore.

2. Regimul de dozare:

a)       Se aplică câte 1-2 pic sol. 1% 2-6 ori pe zi. În cazuri mai grave sau neeficitate se utilizează în concentraţii mai mari (până la 6%) sau sub formă de unguent;

b)      Unguentul se aplică 1-2 ori câte 1cm sau pe vârful beţişorului de sticlă după pleoapa de jos;

c)       În cazuri grave se recomandă membranele oftalmice 1-2 ori în zi sau ocusert (preparat ce exercită un efect durabil – până la 7 zile);

d)      E posibilă utilizarea cu simpatomimeticele, beta-adrenoblocante, inhibitorii carboanhidrazei etc;

e)      În glaucomul acutse utilizează sol. 4% la fiecare 5-15 min de 5-6 ori, în continuare la 30 min 3 ori, apoi în funcţie de necesitate.

3. Reacţiile  adverse:

a)       rar-cefalee;

b)      la utilizarea îndelungată – conjunctivită foliculară, dezvoltarea toleranţei;

c)       în caracată incipientă poate provoca  dereglări de vedere.

4. Contraindicaţii:

a)       irită;

b)      iridociclită;

c)       maladii oftalmice în care mioza nu e dorită

Aceclidina f.l. – colir 2,3,5%, ung 3 şi 5%. Efectul de micşorare a presiunii intracelulare se dezvoltă peste 10 min, max. 30 min, durata 6 ore şi mai mult. Duc aceste considerente se indică preponderent în glaucomul cronic câte 3-4 instilaţii pe zi în sacul conjunctival în atonia intestinală se indică sol. 0,2% 1-2 ml s/c, iar în caz de necesitate se repetă de 2-3 ori la interval 20-30 min. Cu scop de cercetare radiologică a tubului digestiv se administrează 0,5 –1 ml sol.0,2% s/c cu 15 min înainte de procedeu.

Carbachol - fl.colir 3% - 10 ml. Reprezintă un M-N-colinomimetic ce constă din: carbamoil colina şi hidroxietilceluloză.

Spre deosebire de Ac-colină nu se hidrolizează de colinesterază şi excită efect mai pronunţat şi mai îndelungat. Mioza  se dezvoltă peste 15-20 min şi durează 4-8 ore. Micşorează presiunea intraoculară – efectul începe peste 20-30 min, max 2 ore. Hidroxietilceluloza contribuie la penetrarea în iris.

Indicaţii – glaucomul acut şi cronic.

Regimul de dozare – 1-2 pic. Sol. 3% – 2-4 ori pe zi.

Reacţiile adverse.

1)      cefalee

2)      hiperemie uşoară a conjunctivitei

3)      senzaţie de nisip, usturime în ochi

4)      la persoanele după 40 ani sunt posibile modificări în cristalin

Contraindicaţii – sensibilitate la  componenţi

Precauţii – la bolnavii cu defecte ale irisului.

Preparatele anticolinesterazice

Se subdivizează după:

I. Timpul acţiunii.

1)      uşor reversibile (10-20 min) – edrofoniul;

2)      moderat reversilile (1-8 ore) – neostigmina, fizostigmina, piridostigmina, galantamina, distigmina, ambenoniul, amipiridina;

3)      ireversibile  - compuşii organofosforici: a) ca medicamente - paraoxon, arniună, ecotiopat; b) ca insuficiente - carbofos, diclofos etc; c) ca arme chimice – zorin, zoman, etc.

II după acţiunea preponderentă asupra organelor:

A.           Cu insuficienţă asupra tubul digestiv, vezicii urinale:

-    neostigmină

-    fizostigmină

-    piridostigmină

-    distigmină

-    galantamină

-    amipiridină

B.           Cu insuficienţa asupra ochiul:

-    fizostigmină

-    ecotiopat

-    paraoxon

-    armină

-    neostigmină

-    demecoriul

C.           Cu insuficienţă asupra musculaturi striate:

-    galantamină

-    ambenoniu

-    edrofoniut

-    piridostigmină

-    neostigmină

-    distigmină

D.           Cu insuficienţă asupra SNC

-      Galantamina, fizostigmina

Farmacocinetica preparatelor  anticolinesterazice

     Modul de administrare depinde de grup după apartenenţa de grup după structură chimică. Din acest punct de vedere destingem:

1)      anume terţiare – galantamina, firostigmina

2)      anume biscuaternare – neostigmina, piridostigmina, ambenonial, edrofoniul, demecariul, distigmina

       Aminele terţiare – se absorb bine şi mai uşor traversează barierele şi membranele biologice, inclusiv şi cea hematoencefalică.

      Aminele biscuaternare posedă o absorbţie slabă şi inegală la administrarea perorală, practic nu penetrează bariera hematoencefalică. Se administrează de obicei parenteral (s/c; i/m; i/v). Dozele pentru administrarea perorală sunt de 20-30 ori mai mari decât pentru cele parenterale.

După durata efectului la administrare per os constituie: neostigmina 2-3 ore; piridostigmina – 3-6 ore, pentru formele prolongate (retard) 4-10 ore; ambenomul – 5-10 ore; distigmina – până la 24 ore.

Tabelul 1. Durata efectelor oftalmice (micşorarea presiunii intraoculare) ale anticolinesterazicelor.

Preparatul	Începutul	max	durata	Notă
Neostigmina	10 min	30 min	2-3 ore	Slab penetrează în mediile ochiului
Fisostigmina	10 min	30 min	De la 4-8 la 24-48 ore	Nu este avantajor în cura prelungită.
Demecariul	20 min	4-24 ore	4-5 zile	Potenţa mare şi durabilă
Ecotiopatul	15 min		1-2 săpt.	Efectul este intens şi durabil.

La administrarea i/v. durata efectului constituie la: edrofoniu – circa 10-20 min (survine) peste 15-30 sec;  neostigmină – circa 20 min (survine) peste 1 min; fizostigmină – circa 10-20 min

După injectarea s/c sau i/m la neostigmină efectul survine peste 10 min, cu o durată de  3-4 ore; la fizostigmină peste 10-20 min cu o durată de 2-4 ore; la galantamină efectul evoluează mai lent dar mai durabil ca la neostigmină.

Indicaţiile şi elecţia anticolinesterazicelor:

1.           Glaucom – fiziostigmină, demecariu, ecotiopat, neostigmină, armină;

2.           Atonia intestinală  postoperatorie – neostigmină, piridostigmină, distigmină, galantamină, amipiridină;

3.     Examenul radiologic al organelor tubului digestiv – neostigmină, fizostigmină, distigmină;

4.     Atonia vezicii urinare – neostigmina, piridostigmina, galantamina, distigmina

5.     Intoxicaţii cu atropină antidepresive triciclice, fenotiazine – fizostimnină, neostigmină, galantamină, amipiridină;

6.     Miastenia – ambenoniu, galantamină, neostigmină, piridostigmină, distigmină;

7.     Criza miastenică, diagnosticul miasteniei – edrofoniu, neostigmin;

8.     Sechelele poliomelitei, traumele nervilor periferici – neostigmină, amlenoniu, galantamină, piridostigmină, distigmină;

9.     Nervite, polinervite, radiculită – galantamină, neostigmină, piridostigmină;

10. Sechelele traumei SNC, ictusului, meningitelor, meningoencefalitei – galantamină;

11. Decurarizarea miorelaxantelor antidepolarizante – neostigmină, galantamină, piridostigmină;

12. Tahicardie paroxistică supraventriculară – neostigmină.

Contraindicaţiile şi precauţiile remediilor anticolinesterazice.

-         astm bronşic

-         parkinsonism         

-         obstricţie mecanică a intestinului şi vezicii urinare

-         peritonită                

-         bradicardie

-         epilepsie                  

-         hipotensiune arterială

-         I trimestru al gravidităţii

-         boala ulceroasă

                     -    maladii cardiovasculare

Particularităţile farmacologice ale unor preparate:

1) Neostigmina – f.l.-compr.0,15, fiole 0,005%-1ml şi 5ml.

Aspecte farmacocinetice:

1)      compus cuaternar de azot;

2)      se absoarbe insuficient  şi variat din tubul digestiv; se indică cu 30 min înainte de masă;

3)      traversează greu membranele biologice inclusiv cea hematoencefalică;

4)      se inactivează parţial la prima trecere prin ficat;

5)      este în parte hidrolizată de colinesterază;

6)      parţial se elimină prin urină.

Efectele farmacologice sunt cauzate de insuficienţa asupra M şi N-colinorecep-torilor şi determinate de dozele utilizate. Acţiunea preponderentă, în ordine descrescândă, asupra sistemelor şi organelor poate fi reprezentată astfel: tubul digestiv, vezica urinară = sinapsele neuromusculare > SCV > ochiul.

Particularităţile regimului de dozare în dependenţă de sistemul cardiovascular.

1)      atonia intestinală postoperatorie, constipaţie atonă, pregătirea pentru urografie, retroneumoperitoneum - oral 1-2 compr./zi sau s/c, i/m câte 0,5-1 ml sol.0,05%), cu repetare la necesitate;

2)      retenţia urinară postoperatorie - 0,5 ml i/m sau s/c, cu repetare la nevoie în dependenţă de situaţia clinică;

3)      miastenie - oral 75-300 mg/zi în 3-4 prize sau 1-4 ml s/c; i/m, concomitent cu atropină.

4)      antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante - i/v 1-2,5 mg sau 2-5 ml la nevoie se repetă până la 5 mg (10 ml). Concomitent sau anterior se indică atropina 0,6-1,2 mg parenteral;

5)      tahicardie paroxistică supraventriculară – dacă alte metode eşuează;

6)      glaucom primar şi secundar.

4)           Piridostigmina (Kalymin, mstinon) – f.l. compr.0,01; dragee – 0,06; fiole – 1 ml sol. 0,1%. Este  similară după proprietăţi cu neostigmina şi se caracterizează prin:

1)      se absoarbe mai bine din tubul digestiv;

2)      efectul se dezvoltă mai lent (este 2 ore) şi durează 3-6 ore iar din comprimatele retard se eliberează lent cu o durată de la 4 la 10 ore;

3)      acţionează preponderent asupra muşchilor scheletici, cordului, tubului digestiv;

Particularităţile regimului de dozare în dependenţă de indicaţii:

1)        miastenie -1-3 dragee 2-4 ori pe zi sau 120-200 mg/zi în 3-4 prize parenterale se indică s/c; i/m; i/v câte 0,0005 de 5 ori/zi sau 1-5 mg/zi;

2)        ca antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante se administrează i/v lent 0,005 cu 0,5 mg atropină;

3)        atonie intestinală, constipaţie atona - câte un comprimat dimineaţa şi seara, sau 1 drageu fiecare 4 ore);

Utilizarea piridostigminei necesită precauţie primele 3 luni de sarcină; precum şi la asocierea cu morfină, barbiturice.

Fizostigmina (eserina) alcaloid din seminţele mature de Phisostigma venenosum.

F.l. – fiole 2ml cu 2 mg fizostigmina salicilat; colir – 0,1-1%.

Particularităţile farmacologice ţin de:

1)      efectul este mai manifest asupra ochiului, intestinului şi SNC;

2)      penetrează bariera hematoencefalică şi înlătură efectele colinomimeticelor, fenotiazinelor şi antidepresivelor triciclice;

3)      interacţionează cu ambele colinesteraze de care este hidrolizată;

4)      se elimină prin urină sub formă de metaboliţi;

5)      colirul nu este stabil şi se colorează în roz la acţiunea luminii, cu formarea de metaboliţi ce exercită acţiune iritantă asupra conjunctivei.

Particularităţile regimului de dozare:

a)       glaucom – colir 0,1-1% -1-2 pic 4-6 ori/zi (efectul apare peste 5-10 min şi durează 4-5 ore );

b)      keratite, ulcere trofice ale corneei (alterând cu atropina pentru a împiedica aderenţa irisului)

c)       s/c sau i/v în intoxicaţii cu colinolitice, fenotiazine, antidepresive triciclice -2 ml lent la nevoie câte 2-4 ml (2-4 mg) la fiecare 2-4 ore.

Distigmina (ubretid).

F.l. compr.0,005 N20; fiole 1 ml – 0,05 sau 0,1% (0,5 sau 1 mg):

Distigmina se caracterizează prin :

1)      efect anticolinesterazic de lungă durată (până la 24 ore);

2)      predomină efectele M-colinomimetice;

3)      Indicaţii:

a)       atonia intestinală postoperatorie

b)      constipaţii hipo-sau atonie, megacolon

c)       atonia vezicii urinare şi ureterelor

d)      paralizii periferice a musculaturii striate

e)      miastenia.

Regimul de dozare:

f)        i/m –0,5 mg; următoarea injecţie peste 24 ore. În caz de tratament individual se prevede întrerupere 2-3 zile.

g)       Intern în doza iniţială 5 mg pe zi. În dependenţă de reacţia pacientului doza se poate mări la 2 comprmate/zi sau micşorarea la un comprimat în 2-3 zile.

Galantamina (nivalin)

F.l.- fiole 1 ml-1%; 2,5; 5 şi 10%; 1%-5 ml/i/v; compr – 0,001; 0,005 N20 şi 50.

Particularităţile farmacologice:

1)      insuficienţă preponderentă asupra musculaturii striate şi tubului digestiv;

2)      acţiune iritantă asupra conjunctivei din care cauză nu se foloseşte în oftalmologie;

3)      penetrează bariera hematoencefalică;

4)      este mai puţin toxică ca fizostigmina;

5)      Indicaţiile de preferinţă sunt: sechelele polimielitei, nervită, polinervită, radiculită, radiculonervită, paralizii spastice, scheleledupă accidente vasculare, procesele inflamatorii, afecţiuni toxice, traumatice (ictus, meningită, mielită, meningoencefalită etc.), antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante.

Regimul de dozare. La adulţi s/c de la 2,5-25 mg/zi. Tratamentul se începe cu doze minime, care treptat se majorează. Dozele mari se subdivizează în 3 prize. Cura până la 50 zile. Se poate repeta peste 1-1,5 luni de 2-3 ori. Preparatul se recomandă de utilizat concomitent cu procedurile de fizioterapie masaj, gimnastică curativă etc, care trebuie începute peste 1-2 ore după adminstrarea preparatului. Ca decurarizant – i/v 10-20 mg la adulţi.

Edrofoniul

F.l. flacoane a 10 ml (10 mg într-un ml)

Proprietăţile farmacologice:

1)      acţiune intensă asupra musculaturii striate prin mecanism direct, musculotrop şi indirect;

2)      efectele asupra musculaturii striate se atinge la doze care nu influenţează M-colinoreceptorii;

3)      spre deosebire de neostigmină efectul are latenţă şi durată scurtă de acţiune.

4)      Indicaţiile specifice sunt:

a)       antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante.

b)      diagnosticul miasteniei;

c)       criza miastenică.

Regimul de dozare – 10 mg i/v, efectul durează 10 min.

Interacţiunile anticolinesterazicelor

1)      Anticolinesterazicele potenţează efectele: suxametoniului; colinomimeticelor; b -adrenoblocantelor; simpatoliticelor. Combinaţii periculoase se constată la asocierea cu ultimele 2 grupe;

2)      Efectele anticolinesterazice se sumează la asocierea cu: antidiabeticele orale, anesterazicele generale, analgezicele opioide, psihostimulantele SNC (excitantele SNC), glicozidele cardiace, hipnoticele, vasodilatatoarele;

3)      Efectele anticolinesterazicelor se micşorează la asocierea cu: a, b - adrenomimeticele, a - adrenomimeticele, anestezicele locale;

4)      Anticolinesterazicele micşorează efectul: miorelaxantelor antidepolarizante, anticolinergicelor (M-colinoblocantelor, ganglioplegicelor), miorelaxant al aminoglicozidelor;

5)      Anticolinesterazicele manifestă antagonism cu: b - adrenomimeticele, antiaritmicele, antidepresivele triciclice, antiparkinsonienele, anticonvulsivantele, neurolepticele.

Colinoblocantele

Casificare:

M-colinoblocantele

Clasificarea:

I după structura chimică.

Amine terţiare:                atropina, scopolamina, platifilina, homatropina.

Compuşi biscuaternare :  metociniul,  pirenzepina, telenzepina, ipratropiul, oxitropiul, butlscopolamina, metilscopolamina, propantelina.

II. după provenienţă.

a)       Naturale (alcaloizi) - atropina, hiosciamina, scopolamina, platifilina;

b)      Sintetice: butilscopolamina, metilscopolamina, metociniul, ipratropiul oxitropiul, propantelina.

III. după utilizarea clinică.

a)       midriatice – homatropină, atropină, tropicamidă, scopolamină;

b)      antispastice – platifilină, metociniul, metilscopolamina, butilscopolamină, propantelină;

c)        antiasmatice – ipratropiu, oxitropiu, metociniu;

d)        antisecretorii – pirenzepină, telenzepină.

IV. după influenţa asupra receptorilor.

a)       Neselective  – atropină, homotropină, scopolamină, platifilină, metociniu, butilscopolamină, tropicamidă, ipratropiul, metilscopolamină, propantelină, oxitropiu.

b)      Selective - M₁-CB pirenzepină, telenzepină, M₂-CB himbacină, galantamină, M₃-CB-hexahidrozildifendiol.

,,Atropina”

Alcaloid din frunze şi rădăcinile plantelor solanacea Atropa belladona (mătrăguma) şi Datura Stramoniun (ciumăfaia). Reprezintă un racemat din părţi egale de L şi D-hiosciamină. În plantele proaspete se găseşte îndeosebi L-hiosciamina are care este activ farmacodinamic. Atropina se formează în timpul uscării plantei şi al extragerii alcaloidului. Intensitatea acţiunii sale este cu jumătate din cea a hiosciaminei

         Farmacocinetica

a)      se absoarbe rapid după administrarea parenterală sau orală cu o biodisponibilitate mare;

b)     este o amină terţiară ce uşor penetrează membranele şi barierele biologice;

c)      difuzează în toate organele şi ţesuturile organismului în cantităţi mici trec în laptele matern şi în sângele fetal;

d)     după administrarea internă  şi i/m sub formă de soluţie efectul maxim se dezvoltă peste o oră, iar cea i/v – 0,32 mg – peste 15-20 min;

e)    după utilizarea inhalatorie  a 0,5-1,5 mg – efectul maxim survine peste  30-90 min;

f)      40-50 % se cuplează cu proteinele plasmatice;

g)     parţial se metabolizează în ficat în metaboliţi inactivi prin hidroliză enzimatică;

h)    se elimină 75-95% prin urină 30-50% sub formă neschimbată. după injectarea i/v cantitatea de substanţă neschimbată eliminată prin  urină creşte;

i)      T_0,5 după administrarea internă şi parenterală constituie 13-16 ore, care creşte până la 38 ore la utilizarea repetată, iar după folosirea inhalatorie de la 4-5 ore la 24 ore.

           Farmacodinamia – depinde de doze şi căile de administrare.

    Atropina uşor traversează BHE excită centrul respirator, inhibă pe cel vomitiv, micşorează tremorul şi încordarea musculară. Preparatul micşorează vădit intensitatea proceselor anabolice. Efectul bronhodilatator se manifestă la nivelul bronhiilor de diametru mare şi mediu. Concomitent inhibă activitatea motorie a cililor epiteliului bronhiilor, cu diminuarea transportului mucociliar. Provoacă hiposecreţia glandelor bronşice ce deseori constituie un dezavantaj la pacienţii cu astm bronşic.

Atropina inhibă eliberarea mediatorilor din macrofagi ce constituie la efectul antiasmatic.

    La tratamentul sistematic cu M-colinoblocante se preîntâmpină  hipertrofia musculaturii netede a bronhiilor şi hiperplazia glandelor bronşice. Efectul bronholitic survine peste 20-40 min, max 1-2 ore durata 4-5 ore.

În doze mici (0,2-0,8 mg) poate micşora frecvenţa contracţiilor cardiace (FCC) datorită stimularea centrului nervului vag, iar în doze mari (2 mg s/c) creşte conductibilitatea, neînsemnat presiunea arterială şi micşorează presiunea în artera pulmonară. La doze foarte mari scade PA datorită inhibiţiei centrului vasomotor şi acţiunii N-colinoblocante.

      Reduce preponderent secreţia bazală şi nocturnă, aciditatea volumul şi activitatea, ¯ activitatea enzimatică a sucului gastric.

      Din partea ochiului provoacă midriaza cu un efect maxim peste 30-40 min şi restabilirea funcţiei peste 7-10 zile.

Sensibilitatea M-colinoreceptorilor din ţesuturi şi organe poate fi preconizată astfel (în ordine descrescândă): glandele salivare = glandele bronşice > m.sphincter pupilae = m.ciliaris = cordul > musculatura netedă a organelor interne > glandele gastrice  şi motilitatea stomacului (consecutiv se cresc şi dozele atropinei).

      Asupra SNC atropina (în doze mari) provoacă excitaţie motorie şi verbală, (la  copii până la 3-6 luni ea lipseşte în intoxicaţii).

       La copii mici controlul vagusului e nedesăvârşit deaceea şi efectul atropinei poate fi neînsemnat sau chiar paradoxal. Preparatul în doze insuficiente la copii mici,  şi mai ales  nou-născuţi, poate să inducă sau să mărească bradicardia (datorită inhibării M-colinoreceptorilor presinaptici şi creşterii eliberării acetilcolinei). Deaceea atropina trebuie indicată în doze terapeutice depline - la nou-născuţi şi sugari – 0,018 ml/kg; 1-5 ani – 0,014 ml/kg; 11-14 ani – 0,012 ml/kg. După 3 ani acţiunea atropinei este similară cu cea declanşată la adult.

Contraindicaţii le atropinei sunt:

-      ateroscleroză şi insuficienţă cardiacă avansată;

-      glaucoma;

-      ileus paralitic (atonie intestinală);

-      hipertrofia, adenom de prostată, retenţia urinară;

-      psihoze, tahicardie, graviditate, maladii respiratorii sputa vascoasă, lactaţie cu precauţiela nou-născuţi şi copii mici.

Regimul de dozare – s/c la adulţi – 0,25-1 mg (0,25-1 ml) 1-2 ori/zi; în urgenţe se poate introduce şi  i/v.

La copii 1-7 ani- 0,2-0,4 ml 1-2ori/zi, 7-15 ani – 0,5-1 ml 1-2 ori/zi (sau reieşind din doza la kg/corp şi vârsta copilului.

În premedicaţie la adulţi-0,02 mg/kg (cel mult 0,5 ml) i/m cu 30-60 min înaintea inducţiei sau nemijlocit înaintea acestea i/v, iar la copii – 0,002 mg/kg i/m cu 30-60 min sau oral cu 2 ore înainte de inducţie.

În oftalmologie se indică atropina sub formă de colir (picături oftalmice) 1% câte 1-2 picături cu scop de tratament sau de diagnostic.

Edrofoniul

F.l. flacoane a 10 ml (10 mg într-un ml).

1)      acţiune intensă asupra musculaturii striate prin mecanism direct, musculotrop şi idirect;

2)      efectele asupra musculaturii striate se atinge la doza care nu influenţează M-colinoreceptorii;

3)      spre deosebire de prozerină efectul are latenţă şi durată scurtă de acţiune,

4)      indicaţii: a) antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante; b) diagnosticul miasteniei şi criza miastenică;

5)      doza – 10 mg i/v, efectul durează 10 min.

6)      preparatul se recomandă de utilizat concomitent cu procedurile – masaj, gimnastică curativă etc, care trebuie început peste 1-2 ore după administrarea preparatului.

Scopolamina are proprietăţi asemănătoare atropinei dar se deosebeşte de ea prin:

-      nu mai puternic influenţat asupra ochilui şi secreţiei unor glande; midriaza survine peste 20-30 min şi durează 2-5 zile;

-   acţionează timp mai scurt ca atropina;

-      în doze terapeutice exercită efect sedativ cu somnolenţă şi somn;

-      sub formă, aeron se utilizează în cimetoze (râul de mişcare);

-      acţionează deprimant asupra sistemului extrapiramidal şi transmiterii excitaţiei de la căile extrapiramidale spre motoneuronii creierului;

-      practic totalmente se metabolizează în organism;

-      butilscopolamina (Bucospan, Spanil, Hioscin – H), derivat al scopolaminei se livrează în compimate 0,01; supozitoare rectale 0,01 şi 0,0075 pentru copii,  suspensie a 0,005g-5 ml); fiole 1 ml-0,02g.

Exercită un efect spasmolitic, M-colinoblocant şi ganglioplegic util în colicole renale, biliare, intestinale.

Micşorează secreţia glandelor gastrice efect benefic în acutizarea ulcerului gastric şi duodenal.

La adulţi şi copii peste 6 ani – 1-2 comprimate sau o lingură suspensie sau 1-2 supozitoare de 3-5 ori/zi. În cazurile acute s/c; i/m sau i/v 1-2 ml (până la 5 ml). La copii 1-6 ani – 1-2 linguriţe de ceai sau un supozitor 3 ori/zi; s/c; i/m; i/v 0,25-0,5 ml 3 ori/zi.

     Homatropina se deosebeşte de atropină prin:

- efectul midriabic este maxim peste 40-60 min şi durează 15-20 ore. Se utilizează preponderent în oftalmologie cu scop diagnostic şi mai rar de tratament sistamatic.

   Tropicamida (midriacil, midrium) reprezintă un M-colinoblocant ce induce midriaza peste 5-10 min, max 20-45 min şi o durată 1-2 ore cu restabilirea la iniţial după 6 ore. Se livrează sub formă de colir 0,5 şi 1% - 10-15 ml.

   Platifilina, un alcaloid terţiar, este mai puţin activă ca atropina. Midriaza şi paralizia acomodaţie survine peste 20-40 min cu o durată 3-6 ore. Se deosebeşte de atropină prin acţiune ganglioplegică moderată şi spasmolitică miotropă directă, inhibiţia centrul vasomotor. Acestea fac să fie un preparat de elecţie în colicele renale, biliare intestinale utilizarea ei se poate constata o hipotensiune arterială.

    Metociniul, un M-colinoblocant sintetic, compus cuaternar de amoniu cu un efect bronholitic mai puternic.

    Ipratropiul, şi oxitropiul sunt M-colinoblocante cu acţiune bronholitică mai selectivă şi se utilizează inhalator în astmul bronşic. Spre deosebire de atropină manifestă o afinitate faţă de M-colinoreceptorii bronhiilor. În mecanismul de acţiune se presupune că preparatele micşorează eliberarea tromboxanului A₂ cel mai puternic agent bronhospastic, implicat în patogenia bronhospasmului de diferită origine efectul bronholitic survine peste 5-10 min, max. 30-120 min şi o durata 6-8 ore. Se indică (câte 1-2 doze 2-3 ori pe zi cu scop de profilaxia acceselor de bronhospasm, de regulă, de origine vagală.

Pirenzepina (gastrozepina) este livrată sub formă de comprimate a 25 şi 50 mg şi flacoane sau fiole ce ţin 10 mg pulbere liofilizată. Este un preparat selectiv ce blochează M₁-colinoreceptorii din ganglionii parasimpatici intramurali ai stomacului şi celulelor enterocromafinice asemănătoare. Acestea din urmă contribuie la diminuarea secreţiei gastrice bazale şi induse de agenţii specifici. Concoitent se micşorează şi secreţia de pepsinogen, precum şi gastrină ca răspuns la acţiunea alimentelro. Sunt date precum că pirenzepina exercită efect gastroprotector, indiferent de hiposecretor, şi ce nu este realizat, probabil, prin intermediul prostaglandinelor.

              Efectele sistemice, tipice M-colinoblocantelor, neselective, îndeosebi atropinei nu sunt manifestate.

              Pirenzepina este un compus triciclic, derivat de benzodiazepine ce manifestă numai acţiuni periferice. După administrarea internă se absoarbe circa 30-50%. Concnetraţia maximă în ser peste 3-4 ore. Nu penetrează prin bariera hematoencefalică şi placentă. Circa 10% se cuplează cu proteinele. În organism practic nu se supune metabolismului şi se elimină prin rinichi sub formă neschimbată.

              În ulcerul activ se indică se regulă, câte 50 mg de 3 ori pe zi primele 2-3 zile cu 30 minute înaintea mesei, apoi câte 50 mg de 2 ori pe zi. Pentru profilaxia recidivelor se administrează câte 25 mg de 2 ori pe zi. În situaţiile mai grave (dureri, erozii, sângerări) se recurge la introducerea i/v sau i/m a 5 mg la fiecare 12 ore timp de 2-3 zile, apoi se trece la ingerarea internă. În sindromul Zollinger-Ellis  sau dozele recomandate obişnuit sunt de 150-200 mg/zi, iar în cazurile rebele – 10 mg de 3 ori pe zi i/v sau i/m.

Tropicamida (midriacie) se livrează sub formă de colir în flacoane a 10-15 ml soluţie de 0,5 şi 1%. Este un M-colinoblocant utilizat preponderent în oftalmologie. Se caracterizează printr-un efect rapid şi de scurtă durată  (vezi tabelul 2).tendinţa de creştere a presiunii intraoculare e mai slab pronunţată ca la atropină.

              Cu scop diagnostic se foloseşte pentru cercetarea retinei (1-2 picături soluţie 0,5% cu 15-20 min (1-2 picături soluţie 1% de 2 ori la interval de 5 min cu repetare la necesitatea prolongării efectului peste 20-30 min). cu scop curativ se utilizează soluţia 0,5%-1-2 picături picături până la 6 prize pe zi. De regulă, se suportă bine. Reacţiile adverse (accese de glaucom, dereglările acomodaţiei, fotofobia şi cele sistemice) apar doar la dozele mari.

Tabelul 2

Efectele oftalmice ale M-colinoblocantelor.

Preparatele	Midriaza		Cicloplegia
	Max (min)	Durata	Max (min)	Durata
Atropina	30-40	7-10 zile	40-60	8-12 zile
Scopolamina	20-30	3-5 zile	30-60	5-7 zile
Homatropina	40-60	24 ore	40-60	24-36 ore
Platifilina	20-40	3-5 ore	30-60	5-6 ore
Tropicamida	20-45	1-2 ore	20-45	6 ore

Interacţiuni medicamentoase

1)      M-colinoblocantele manifestă antagonism cu:

-      a-adrenoblocantele; b-adrenoblocantele, simpatoliticele;

-      inhibitorii colinesterazei; M-colinomimeticele;

-      vasodilatatoarele;

-      anestezicele generale (micşorează durata şi profunzimea anesteziei).

2)      Efectele se sumează la asocierea cu:

-      Adrenomimeticele;

-      antiaritmicele (chinidina);

-      antiparkinsonienele;

-      ganglioplezicele;

-      neurolepticele;

-      hipnoticele;

-      corticoizii;

-      anestezicele locale.

3)      Combinaţii periculoase pot fi la asociere cu:

-         opioidele (micşorează analgezia);

-         digitalicele (poate provoca extrasistolii);

-         clonidină (induce dereglări ale conductibilităţii);

-         fluorotan (tahicardie supraventriculară).

4)      Atropina este incompatibilă în soluţii cu:

-    heparină, strofantină, bicarbonat de sodiu, cefalotină, hidrocortizonă hemisuccinat, soluţii alcaline, tiopental sodic, aminofilină.

Interacţiunile medicamentoase ale miorelaxantelor.

Efectele miorelaxantelor sunt accentuate de:

-       aminoglicozide, amfotericină B, clindamicină, lincomicină, polimexine (parenteral), colistină (parenteral), acidul etacrinic, furosemid, tiazide diuretice, propranolol, chinidina, MgSO₄, tranchilizantele, neuroleptice.

Anestezicele generale accentuiază deprimarea respiratorie a miorelaxantelor.

Micşorarea efectelorse constată la asocierea cu:

-         anestezicele generale i/v,

-         opioidele,

-         hipnoticele.

Efectele miorelaxantelor antidepolarizante sunt antagonizate de remediile anticolinesterazice.

Se consideră combinaţie periculoasă asocierea cu IMAO.