FARMACOLOGIA CLINICĂ A PREPARATELOR HORMONALE ŞI ANTIHORMONALE

farmacologia clinică a preparatelor

hormonale şi antihormonale

preparatele hormonale ale hipotalamusului

I.              Analogii rilizing hormonului foliculostimulant şi luteinizant.

- gonadorelina        -   analogii ei sintetici:

-       buserelina (suprefact etc)

-       gozerelina (zoladex)

-       nafarelina (sinarel etc)

-       leuprorelina (lupron)

-       deslorelina.

II.           Analogii rilizing hormonului somatotrop.

- sermorelina (geret, groliberina)

III.        Analogii somatostatinei.

- somatostatina (stilamina)

- octreotida (sandostatina)

IV.         Analogii rilizing hormonului corticotrop.

- corticoliberina

V.            Analogii rilizing hormonului tireotrop.

- protirelina (relefact etc).

Gonadorelina

sau hormonul de eliberare a gonadotropinei (Gh RH)

-  este o decapeptidă produsă la nivelul nucleului arcuat al hipotalamusului;

- acţiunea fiziologică constă în controlul producerii şi eliberării gonadotropinelor hipofizare;

- se leagă de receptorii specifici ai celulelor de la nivelul celulelor gonadotrofe, stimulând sistemul mesager secund Ca²⁺ / fosfatidilinozitol cu activarea calmodulinei şi a proteinkinazaei C. Consecutiv creşte procesul de biosinteză a gonadotropinelor (transcripţia, translaţia, asamblarea subunităţilor, glicozilare).

-  secreţia de gonadorelină are caracter pulsatil, frecvenţa pulsaţiilor fiind probabil responsabilă de influenţarea diferenţiată a secreţiei celor 2 gonadotropine – hormonul foliculostimulant şi hormonul luteinizant.

- utilizată ca medicament, gonadorelina administrată pulsatil (după modelul fiziologic) stimulează secreţia de gonadotropine.

-   injectată i/v în doze de 5 mg la fiecare 90 min (folosind o pompă peristaltică) timp de 14-21 zile, provoacă ovulaţia.

- se indică  pentru inducerea  fertilităţii la femeile cu insuficienţă a    gonadotropinelor endogene.

-  riscul  stimulării  ovariene  excesive  este mai mic decât pentru tratamentul cu gonadotropine, deoarece celulele gonadotrofe îşi recapătă proprietatea de a fi inhibată de extrogeni în exces. Frecvenţa sarcinilor multiple este mică.

-  se indică pentru diagnosticul hipogonadismului hipogonadotrop la adolescenţi cu pubertate întârziată. Injectarea în bolus a 100 mg i/v sau s/c provoacă în acest caz o secreţie redusă de hormon luteotrop.

– Doza mare necesară în scop diagnostic produce (rareori) cefalee, congestie şi senzaţie de caldură, neplăcere abdominală.

Buserelina (Suprefact)

F.l. – fl.5,5 ml – injecţii (pentru 2 administrări)

    fl.-100 doze intranazale

F.D. 1) Neuropeptid ce inhibă formarea hormonului luteinizant şi respectiv sinteza testosteronului. Concentraţia testosteronului se micşorează la utilizarea îndelungată 14-21 zile până la starea de orhiectomie – provoacă castrarea farmacologică.

  2) Se absoarbe bine din mucoasa nazală creând în sânge concentraţii mari.

          Indicaţii:

1)    Cancerul prostatei, când e indicată inhibarea producţiei hormonului de testicule.

Regimul de dozare:

Primele 7 zile s/c câte 0,5 ml 3 ori/zi peste 8 ore ce constituie o doză de 0,0015 g.

La a 8 zi se efectuează trecerea la administrarea intranazală – 12 doze în zi.

2 doze (în partea dreaptă şi stângă) înainte de dejun.

2 doze după dejun

2 doze înainte şi 2 doze după prânz

2 doze înainte şi 2 doze după cină.

          Contraindicaţii:

Hipersensibilitatea la preparat.

          Precauţii:

1)    E necesar de urmărit după respectarea strictă a regimului de dozare.

2)    La concretizarea diagnozei de cancer hormonodependent tratamentul pe toate zilele.

3)    La taratamentul îndelungat de prioritate forma intranazală.

 

preparatele hormonale ale hipofizei

I.              analogii gonadotropinelor:

A.   Analogii hormonului foliculostimulant

- urofolitropina (ferilitina etc)

B.   Gonadotropina corionică umană

(pregnil, profazi etc)

C.   Gonadotropina umană de menopauză

- menotropina (pergonal, humegon etc)

               (FSH + LH = 1 : 1)

- menotropina (pergogrin – FSH + LH = 2 : 1)

II.           Analogii corticotropinei (ACTH)

- corticotropina

- tetracosactida (sinacten etc)

III.        Analogii somatotropinei (STH)

- somatotropina (humatrop, genotropina etc)

- somatremul

IV.         Analogii tireotropinei (TTH)

- tirotropina (tireostimulina etc)

V.            Preparatele hormonale ale neurohipofizei

A.   Analogii vasopresinei

- desmopresina (adiuretina – SD)

- terlipresina (remestip)

B.   Analogii oxitocinei

- oxitocina (sintocinon)

- demoxitocina (sandopart, dezaminoxitocina)

- metiloxitocina

preparatele antihormonale

I.              Antiestrogenii:                -   clomifenul (clostilbegit, clomid etc.)

-       tamoxifenul (tamifen, zitazonium etc.)

-       toremifenul (fareston)

II.           Antiprogestativele:

- mifepristona (mifegina)

III.        Antiandrogenii:

- ciproteronul acetat (androcur etc)

- flutamidul (flucinom, eulexin etc)

- nilutamidul (anandron)

- finasterid

- Diane – 35

- Serenoa repens (permixon)

IV.         Anticorticoizii:

- metirapona

- aminoglutetimida

- mitotanul (lisodren)

V.            Antitiroidienele:

- tiamazolul (mercazolil)

- propiltiouracilul

- preparatele iodului

- percloratul de potasiu etc.

VI.         Inhibitorii secreţiei prolactinei:

- bromocriptina (parlodel, serocriptina etc)

- lizuridul (lizenil)

- hinagolidul (norprolac)

VII.      Inhibitorii sintezei hormonului luteinizant (HL):

- megestrolul

- buserelina

VIII.   Inhiborii LH şi FSH:

- danazolul (danol, danovan)

IX.         Analogii somatostatinei:

- octreotida

- somatostatina.

Megestrolul (megeis)

F.l. comprimate 0,04 nr.100

F.D. – Efect anticanceros – datorită efectului antiluteinizanz, realizat prin hipofiză.

          Indicaţii:

Ind. Tratament paliativ al stadiilor terminale ale carcinomei glandei mamare sau endometriului (forma recidivantă inoperabilă sau metastaze).

          Regimul de dozare:

1)    cancer mamar – 160 mg/zi (40 mg – 4 ori/zi)

2)    Carcinoma endometriului 40-320 mg/zi (în 4 prize).

Drept criteriul al eficacităţii – e suficient un tratament neîntrerupt timp de 2 luni.

RA. – 1) Crerşterea în greutate

          2) Rar – tromboflebită, tromboembolia arterei pulmonare

              - alopeţia, - greaţă, vomă,

              - metroragii profuze, - dispnee - hiperglicemia,

              - erupţii, - hiperemia în regiunea tumorii

preparatele hormonale ale glandei tiroide

1.    Levotiroxina sodică (tiroxina, eutirox, tiro-4 etc).

2.    Liotironina (triiodtironina, tiroton etc).

3.    Tireoidina.

4.    Preparate combinate:

a)    tireotom (T₃ + T₄ = 1 : 4) şi tireotom forte

b)    tireocomb (T₃ + T₄ + KI = 1 : 7 : 15)

c)    novotiral (T₃ + T₄ = 1 : 5)

d)    iodtirox (T₄ + KI)

activitatea comparativă a T₃ : T₄ = 1 : 4

                                                         1 : 5

preparatele se deosebesc după începutul,

durata acţiunii şi efectul clinic stabil

Preparatul	Începutul acţiunii, ore	Efectul clinic stabil, zile	Durata, săptămâni
Tireoidina	2-5 zile	2-3 săpt.
Levotiroxina	12-14	10-15	2-3
Liotironina	4-8	1-2-3	1
Tireotom	6-8	2-3
Tireocomb	6-8	2-3
Novotiral	6-8	2-3
Iodtirox	12-14	10-15	2-3

Farmacocinetica

1.    Preparatele tradiţionale ale levotiroxinei se caracterizează prin absorbţie diferită şi limitată între 35 şi 65%, iar cele contemporane – până la 80%.

2.    Alimentele micşorează biodisponinibilitatea preparatelor.

3.    În mixedemul grav absorbţia se micşorează cu mult, deoarece preparatele nu sunt efective la administrarea perorală şi se introduc i/v.

4.    Levotiroxina se transportă în stare cuplată cu o globulină specifică şi mai puţin cu albuminele. Liotironina se cuplează cu aceleaşi proteine, însă mai slab (T₄ în sânge – 5-11 mg/100 ml ser, iar liberă – 1-2 ng/100ml; T₃ → 95-190 ng/100 ml; iar liberă – 1,5 ng/100 ml).

5.    Levotiroxina şi liotironina se metabolizează preponderent în ficat prin deiodare, dezaminare oxidativă şi conjugare.

6.    Se elimină prin bilă. Conjugaţii în intestin parţial se hidrolizează şi mai departe participă în ciclul enterohepatic.

7.    T_0,5 levotiroxinei –  7 zile la eutireoizi

–      3 zile la hipertireoidieni

–      14 zile la hipotiroidieni

      T_0,5 liotironinei – 1-2 zile.

Indicaţiile preparatelor hormonale ale glandei tiroide

1.    Hipotiroidism (primar, secundar şi terţiar)

2.    Tireoidita autoimună (boala Haşimoto)

3.    Coma în mixedem

4.    Tireotoxicoză (în remisie după tratament cu tiamazol pentru preîntâmpinarea efectului lui de guşă)

5.    Tireoidectomia parţială în guşa toxică nodulară.

6.    Tireoidectomia totală în carcinom

7.    Guşa difuză netoxică

8.    Guşa endemică.

      1, 2, 3, 6 – tratament de substituţie

      4, 5, 7, 8 – efect supresiv asupra secreţiei tirotrotinei.

Contraindicaţiile

      Absolute nu-s

      Relative :         - infarct acut de miocard

                               - boala ischemică, aritmii

                               - hipertensiune arterială stabilă

                               - dereglări hepatice şi renale

                               - asocierea cu anticoagulante indirecte, antidepresivele triciclice,

                                  insulina  şi  antidiabeticele  orale,  glicozidele  cardiace,

                                  colestiramina

                               - tuberculoza

                               - insuficienţa cardiacă decompensată

                               - diabet zaharat

                               - insuficienţa suprarenalelor

principiile de dozare

1.      a) În hipotiroidism doza pentru 24 ore a levotiroxinei constituie 1,7 μg/kg pentru adult sau 120 mg la 70 kg. Însă se folosesc iniţial doze mai mici 25-50 μg/zi, treptat crescând doza la intervale de 2 săptămâni după necesitate până la eutireoză sau apariţia efectelor toxice. De obicei se recomandă nu mai mult de 200 μg/zi.

b) Vârstnicilor, la hipertensivi şi cei cu maladii cardiace doza iniţială este de 2 ori mai mică (12,5-25 μg/zi) sub controlul ECG şi tabloul clinic.

c) În formele grave de hipotireoză deasemenea se începe cu doze mai mici – 12,5 μg/zi – lent crescând doza.

e)    în hipotiroidismul secundar sau terţiar levotiroxina se asociază cu glucocorticoizii pentru preîntâmpinarea crizei adisonice.

f)     Liotronina se foloseşte mai rar cu scop de substituţie din cauza efectului comparativ scurt şi riscul reacţiilor adverse.

g)    Pentru copii doza la kg corp este mai mică ca la adulţi:

sugari        – 10-15 μg/kg

6 luni-1 an – 8-10 μg/kg

1-5 ani       – 6 μg/kg

5-15 ani     – 3-6 μg/kg

h)    Controlul după eficacitatea tratamentului se efectuiază după conţinutul în sânge în limitele normale a:

1)    TSH – dacă nivelul lui este mai mare de 4 mU/ml → doza se creşte, dacă mai mic de 1,5 mU/ml – ea se micşorează.

2)    T₄ – tiroxina liberă.

2.      a) În coma mixedemică – i/v levotiroxina sodică 200-400mg, apoi 50-100 mg/zi până nu va fi posibilă administrarea perorală. Dacă nu este preparatul pentru administrarea i/v, levotiroxina se administrează prin sondă în stomac.

b) în această situaţie urgentă folosesc i/v şi hidrocortizonul în doze 200-300 mg, apoi 100 mg/zi, reieşind din necesitatea că e micşorată producţia acestuia.

c) Liotironina se administrează în comă în doze 5-10 mg i/v sau prin sondă peste 8-12 ore până la 50 mg/zi. Controlul după tratamentul cu liotironină este mai dificil, deoarece nivelul T₃ are variaţii mari.

3.    Utilizarea levotiroxinei în scop supresiv se atinge prin administrarea ei în doză unică 200 mg/zi.

4.    Preparatele combinate se consideră că nu au prioritate faţă de levotiroxină, deoarece provoacă oscilaţii nefiziologice ale liotironinei şi sunt mai scumpe.

Preparatele antitiroidiene

I.       Ce dereglează sinteza hormonilor tiroidieni (tioamidele)

      - metiltiouracilul (tireostat I)

      - propiltiouracilul (tireostat II)

      - tiamazolul (mercazolil, metimazol etc)

      - carbimazolul (neomercazol, neotireostat etc)

– Mecanismul de acţiune – blochează reacţiile catalizate de peroxidaza tiroidiană ca:

    oxidare şi transformarea iodului în iod organic, precum şi procesele de cuplare, dereglând în aşa fel sinteza levotiroxinei şi liotironinei.

      Propiltiouracilul preîntâmpină trecerea T₄ în T₃ la periferie, iar tiamazolul – inhibă sinteza anticorpilor către receptorii tireotrofinei.

– efectul survine peste câteva zile sau săptămâni, timp în care se folosesc rezervele de hormoni. Această perioadă (latentă) e mai mică în formele grave de tirotoxicoză şi invers: e mai mare când glanda este mai mare, este un nod sau pacientul a primit iod.

–  cel mai frecvent efectul clinic stabil se dezvoltă peste 6-8 săptămâni.

– Tratamentul se începe cu doze mari (20-60 mg/zi tiamazol, 400-600 mg propiltiouracil sau metiltiouracil) la un interval – de 4-8 ore până nu căpătăm o remisie clinică (1,5-2 luni), după ce se trece la doze de întreţinere (2,5-10 mg/zi tiamazol, 50-150 mg/zi propiltiouracil) în 1-3 prize (o priză pentru tiamazol şi propiltiouracil şi 2-3 prize metiltiouracil). Reducerea dozei se face lent (câte 5 mg tiamazol pe săptămână) pentru preîntâmpinarea tirotoxicozei. După un an de remisie stabilă la 20-30% pacienţi e posibilă suspendarea tratamentului.

–  Preparatele sunt mai eficiente (remisia 5% cazuri) la persoanele tinere, tirotoxicoza nou evidenţiată şi glanda mică. Eficacitatea este mai mică la pacienţii cu glanda nodulară.

– Indicaţii:

      - guşa toxică difuză (boala Bazedov)

      - pregătirea pentru intervenţie chirurgicală a tirotoxicozei

      - pregătirea pentru tratamentul cu preparatele iodului

– Controlul după eficacitatea preparatului:

      - tabloul clinic

      - determinarea T₄, iar la necesitate T₃, în sânge.

– Farmacocinetica

a)    absorbţia rapidă şi bună din intestin (20-30 min)

b)    se acumulează selectiv în glanda tiroidă

c)    penetrează placenta şi epiteliul glandei mamare.

Propiltiouracilul se cuplează intensiv cu proteinele plasmatice, deaceea penetrarea lui prin bariera este limitată, ce permite de al utiliza la gravide şi în timpul lactaţiei.

d)    T_0,5 în plasma este scurtă (2-6 ore), iar în glanda tiroidă mare (7 ore – propiltiouracil şi 24-48 ore – tiamazol).

e)    Se metabolizează în ficat şi se elimină prin urină. Metabolit activ al tiamazolului – carbimazolul.

Alte preparate antitiroidiene se folosesc rar.

II.    Preparatele ce inhibă captarea iodului de glanda tiroidă şi eliminarea iodului

      - percloratul de potasiu

a)    se foloseşte când nu se suportă alte antitiroidiene.

b)    dozele iniţiale în 24 ore – 480 mg; de menţinere – 60-80 mg.

c)    Blochiază timp îndelungat glanda, împiedică radio-diagnosticul şi tratamentul.

III. Preparatele iodului – blochiază captarea iodului, sinteza iodtirozinelor, procesul de eliberare a hormonilor tiroideni şi trecerea T₄ în T₃.

a)    Se folosesc în formele uşoare ale tirotoxicozei; suplimentar la tiamazol; pentru pregătirea intervenţiei chirurgicale.

b)    Efectul survine în 24 ore, iar cel maxim peste 10-15 zile. Dacă tratamentul se continuie, simptoamele tirotoxicozei se restabilesc sau devin chiar mai pronunţate.

c)    Iodidele penetrează în salivă, sudoraţie, lapte, prin placentă.

d)    Se elimină prin urină.

e)    Folosesc sol.Lugol forte (5% iod şi 10% KI în apă) cânte 10 pic. 3 ori/zi pe apă sau lapte (o picătură conţine 6-8 mg iod) → în cazul pregătirii pentru tireoidectomie.

f)     Folosesc deasemenea pentru tratamentul medicamentos hipertiroidismului, cazurile grave cu complicaţii cardiace asociate cu tiamazol şi propranolol; boala Bazedov cu exoftalmie marcată.

g)    În criza toxică per os sol.Lugol – 100-150 pic. pe zi sai perfuzie i/v 1-2 g NaI în asociere cu tiamazol; iod, propranolol, hidrocortizon (i/v), diazepam sau fenobarbital.

În radiaţie excesivă (blocada glandei) iodidele se administrează în doza 120 mg/zi timp de 10 zile sau dependent de condiţii.

IV.         litiul carbonat – micşorează eliberarea hormonilor din glandă şi transformarea T₄ în T₃.

a)    Se foloseşte în formele grave a tirotoxicozei, complicaţii la alte preparate.

b)    Se utilizează timp scurt: 1-3 săptămâni, după posibilitate cu tiamazolul.

c)    Doza iniţială 900 mg/zi, apoi treptat creşte până la 1800 mg/zi.

Preparatele insulinei

A.   După provinienţă:       1) porcine

2) bovine

3) mixte

                               biosintetice

4) umane                        

                               semisintetice

B.   După gradul de purificare

1)    tradiţionale – la 1 mln molecule insulină revin până la 100.000 molecule impurităţi (somatostatina etc)

2)    monopic - … de la 50 la 1000 molecule impurităţi

3)    monocomponente - … până la 50 molecule impurităţi

4)    semisintetice – purificate, căpătate, prin metoda ingineriei genetice (umane).

Căle de administrare a insulinei

A. Injectabile         - seringi obişnuite

   (s/c; i/m; i/v)       - seringi-stilou

                               - pompe insulinice

B. Intranazal          - prin mucoasa nazală (efectul ca şi la administrarea i/v)

c. Peroral               - capsule sau comprimate (însă până ce nu sunt forme eficiente)

D. Inhalatoriu

E. Pancreas artificial

Indicaţiile insulinei

A.   Absolute:          - Diabet zaharat tip I (insulinodependent)

- Stări de precomă şi comă

- Graviditatea şi lactaţia

- contraindicate antidiabeticele orale

B.   Relative:           - Diabet zaharat tip II insulinonedependent decompensat cu

   cetoacidoză

- Diabet zaharat tip II cu complicaţiile sale

- caşexie

- Infecţii grave, acutizarea maladiilor somatice

- Traume grave, intervenţii chirurgicale

indicaţiile pentru insulinele umane

1)    Alergie la insulinele din porcine şi bovine

2)    Diabet de tip I, nou descoperit

3)    Insulinorezistenţa (imunologică)

4)    Lipoidodistrofiile

5)    Diabet zaharat labit

6)    Graviditatea

7)    Utilizarea temporară a insulinei în diabet zaharat tip II.

Principiile de dozare a insulinei

1.    Cel mai optimal se consideră administrarea insulinei conform ritmurilor biologice de secreţie (la mese).

2.    Doza iniţială de insulină se determină din doza de 0,2-0,6 UA/kg pentru adult, ce practic acoperă necesitatea fiziologică:

la copii – 0,7-1 UA/kg

gravide – 0,7-0,8 UA/kg

în comă – 1 UA/kg

3.    Repartizarea dozelor:

În 2 prize – 2 : 1 (2/3 dimineaţa şi 1/3 seara)

În 3 prize – 2 : 3 : 1 sau mai frecvent 2,5 : 2,5 : 1

În 4 prize – 2,5 : 2,5 : 3 : 1 sau 3 : 2,5 : 2,5 : 1

4.    La utilizarea concomitentă a insulinei simple şi prolongate raportul 1 : 2 (1/3 simplă şi 2/3 prolongată).

5.    Scheme de tratament sunt foarte variate; cele mai recomandate:

a)    insulină de scurtă durată se administrează înainte de mese şi seara înainte de somn (1/3 pronlongat din doza zilnică)

b)    dimineaţa insulina simplă + de durata medie, înainte de cină insulina simplă, iar la 22-23⁰⁰ – prolongată

c)    insulina simplă + medie – dimineaţa şi seara.

 

Acarboza (Glucobai)

1.    Antidiabetic oral cu un alt mecanism de acţiune.

2.    Substanţa activă – acarboza – pseudotetrazaharidă, căpătată prin mezoda biologică.

3.    Acţionează în intestin, unde inhibă α-glucozidaza cu diminuarea asimilării glucidelor şi îndeosebi a glucozei din di-, oligo- şi polizaharide.

4.    Micşorează conţinutul postprandial al glucozei în sânge şi contribuie la nivelarea profilului glucidic în sânge în timpul zilei.

5.    La utilizarea îndelungată duce la micşorarea concentraţiei glucozei în sânge pe nemâncate.

6.    Este efectiv atât în diabet zaharat de tip II ca monoterapie sau asociat cu antidiabeticele orale, cât şi diabet zaharat tip I în combinaţie cu insulina. E necesară respectarea dietei.

7.    Nu modifică masa corporală.

8.    Dozele: obişnuit 50 mg de 3 ori/zi, crescând până la 100 mg de 3 ori/zi sau chiar 200 mg. Creşterea dozei se face cu un interval de 1-2 săptămâni. Comprimatele se administrează nemijlocit înainte de masă sau fărămiţate la începutul mesei. Dacă după prânz nivelul glucozei este mic, omiteţi utilizarea din timpul zilei a preparatului.

9.    Doza antidiabeticului se poate micşora la asocierea glucobaiului: Antiacidele, colestiramina, enterosorbenţii şi enzimele ce contribuie la digestie pot reduce acţiunea preparatului. Evitaţi utilizarea concomitentă.

10. Nu se recomandă la copii până la 18 ani, la gravide, în maladii cronice intestinale cu dereglarea digestiei, meteorism.

Repaglinida compr.a 0,0005 g

- produs al acidului carbamoilmetilbenzoic;

- prezintă un antidiabetic peroral nou cu acţiune rapidă;

- scade brusc nivelul glucozei în sânge prin stimularea eliberării insulinei de către pancreas; acest efect este dependent de funcţionarea celulelor beta ale insulelor pancreatice.

Mecanismul de acţiune – blochează canalele ATP-dependente în membranele celulelor-beta prin intermediul proteinelor-ţintă, deosebindu-se de alte preparate ce stimulează secreţia insulinei. Acest efect duce la depolarizarea celulelor-β şi deschiderea canalelor de calciu. Ca rezultat un influx abundent de Ca⁺⁺ stimulează secreţia insulinei de către celulele-beta.

Indicaţii           – este indicată bolnavilor cu diabet zaharat de tip II.

                        – tratamentul se indică ca supliment la dietă şi exerciţiile fizice.

                        – se  administrează în asociere cu Metformină în cazuri când ultima nu

       controlează nivelul glucozei în sânge.

Regim de dozare: Se administrează înainte de mese, dozarea fiind stabilită indidual. Iniţial se recomandă în doză de 0,5 mg. Mărirea dozei se efectuiază în dependenţă de indicii glicemiei, dar cel puţin peste 1-2 săptămâni de administrare a dozei iniţiale.

- Dacă pacienţii foloseau antidiabeticele orale din alte grupe, se recomandă doza iniţială de la 1 mg;

- doza unimomentană este de 4 mg;

- doza maximă în 24 ore – 16 mg.

Contraindicaţii:

- Hipersensibilitatea la preparat sau către componenţi

- diabet zaharat de tip I, insulinodependent

- Cetoacidoza cu coma diabetică sau fără ea

- Copii până la 12 ani

- Dereglări funcţionale grave ale rinichilor sau ficatului.

          Efectele adverse:

- Hipoglicemie;

- Dereglarea acuităţii vizuale

- din partea tubului digestiv: dureri abdominale, diaree, greţuri, vomă

- Creşterea tranzitorie a enzimelor hepatici

- Reacţii alergice: prurit, roşeaţă, urticărie.

          Farmacocinetica:

1.    Se absoarbe bine din tubul digestiv

2.    Concentraţia maximă în plasmă peste 1 oră după administrare

3.    Nivelului preparatului în plasmă scade brusc

4.    Se elimină timp de 4-6 ore

5.    T_0,5 – 1 oră

6.    Mai mult de 98% se cuplează cu proteinele plasmatice

7.    Practic total se metabolizează în ficat cu formarea metaboliţilor (M₁ – M₁₂) prin glucoronizare şi deschiderea inelului piperidinic prin oxidare. O-dezalchilarea şi N-dezalchilarea sunt secundare

8.    Repaglinida şi metaboliţii se elimină preponderent prin bilă. O mică parte (mai puţin de 8%) se determină în urină sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 1% de preparat se determină în scaun.

Interacţiuni

1.    Cresc efectul hipoglicemiant al repaglinidei:

inhibitorii MAO, beta-blocantele neselectivi, IEC, salicilaţii, octreotida, alcool şi steroizii anabolici.

2.    Scad efectul hipoglicemiant al repaglinidei:

anticoncepţionalele, tiazidele, corticosteroizii, danazol, hormonii tiroidieni, simpatomimeticele.

3.    Beta-blocantele pot masca (ascunde) simptomele hipoglicemiei.

4.    Inhibitorii CVP3A4: chetoconazolul, intraconazolul, eritromicina, fluconazolul şi mibefradilul măresc nivelul repaglinidei în plasmă.

5.    Inductorii CVP3A4: rifampicina şi fenitoinul – scad nivelul de repaglinidă în plasmă

- Asocierea între p.4 şi p.5 este contraindicată

- Administrarea repaglinidei în timpul sarcinii şi alăptării este exclusă.

 

Glucocorticoizii

clasificarea

A.   După intensitatea efectului.

1)    puţin active – cortizonul, hidrocortizonul (ca unitate de activitate = 20-25 mg)

2)    active – prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul, triamcinolona (o unitate de activitate = 4-5 mg)

3)    foarte active – dexametazona, betametazona (o unitate de activitate = 0,75 mg)

B.   După efectele de bază (antiinflamator şi mineralocorticoid).

1)    posedă efect antiinflamator şi mineralocorticoid;

- cortizonul, hidrocortizonul

2)    efect antiinflamator marcat şi mineralocorticoid slab;

- prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul

3)    efect antiinflamator puternic, mineralocorticoid practic lipseşte

- triamcinolona, dexametazona, betametazona.

C.   După durata acţiunii (T_0,5).

1)    scurtă – T_0,5 – 8-12 ore       – cortizonul

   – hidrocortizonul

2)    medie – T_0,5 – 12-36 ore     – prednisonul

   – prednisolonul

                                                  – metilprednisolonul

                                                  – triamcinolona

3)    lungă – T_0,5 – 36-54 ore – dexametazona

        – betametazona

principiile de dozare a glucocorticoizilor

I.              Terapia intensivă (puls)

A.     Stările extremale – şocul anafilactic, septic, toxic, cardiogen, maladii autoimune grave etc.

Folosesc doze foarte mari: 500-4000 mg prednisolonă în 24 ore (20-30 mg/kg) – i/v 1-2 zile, maxim 3 zile. Suspendarea bruscă sau timp de câteva ore.

B.     Maladii acute grave – status astmaticus – prednisolonă de la 50 la 250 mg i/v 1-3-5 zile (efectul apare peste 4-6 ore). Suspendarea timp de câteva ore sau zile.

II.            Terapia limitată

A.   Maladii subacute sau cronice: leucoze, trombocitopenie, anemie hemolitică de geneză imună etc – se administrează intern prednisolona în doze 80-200 mg timp de câteva săptămâni. Suspendarea deasemenea timp de câteva săptămâni.

B.   Acutizarea maladiilor cronice: artritei reumatoide, astmului bronşic etc – iniţial doze medii 20-100 mg prednisolonă până la remisie, apoi dozele de întreţinere.

III.          Terapia de durată – doze de întreţinere 2,5-10 mg prednisolonă, dar mai frecvent 5-15 mg.

1.    se pot folosi schemele:

a)    clasică – administrarea zilnică a 2/3 dimineaţa şi 1/3 ziua din doză;

b)    alternantă – doza dublă sau triplă peste o zi dimineaţa. Efectul terapeutic se menţine, dar se pot reduce simţitor reacţiile adverse. Trecerea de la schema clasică la cea alternantă se face treptat timp de 2-3 luni;

c)    intermitentă – administrarea 3-4 zile de glucocorticoizi cu întrerupere de 4 zile.

2.    Prioritate în tratamentul îndelungat o au glucocorticoizii de durată medie sau scurtă.

3.    Reducerea dozelor de la cele medii la cele de menţinere se face treptat. Cu cât e mai durabil tratamentul cu atât mai lent. Tempurile: de la 2,5-5 mg în săptămână la 1 mg în lună.

Estrogenii

Clasificarea

1.    Naturali:                                - estrona (foliculina)

- estradiolul (dehidrofoliculina):

- dipropionat, benzoat, enantat, valerat

- estriolul

2.    Semisintetici:                        - etinilestradiolul (microfolina)

- mestranolul

3.    Nesteroidieni sintetici:          - hexestrolul (sinestrolul)

- dietilstilbestrolul

- dienestrolul

- octestrolul etc.

farmacocinetica estrogenilor

1.    Se absorb bine în cavitatea bucală creând concentraţii terapeutice în sânge.

2.    Se absorb bine din tubul digestiv, dar ≈ 90% se supun primului pasaj hepatic. Deaceea această cale nu e raţională.

3.    Preparatele nesteroidiene deasemenea se absorb bine, dar mai puţin se supun metabolismului (≈ 25%).

4.    În ser se află în stare cuplată cu globulinele şi albuminele.

5.    Se metabolizează preponderent în ficat, mai ales prin glucurono- şi sulfoconjugare.

6.    Aproximativ 50% de preparat participă în circulaţia enterohepatică.

7.    Se elimină renal 30% sub formă activă şi 50% sub formă conjugată (neactivă).

8.    Parţial se elimină prin intestin, puţin prin lapte.

9.    Soluţiile uleioase au un clearance hepatic mai lent T_0,5 ≈ 25 ore.

10. Preparatele semisintetice şi nesteroidiene au o biodisponibilitate ≈ 60% la administrarea perorală.

11. Principiile utilizării:

a)    estradiolul                – zilnic a câte 0,5 mg

b)    estradiolul benzoat   – 5 mg în 1-2 săptămâni

c)    estradiolul undecilat – odată în 3 săptămâni

d)    estriolul                    – 0,5-1 mg/zi per os sau i/m

e)    etinilestradiolul        – 0,005-0,05 mg/zi

f)     dietilstilbestrolul      – 0,1-0,5 mg/zi

g)    hexestrolul               – 1-2 mg/zi

progestativele

Clasificarea

1.    naturale – progesteronul

2.    Semisintetice:

a)    analogii progesteronului            – hidroxiprogesteronul

(derivaţi de pregnan)                     (oxiprogesterona)

                                                   – medroxiprogesteronul

                                                       (depo-provera)

                                                   – megestrolul

                                                   – clormadinona

b)    analogii testosteronului              – etisteronul (pregnina)

(derivaţi de estran)                     – noretisteronul

                                                   – levonorgestrelul

                                                   – etinodiolul

                                                   – alilestradiolul (turinal)

                                                   – linestrolul

– dimetisteronul

farmacocinetica progestativelor

1.    Progestativele naturale nu sunt efective la administrarea enterală deoarece se inactivează.

2.    Derivaţii semisintetice se absorb bine şi sunt efective la administrarea perorală.

3.    Progesteronul, administrat i/m posedă o acţiune iritantă şi dureroasă, dar de durata mai scurtă ca alte progestative. Se inactivează lent în ficat, neînsemnat se acumulează în ţesutul adipos. T_0,5 în ser este de câteva minute. Derivaţii şi izomerii lui se supun conjugării cu acizii glucuronic şi acetic. Se elimină prin urină 50-60% şi peste 10% prin intestin.

4.    Hidroxiprogesteronul e mai stabil, acţionează mai lent, efectul durează de la 7 până la 14 zile.

farmacocinetica androgenilor

1)    Testosteronul deobicei se absoarbe bine, însă se supune metabolismului la primul pasaj hepatic. T_0,5 – 10-20 min. La administrarea i/m se absoarbe şi se elimină rapid.

2)    Eterii testosteronului sunt mai puţin polari, se inactivează mai lent şi lent se absorb la administrarea i/m.

3)    În sânge se află sub formă cuplată cu albumine şi alte proteine, numai 2% se află în formă liberă.

4)    Se supune unor transformări metabolice compuse în ficat, piele, muşchi şi ate ţesuturi.

5)    În ţesuturile ţintă conţinutul e mai mare decât în ser. Se concentrează în deosebi în prostată.

6)    În organism (în ficat şi celulele-ţintă) se transformă în 5-dihidroxitestosteron, care posedă o activitate mai selectivă şi afinitate mai mare faţă de proteinele nucleare.

7)    Testosteronul şi metaboliţii săi se elimină prin urină (≈ 90%) şi prin intestin (≈ 6%).

8)    Metiltestosteronul se administrează per os, dar pentru a căpăta un efect mai mare se recomandă sublingual.

9)    Durata efectelor al eterilor:

- propionat – 2-4 zile

- fenilpropionat – 1-2 săptămâni

- enantat – 2-4 săptămâni.

Sustanon – 250

     - propionat – 24 ore

     - fenilpropionat – peste 24 ore şi până la izocaproat 2 săptămâni

     - decanoat – până la 4 săptămâni.

androgenii

Clsificarea

1.    Naturali  – testosteronul

- dihidrotestosferonul

2.    Semisintetice:

a)    testosteronul sub formă de eteri:

acetat, propionat, fenilpropionat, enantat, decanoat, izocaproat

    

b)    metiltestosteronul, fluoximesteronul, mesterolona  ý perorale

c)    preparatele combinate

- testenat

- sustanon-250

- testobromleţitul

flutamidul

Flucinom – Schering – Plough; Flutaprost – Menon Pharma, India;

     Frugil – Rusan Pharma, India

F.l. comp. 0,25g

F.D. 1) Preparat nesteroid ce blochează fixarea androgenilor cu receptorii ţesuturilor-ţintă şi inhibă efectele fiziologice ale androgenilor, inclusiv în celulele tumorii prostatei.

       2) contribuie la micşorarea dimensiunelor şi consistenţei prostatei, micşorând cantitatea şi dimensiunele metastazelor în ţesuturile prostatei.

       3) Micţorează durerea în oase.

          Indicaţii:

1)    Tratamentul paliativ al cancerului prostatei cu metastaze la bolnavii, ce nu au primit mai înainte tratament sau la cei, ce au căpătat efect adecvat de la hormonoterapie sau rezistenţă la ea.

Se utilizează ca monoterapie (cu sau fără orhiectomie) în asocierea cu LH-RH agonist.

     Regimul de dozare:

Câte 1 comprimat de 3 ori în zi atât în monoterapie, cât şi în asociere.

     Reacţii adverse:

1)    Ginecomastia şi/sau galactoreea

2)    Retenţia lichidului

3)    Rar: - tromboembolia

  - dereglări ale funcţiei tubului digestiv, ficatului şi rinichilor

  - insomnie

  - petehii

  - sindrom lupoid

  - cefalee

contraindicaţii:

- Hipersensibilitate

          Precauţii:

În timpul tratamentului – controlul funcţiilor ficatului şi rinichilor.

Nilutamidul (anandron)

F.l. – comprimate 0,05g şi 0,1g nr.20, 40 şi 60

F.D: 1) Efect antiandrogen, cauzat de blocada receptorilor androgenilor.

        2) Este un compus nesterodian, nu influenţează asupra receptorilor altor steroizi şi deci nu are alte proprietăţi hormonale sau antihormonale.

        3) La asocierea cu castraţia chirurgicală sau medicamentoasă se distinge un efect antiandrogen periferic, manifestat prin reducerea acţiunii concentraţiilor sporite de testosteron.

          Indicaţii:

- Cancer cu metastaze al prostatei la prezenţa sau lipsa procesului local în asocierea cu castraţia chirurgicală sau farmacologică.

Regimul de dozare:

Tratamentul trebuie început nemijlocit după castrarea chirurgicală sau farmacologică.

Doza – 300 mg/zi timp de 4 săptămâni.

Doza de întreţinere 150 mg/zi.

          Reacţii adverse:

1)    Dereglări de acomodare

2)    Sindrom pulmonar interstiţial

3)    Antabus-efect

4)    Micşorarea moderată a hemoglobinei

5)    Greaţă, vomă.

Contraindicaţii:

1)    Dereglări hepatice grave

2)    Anemie marcată.

Precauţii:

a)     Tratamentul se întrerupe în caz de afectarea interstiţiului pulmonar, dureri abdominale neclare, simptome de icter şi la majorarea transaminazelor mai mult de 3 ori; la micşorarea hemoglobinei.

b)    În timpul tratamentului de evitat utilizarea alcoolului şi conducerea transportului.

Farmacocinetica derivaţilor sulfonilureici

-  În general preparatele sunt rapid absorbite din tractul gastrointestinal.

- Proprietăţile lor fizice şi corelarea cu ingestia alimentară pot modifica viteza pasajului prin mucoasă.

-  astfel absorbţia glipizidului este întârziată cu 30 min, dacă medicamentul este luat în timpul mesei, deaceea el ar trebui administrat cu 30 min înainte.

-  Absorbţia glibenclamidei nu este afectată de alimentaţie, dar necesită 30-60 min până atinge nivelul capabil să reducă glicemia, deaceea este recomandabilă utilizarea înaintea meselor.

-  Se leagă cu proteine (în deosebi albumine) în proporţie de 75-95%. Molecule de albumine au mai multe locuri de ataşare cu afinităţi diferite pentru sulfonilureice. Preparate de I generaţie sunt captate de albumine prin legături ionice la nivelul anumitor regiuni în timp ce preparatele de generaţia II sunt legate de zone nepolarizate ionic. Preparatele de I generaţie pot influenţa şi pot fi influenţaţi de alte medicamente. Teoretic preparatele de generaţia a II sunt mai succesibile la acest gen de interacţiuni medicamentoase.

- Metabolizarea are loc în ficat rezultând compuşi inactivi cu excepţia acetohexamidei (al cărui produs de degradare L-hidroxihexamida are o putere hipoglicemiantă de 2,5 ori mai mare), tolazamidei (trei metaboliţi inactivi şi trei hipoglicemianţi) şi mai puţin a glibornuridei (un metabolit din cei 6 este activ).

- Eliminarea se face îndeosebi pentru metaboliţi pe cale renală, cu excepţia glicvidonei care se excretă biliar. Clorpropamida se excretă aproximativ 90%, ce reprezintă risc de acumulare în insuficienţă renală.

-  Rata de metabolizare şi de excreţie a sulfonilureicelor prezintă variaţii individuale importante, probabil determinate genetic. Presupun că o treime din populaţie este lent eliminătoare şi o proporţie nedefinită rapid eliminătoare. De aici rezultă şi consecinţele respective.