FARMACOLOGIA CLINICĂ A PREPARATELOR ANTIINFLAMATORII.

FARMACOLOGIA CLINICĂ A PREPARATELOR ANTIINFLAMATORII.

           

Inflamaţia eate un proces patologic complex, prezent în diferite afecţiuni şi în patogenia căruia intervin diverse substanţe endogene.

Medicaţia antiinflamatorie include mai multe grupe de preparate cu mecanisme şi durată de acţiune diferite, care într-un fel sau altul influenţază procesul inflamator sau manifestările acestuia.

Clasificarea preparatelor antiinflamatorii:

I.      Antiinflamatorii nesteroidiene:

A.    Neselective (acţionează prin intermediul ciclooxigenazei I şi ciclooxigenazei II):

1.     Salicilaţii:

acidul acetilsalicilic

acetilsalicilatul de lizină

salicilatul de metil

salicilamida

diflunisalul

2.     Derivaţii de pirazolonă şi pirazolidină:

fenazona

aminofenazona

propifenazona

fenilbutazona

oxifenbutazona

kebuzona

azapropazona

metamizolul sodic

3.     Acizii indolacetici şi analogii lor:

indometacina

sulindacul

etodolacul

ketorolacul

tolmetina

4.     Acizii arilacetici:

diclofenacul

alclofenacul

nabumetona

lonazolacul

5.     Acizii arilpropionici:

ibuprofenul

flurbiprofenul

ketoprofenul

fenoprofenul

naproxenul

acidul tiaprofenic

carprofenul

6.     Fenamaţii:

acidul flufenamic

acidul mefenamic

acidul meclofenamic

acidul niflumic

7.     Oxicamii:

piroxicamul

tenoxicamul

8.     Derivaţii paraaminofenolului:

fenacetina

paracetamolul

B.    Selective:

nimesulida

      meloxicamul

      celecoxibul (în curs de evaluare clinică)

II.    Antiinflamatorii steroidiene:

Glucocorticoizi:

hidrocortisonul

      prednisolonul

metilprednisolonul

triamcinolona

parametazona

dexametazona

prednisolonul

betametazona

III.  Medicamente cu acţiune lentă, de durată lungă (medicamente de bază):

1.     Compuşii de aur:

aurotiomalatul de sodiu

aurotiosulfatul de sodiu

aurotioglucoza

aurotioprolul

auranofinul

2.     Derivaţii 4-aminochinolinici:

clorochina

hidrohiclorochina

3.     Penicilamina:

4.     Sulfanilamidele:

sulfasalazina

salazopiridazina

5.     Citotoxicele:

ciclofosfamida           

azatioprina

metotrexatul

ciclosporina ş.a.

Farmacodinamia:  printre mecanismale care contribuie la realizarea efectului antiinflamator o importanţă deosebită îi revine mecanismului de inhibare a sintezei prostaglandinelor. Intervenţia preparatelor se face la o etapă pecoce a activităţii sistemului prostaglandin – sintetazic. Este inhibată enzima ciclooxigenaza, care catalizează ciclizarea oxidativă a acidului arahidonic cu formarea de endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor, prostaciclinei, tromboxanilor.

Sunt cunoscute două izoforme (izoenzime) a ciclooxigenazei – ciclooxigenaza-1 (COX-1) şi ciclooxigenaza-2 (COX-2). Ciclooxigenaza-1 este prezentă în diverse ţesuturi din organism unde contribuie la anumite procese fiziologice cum ar fi de exemplu: citoprotecţia mucoasei gastrointestinale, homeostazia vasculară, funcţia renală, tonusul uterin, funcţia plachetelor etc. Ciclooxigenaza-2 nu se găseşte practic în ţesuturile normale. Apariţia enzimei este indusă de stimuli de felul citochinelor. Consecutiv, în ţesutul supus agresiunii factorilor care declanşează inflamaţia se formează în cantităţi mari prostaglandinele, în special prostaglandina E₂ (PGE₂), care contribuie la vasodilataţie cu apariţia congestiei şi edemului, la provocarea durerii şi a febrei. Antiinflamatoriile nesteroidiene neselective inhibă ambele izoenzime - COX-1şi COX-2. Inhibarea COX-2 se manifestă prin acţiunea antiinflamatorie, acţiunea analgetică şi antipiretică. Inhibarea COX-1 are ca consecinţe unele efecte adverse cum ar fi acţiunea ulcerigenă, afectarea rinichilor etc. Antiinflamatoriile selective (care inhibă numai COX-2) sunt lipsite de astfel de reacţii adverse.

În ultimii ani s-a mai constatat că antiinflamatoriile nesteroidiene pătrund în stratul fosfolipidic a membranelor celulelor imunocompetente inhibînd, preîntîmpinînd activarea celulară în fazele timpurii ale inflamaţiei. Antiinflamatoriile nesteroidiene măresc cancentraţia în T-limfocite a ionilor de calciu care contribuie la proliferarea lor şi la sinteza interleikinei-2. Încă un mecanism posibil al acţiunii antiinflamatorii a compuşilor nesteroidieni – inhibarea activităţii neutrofilelelor cauzată de acţiunea asupra proteinei-G.

Principalele efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor nesteroidiene:

1.     efectul antiinflamator;

2.     efectul analgezic;

3.     efectul antipiretic;

4.     diminuarea agregării plachetelor (efectul antiagregant);

5.     efectul desensibilizant moderat.

Efectul antiinflamator: Acţiunea antiinflamatorie se datorează celor două mecanisme descrise anterior:

a.     Inhibarea sintezei prostaglandinelor;

b.     Blocarea a ctivării neutrofilelor datorită interacţiunii cu proteina G (la concentraţii mari a preparatelor).

Prostaglandinele, îndeosebi prostaglandina E₂, se formează în cantităţi crescute în ţesuturile supuse agresiunii. Ele contribuie la generarea inflamaţiei provocând vasodilataţie, creşterea permeabilităţii capilarelor, apariţia edemului, eritemului şi a durerii. Inhibînd sinteza prostaglandinelor, antiinflamatoriile nesteroidiene împiedică fenomenele congestiv – exudative ale inflamaţiei.

            Diminuarea activării neutrofilelor de către stimulii inflamatori determină reducerea formării de endoperoxizi intermediari, respectiv de radicali liberi agresivi, care contribuie la generarea inflamaţiei.

            În comparaţie cu glucocorticoizii, care au efect antiinflamator intens, efectul compuşilor nesteroidieni este de intensitate moderată.

            Efectul analgezic. Prostaglandinele, îndeosebi PGE₂ şi prostaciclinele (PGI₂) intervin activ în procesul de generare a durerii. Aceste substanţe tisulare active stimulează terminaţiunile senzitive şi favorizează efectul algogen al bradikininei, serotoninei, histaminei. Cefaleea, posibil deasemenea se datorează unui exces local de prostaglandine în SNC. Durerea cauzată de inflamaţie sau intervenţia chirurgicală are ca bază formarea crescută de prostaglandine, în special PGE₂ în ţesutul afectat.

            Efectul analgezic se datorează inhibării sintezei prostaglandinelor în focarul de inflamaţie cu diminuarea acţiunii algogene a bradikininei, totodată diminuarea exudării contribuie la o presiune mecanică scăzută asupra terminaţiunilor nervoase sensitive. În efectul analgezic al preparatelor pe lîngă componenta periferică este importantă şi acţiunea la nivelul SNC. Acţiunea analgezică predomină asupra acţiunii antiinflamatorii la preparatele care au PH neutru şi care mai uşor penetrează bariera hematoencefalică influentînd centrii durerii din hipotalamus.

            Efectul antipiretic. Acţiunea antipiretică se manifestă prin scăderea temperaturii crescute din sindromul febril pînă la valori normale. Patogenia febrei implică formarea crescută de prostaglandine, mai ales PGE₂ la nivelul hipotalamusului sub influenţa inductoare a substanţelor pirogene şi a citokinelor. Antiinflamatoriile nesteroidiene, inhibînd ciclooxigenaza diminuiază respectiv şi sinteza locală a prostaglandinelor în hipotalamus, fapt ce permite normalizarea temperaturii crescute. În patogenia febrei este importantă şi acţiunea interleikinei-1 asupra hipotalamusului. Interleikina-1 se produce în macrofage, se elimină în inflamaţie şi este necesară pentru activarea limfocitelor. Antiinflamatoriile nesteroidiene odată cu inhibarea sintezei prostaglandinelor în hipotalamus modifică şi răspunsul din partea SNC la acţiunea interleikinei-1 , cu alte cuvinte restructurează controlul termic al hipotalamusului. La acţiunea antipiretică a preparatelor nesteroidiene de asemenea contribuie inhibarea sintezei pirogenilor endogeni cu masa moleculară 10000 – 20000D în neutrofile, monocite şi reticulocite. Scăderea temperaturii e condiţionată şi de creşterea donării căldurii.

            Acţiunea antiagregantă se datorează împiedicării sintezei de tromboxan A₂, compus de tip prostaglandinic care declanşează faza a II-a a agregării. Intensitatea acţiunii antiagregante diferă de la un preparat la altul. Acidul acetilsalicilic ireversibil inhibă ciclooxigenaza în plachete. Din aceste considerente, utilizarea preparatului într-o singură priză diminuiază agregarea plachetelor pe 48 ore, timp mult superior eliminării preparatului din organism. Restabilirea capacităţii de agregare are loc odată cu formarea plachetelor noi. Alte preparate antiinflamatorii nesteroidiene inhibă reversibil enzima, de aceea în măsura diminuării concentraţiei plasmatice a preparatelor capacitatea de agregare a plachetelor circulante cu sîngele se restabileşte.

            Acţiunea desensibilizantă moderată are la bază următoarele mecanisme:

1.    Inhibarea sintezei PgE în focarul de inflamaţie, în leucocite, diminuarea hemotaxisului monocitelor.

2.    Diminuarea sintezei acidului hidroheptanotrienic cu diminuarea hemotaxisului T-limfocitelor, euzinofilelor, neutrofilelor în focarul de inflamaţie.

3.    Inhibarea blasttransformării limfocitelor în urma blocării sintezei prostaglandinelor.

Acţiunea desensibilizantă este mai pronunţată la indometacină, diclofenac, acidul mefenamic, acidul acetilsalicilic. Efectul analgezic şi antipiretic se dezvoltă repede peste 30 minute – 2 ore după administrarea unei doze de preparat, efectul antiinflamator – peste 3-4 zile după începutul admiistrării, totodată efectul desensibilizant se manifestă doar în tratament cronic, peste 3 luni şi mai mult de administrarea regulată.

Alte efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor nesteroidiene:

a.     Efectul protector faţă de arsurile solare şi prin raze ultraviolete – se datoreşte împiedicării sintezei locale în piele a PGE₂ cu blocarea apariţiei eritemului şi edemului dureros.

b.     Efectul antidiareic – se datorează micşorării cantităţii de prostaglandine E şi F în peretele intestinal cu diminuarea motilităţii intestinale şi diminuarea mişcării apei, electroliţilor către lumenul intestinal (prostaglandinele E şi F acţionează stimulator motilitatea intestinală şi favorizează trecerea apei şi sărurilor din interstiţiu în lumenul intestinului.

c.     Efectul tocolitic – se explică prin micşorarea producerii prostaglandinelor E şi F, care au proprietăţi ocitocice, intervenind în spasmele uterine din dismenoree şi stimulînd activitatea fazică a uterului în timpul naşterii.

Farmacocinetica antiinflamatoriilor nesteroidiene: toate prepartele au o absorbţie şi o biodisponibilitate înaltă după administrarea orală. Asupra gradului de bsorbţie poate influenţa interacţiunea preparatelor cu antiacidele şi substanţele alimentare.

Timpul de înjumătăţire (T_1/2) plasmatică la majoritatea preparatelor este scurt (2-4 ore) cu unele excepţii: derivaţii de pirazolonă (oxifenbutazona – 27-64 ore, fenilbutazona – 50-100 ore, azapropazona – 10-15 ore), oxicamii (piroxicamul – 31-57 ore, tenoxicamul – 60-75 ore), sulindacul – 7-16 ore, indometacina – 5-10 ore, acidul flufenamic – 9 ore, naproxenul – 12-15 ore, fenclofenacul – 10 ore.

          Toate preparatele, cu excepţia acidului acetilsalicilic, se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (90-99%), fapt ca contribuie la interacţiunea cu alte medicamente la această etapă a procesului farmacocinetic.

            Antiinflamatoriile nesteroidiene se metabolizează de regulă în ficat, metaboliţii se limină cu urina. Produsele biotransformării majorităţii covîrşitoare a preparatelor nu posedă activitate farmacologică cu excepţia fenilbutazonei, un metabolit al căreia (oxifenilbutazona) are acţiune antiinflamtorie.

            Eliminarea din organism a metaboliţilor se face preponderent pe cale renală. Unele preparate parţial se elimină sub formă neschimbată cu urina (indometacina – 10-30%, azapropazona – 65%, tolmetina – 17%, fenoprofenul – 30%, flurbiprofenul – 15%, acidul mefenamic – 21%). Dereglarea funcţiei de excreţie a rinichilor poate influenţa considerabil concentraţia  acestor preparate în plasmă, crescînd şi riscul reacţiilor adverse.

            Efectul terapeutic al antiinflamatoriilor nesteroidiene în afecţiunile articulare este dependent şi de viteza de acumulare, de concentraţia preparatului în lichidul sinovial. Această concentraţie creşte treptat pe parcursul administrării şi se menţine un timp mai îndelungat ca în plasma după suspendarea administrării.

PARTICULARITĂŢILE FARMACOCINETICE ALE ANTIINFLAMATORIILOR NESTEROIDIENE

Preparatul	Legarea de proteinele plasmatice, %	Volumul de distribuţie l/kg de masă corporală	Clearence-ul ml/min la kg de masă corporală	Timpul de înjumătăţire, ore	Metaboliţii activi	Metabolismul şi eliminarea (inclusiv, prin rinichi sub formă neschimbată, în %)
1	2	3	4	5	6	7
1.     Salicilaţii: Acidul acetilsalicilic	90%	0,15		0,25		Metabolizare hepatică, eliminare renală dependentă de PH-ul urinei
2.     Derivaţii de pirazolonă şi pirazolidină: Oxifenbutazona	98-99%			27-64	nu are	Metabolizare hepatică lentă şi eliminare renală lentă (2% se elimină sub formă neschimbată prin rinichi)
Fenilbutazona	98-99%	0,17		50-100	da	Metabolizare hepatică lentă şi eliminare renală foarte lentă a metaboliţilor activi (1% se elimină prin rinichi sub formă neschimbată)
Azapropezona	99,5%	0,15	0,14	10-15	nu are	Este metabolizată parţial, circa 65% se elimină prin urină sub formă neschimbată
3.     Acizii indolacetici şi analogiilor: Indometacina	90%	0,15-0,2	1,2	5-10	nu are	Metabolizare hepatică, circulaţie enterohepatică, se elimină prin rinichi (10-30% se elimină sub formă neschimbată prin rinichi)
Sulindac	95%			7-16	da	Metabolizare hepatică, circulaţie enterohepatică, cu masele fecale se elimină metaboliţii activi (7% se elimină sub formă neschimbată prin rinichi)
Tolmetina	99%	0,1-0,14	1,8	1-1,5 ore	nu are	Metabolizare nepatică şi eliminarea renală (inclusiv 17% sub formă neschimbată)
4.     Acizii arilacetici Diclofenac	99%	0,12	3,7	2-3	nu are	Metabolizare hepatică (1% se elimină prin urină sub forma neschimbată)
Alcofenac	99%	0,10		1,5-2,5	nu are	0-50% se elimină prin rinichi sub formă neschimbată
Fenclofenac	98%	0,2-0,25		10	nu are

1	2	3	4	5	6	7
5.     Acizii arilpropionici: Ibuprofen	99%			2-2,5	nu are	Metabolizare hepatică (1% se elimină prin rinichi sub formă neschimbată)
Ketoprofen	98,7%	0,11	1,2	1,5	nu are	Este epurat în mare parte prin metabolizare (sub formă neschimbată se elimină prin rinichi 1%)
Flurbiprofen	99%	0,10	0,3	3-4	nu are	15% se elimină cu urina sub formă nescimbată
Fenoprofen	99%	0,10	0,6-1,3	2-3	nu are	Metabolizare hepatică (30% se elimină prin rinichi sub formă neschimbată)
6.     Fenamaţii: Acidul mefenamic	înaltă			3-4	nu are	Metabolizare hepatică, se elimină prin rinichi, inclusiv 21% sub formă neschimbată
Acidul flufenamic	90%			9 ore	nu are	Este în majoritate metabolizat
7.     Oxicamii: Piroxicam	99%	0,12-0,14	0,04	31-57	nu are	Se metabolizează în ficat, se elimină cu urina sub formă de glucuronizi, (5% sub formă neschimbată)
Tenoxicam	98,5%	0,12-0,15	0,01	60-75	nu are	Se metabolizează aproape în întregime, sub formă neschimbată prin rinichi se elimină 1%

Indicaţiile cu elecţia preparatelor antiinflamatorii nesteroidiene:

Artrită reumatoidă.

Reumatism, inclusiv şi nearticular.

Osteoartrită.

Asteoartroză deformantă.

Colagenoze.

Spondilită anchilozantă.

Lumbago.

Afecţiuni inflamatorii a nervilor periferici.

Afecţiuni periarticulare acute (bursite, tendinite, sinovite etc.).

Afecţiuni inflamatorii a ţesutului conjunctiv, a muşchiilor.

Sindromul algic de intensitate moderată (cefalee, dureri dentare, artralgii, mialgii, neuralgii, dismenoree).

Sindromul algic şi inflamator în infecţii, după intervenţii chirurgicale şi traume.

Dismenoree primară.

Gută.

Stări febrile.

Profilaxia trombozelor.

Elecţia preparatelor se face ţinînd cont de diagnostic, potenţa antiinflamatorie, analgezică, antifebrilă şi toxicitatea preparatelor.

Potenţa comparativă a unor antiinflamatorii nesteroidiene

(în condiţii experimentale, după V. Stroescu)

Medicamentul	Inhibarea sintezei prostaglandinelor (Cl50 μM/l)	Efectul antiinflamator		Activitate analgezică testul cu fenil pb-enzochinonă (DE50, mg/kg p.o)	Activitate antipiretică, febră prin drojdie (DE50, mg/kg p.o)
		Inhibarea edemului carrageninic (DE50, mg/kg p.o)	Diminuarea artritei prin adjuvant (DE50, mg/kg p.o)
Acid acetilsalicilic	3300	900	315	165	185
Fenilbutazonă	490	50	25	95	35
Indometacină	5,6	5,2	0,5	2,7	1,2
Ibuprofen	39	170	100	44	24
Naproxen	5,7	20	8	22	55
Diclofenac	1,6	2,1	0,26	4,3	0,5
Acid flufenamic	11	37	7	>250	14

Contraindicaţii şi precauţii la administrarea antiinflamatoriilor nesteriodiene.

            Contraindicaţii:

Ulcerul  gastric sau duodenal în evoluţie.

Hipersensibilitate şi alergie specifică la preparatele antiinflamatorii nesteroidiene.

Hemopatii şi diateze hemoragice.

Insuficienţa renală gravă.

Timpul sarcinii şi la copii (fenilbutazona, indometacina – şi la vîrstnici).

Prudenţă la administrarea antiinflamatoriilor nesteroidiene în anticedente ulceroase, hemoragii digestive antecedentate, boli renale preexistente cardiopatii decompensate, la astmatici, în insuficienţă hepatică, renală, tulburări psihice, parkinsonism.

            Reacţiile adverse.

            Acţiunea ulcerigenă. Antiinflamatoriile nesteroidiene posedă acţiune iritantă asupra mucoasei gastrice, provocînd frecvent gastrite difuze, uneori erozive. În tratamentul îndelungat pot apărea ulcere gastrice.

            Cauza iritării mucoasei gastrice şi a efectului ulcerigen – diminuarea sintezei unor prostaglandine, în special de tip E. Fiziologic, aceste prostaglandine contribuie la protecţia mucoasei prin stimularea secreţiei de mucus şi inhibarea secreţiei clorhidropeptice.

            Acţiunea nefrotoxică. Administrarea îndelungată a antiinflamatoriilor nesteroidiene în doze mari poate provoca leziuni renale. Iniţial apare o infiltraţie eozinofilică în ţesutul interstiţial al rinichilor care poate progresa (dacă nu este suspendată administrarea) în nefrită interstiţială însoţită frecvent de un sindrom nefritic cu proteinurie. În continuare se poate produce ischemie şi necroză papilară. Mecanismul apariţiei acestor leziuni este acelaş – formarea unui deficit de prostaglandine în parenchimul renal şi lipsa efectului vasodilatator al acestora. Este posibil şi un mecanism imuno-alergic.

Acţiunea hepatotoxică. Acţiunea toxică asupra ficatului se întîlneşte mai rar şi poate avea un mecanism imuno-alergic, toxic sau mixt. Hepatitele imuno-alergice apar ca regulă la începutul adminitrării compuşilor nesteroidieni (în special din şirul pirazolidinelor). Gravitatea simptomelor nu este dependentă de doza administrată. Hepatita toxică poate apărea la tratament îndelungat şi ca regulă este însoţită de icter.

Manifestările cutanate ale complicaţiilor farmacoterapiei cu antiinflamatoriile nesteroidiene au o incidenţă de 10-15% din toate reacţiile adverse a preparatelor şi pot apărea la 1-3 săptămîni după începutul administrării, în unele cazuri – din primele zile. Se pot manifesta prin erupţii cutanate pruriginoase, urticarie, fotosensibilizare. Sunt posibile şi leziuni mai grave a pielii – toxicodermie, pemfigus, acutizarea psoriazului (mai frecvent la administrarea pirazolidinelor, oxicamilor). Ibuprofenul poate cauza apariţia alopeţiei.

Dereglările din partea SNC apar la 1-6 % din pacienţii care administrează antiinflamatorii nesteroidiene. Se pot manifesta prin cefalee, ameţeli, dereglări de somn, halucinaţii. Indometacina se poate depozita în retină, cornee provocînd retinopatie, cheratopatie. Administrarea îndelungată a ibuprofenului poate provoca nevrita nervului optic. Este posibilă a diminuare tranzitorie a auzului la administrarea indometacinei, ibuprofenului, pirazolidinelor, acidului acetilsalicilic.

Dereglările hematopoezei se întîlnesc comparativ rar şi se pot manifesta prin anemie, trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză (la administrarea derivaţilor pirazolidinici, indometacinei, acidului acetilsalicilic). Sunt reversibile după suspendarea administrării. O evoluţie mai gravă are afectarea neutrofilelor. Neutropenia poate duce la sfîrşit letal din cauza infecţiilor secundare, ca regulă rezistente la tratament antibacterial. Neutropenia poate fi provocată de metamizol, fenacetină, mai rar de fenilbutazonă, indometacină.

Antiinflamatoriile nesteroidiene pot diminua fertilitatea masculină, în special la bărbaţii cu fertilitate la limită (prostaglandinele sunt importante pentru funcţionalitatea spermatozoizilor).

Administrarea antiinflamatoriilor nesteroidiene în timul sarcinii trebuie evitată sau se face cu mare prudenţă deoarece există un risc dismorfogen ipotetic. Administrarea preparatelor în preajma naşterii poate provoca întîrzierea travaliului, hemoragiile postpartum, închiderea intrauterină a canalului arterial la făt.

INCIDENŢA REACŢIILOR ADVERSE ALE UNOR ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

Preparatul medicamentos	Tulburări gastro-intestinale	Tulburări nervoase centrale	Toxicitate medulară	Dereglări de coagulabilitate	Toxicitate hepatică	Toxicitate renală	Erupţii cutanate	Retenţie hidrosalină
Acidul acetilsalicilic	+++	+++		+++	++	+	+	+
Fenilbutazona	+++	+	+++	+	++	+	++	+++
Indometacina	++	+++	+	++	+	+	++	+
Ibuprofenul	++	+	+	++	+	+	+	+
Naproxenul	++	++		+	+		+
Diclofenacul	+	+		+	+		+
Piroxicamul	++				+	+		+
Acidul flufenamic	++	+			+	+	+

În cadrul utilizării antiinflamatoriilor nesteroidiene e necesar de a ţine cont de posibilele interacţiuni ale preparatelor cu alte medicamente administrate concomitent (în special anticoagulantele, diureticele, antihipertensivele, alte antiinflamatorii). Unele interacţiuni relevante clinic sunt expuse în tabel.

Interacţiunile medicamentoase ale antiinflamatoriilor nesteroidiene.

Medicamentul antiinflamator	Medicamentele cu care interacţionează	Efectele posibile
Acidul acetilsalicilic	Antiacidele. Anticoagulantele orale Heparina Antidiabeticele orale Glucocorticoizii Barbituricele Metotrexatul Antidepresivele triciclice Probenicida Spironolactona	Creşte clearence-ul renal al salicilaţilor datorită modificării PH-ului urinei. Creşte riscul hemoragiilor datorită deplasării anticoagulantelor de pe proteinele plasmatice şi efectul antiagregant al acidului acetilsalicilic. Creşte riscul hemoragiilor din cauza alungirii timpului de coagulare. Efect hipoglicemic cauzat de deplasarea antidiabeticilor orale de pe proteinele plasmatice. Diminuarea concentraţiei salicilaţilor cauzată de intensificarea metabolizării lor. Creşte concentraţia barbituricelor datorită deplasării lor de pe proteinele plasmatice. Creşte concentraţia metotrexatului datorită deplasării lui din legătura cu proteinele plasmatice. Creşte concentraţia antidepresivelor în plasmă, inclusiv creşte riscul reacţiilor adverse. Diminuează efectul uricozuric al probenicidei. Diminuarea diurezei cauzată de capacitatea salicilaţilor de a inhiba natriureza.
Fenilbutazona	Anticoagulantele orale, antidiabeticele orale, barbituricele, antidepresivele triciclice, digitoxina. Penicilina Insulina Digoxina Clorochina	Avînd o afinitate mai mare faţă de proteinele plasmatice, fenilbutazona poate deplasa din legătura cu proteinele preparatele menţionate, cu creşterea concentraţiei plasmatice a lor, respectiv şi a toxicităţii. Diminuarea clearance-ului renal al penicilinei. Creşte efectul hipoglicemic. Diminuează eficacitatea, datorită sporirii metabolizăii digoxinei. Creşte riscul apariţiei dermatozelor cauzate de diminuarea metabolizării clorochinei.
Indometacina	Anticoagulantele Furosemidul Propranololul, diuretice tiazidice Preparatele ce conţin aluminiu Glucocorticoizii	Creşte riscul apariţiei hemoragiilor. Diminuarea diurezei cauzată de scăderea natriurezei. Diminuarea absorbţiei indometacinei. Grăbeşte absorbţia indometacinei. Diminuează efectul analgezic al indometacinei.
Diclofenacul	Anticoagulantele Diureticele Digoxina Glucocorticoizii Metotrexatul, preparatele litiului	Creşte efectul anticoagulantelor şi riscul apariţiei hemoragiilor. Diminuarea efectului diuretic. Creşte concentraţia digoxinei în plasmă. Creşte riscul apariţiei efectelor adverse la diclofenac. Creşte toxicitatea preparatelor menţionate.