FARMACODINAMIA

catedra farmacologie şi farmacologie clinincă

Universitateade stat de medicină şi farmacie „N. Testemiţanu”

TEMA cursului:

Farmacodinamia

şef catedră farmacologie

şi farmacologie clinică :

profesor universitar, d.h.ş.m. V. Ghicavîi

conferenţiar universitar, d.ş.m.  V. Gavriluţa

Chişinău 2009
Farmacodinamia – este o ramură a farmacologiei generale care studiază locul de acţiune a medicamentelor, mecanismul lor de acţiune şi efectele farmacologice.

Prin locul de acţiune a medicamentelor se subînţelege ineracţiunea substanţelor medicamentoase cu substraturile biochimice, aşa numite «substraturi ţintă».

În calitate de «substraturi ţintă» pentru medicamente servesc:

·      receptorii;

·      canalele ionice;

·      enzimele;

·      sisteme transportoare.

Receptorii. Proprietăţile şi tipurile de receptori.

          Receptori - sunt macromolecule funcţional active, capabile să se unească cu substanţele (liganzi) iniţiind reacţii biochimice în lanţ în rezultatul cărora apar anumite efecte farmacologie.

În calitate de liganzi pot fi: neuromediatorii, hormonii, unele substanţe biologic active endogene şi exogene şi substanţele medicamentoase. Receptorii interacţionează numai cu anumite substanţe (substanţe care au anumite structuri chimice). Ei posedă o anumită selectivitate faţă de ele, deaceia sunt numiţi receptori specifici.

Rreceptorii, după localizarea lor la nivel celular se divizează în:

-       membranari;

-       citoplasmatici;

-       nucleari.

În dependenţă de sistemele ce sunt reglate, receptorii se divizează în:

-       receptorii ce efectuează controlui direct al funcţiilor enzimelor efectoare;

-       receptori ce efectuează controlul direct asupra funcţiilor canalelor ionice;

-       receptori cuplaţi cu G-proteinele;

-       receptori ce reglează mecanismele de transcriere a acizilor nucleici (ADN).

Receptorii enzimatici mai des sunt cuplaţi cu tirozinchinazele. La interacţiunea lor cu liganzii are loc activarea tirozinchinazei care fosforilează proteinele intracelulare modificând activitatea lor. Către acest tip de recepori se referă receptorii pentru insulină, unor factori de creştere şi citochinelor. Sunt cunoscuţi receptori cuplaţi cu guanilatciclaza. De exemplu: cuplarea cu ei a factorului natriuretic atrial provoacă activarea guanilatciclazei şi ca rezultat creşte nivelul de GMPc.

Receptorii cuplaţi cu canalele ionice constau din câteva subunităţi ce înconjoară canalul ionic. La interacţiunea liganzilor cu receptorii respectivi are loc deschiderea canalelor cu modificarea permiabilităţii membranelor celulare pentru diferiţi ioni. Către acest tip de receptori se referă: N-colinoreceptorii, GABA-receptorii etc. N-colinoreceptorii sunt cuplaţi cu canalele ionice de sodiu, ca rezultat al stimulării lor are loc pătrunderea ionilor de Na intracelular (în musculatura scheletală acest proces provoacă contracţia musculară). GABA-receptorii deasemenea sunt cuplaţi cu canalele ionice de clor. La stimularea lor are lor pătrunderea ionilor de Cl inracelular cu hiperpolarizarea membranelor celulare (în sistemul nervos central acest proces provoacă întensificarea proceselor de frânare în SNC).

          Receptorii cplaţi cu G-proteinele. Aceşti receptori interacţionează cu enzimele şi canalele ionice prin intermediul proteinelor intermediare aşa numite G-proteine GTP dependente. De regulă un receptor este cuplat cu mai multe G-proteine, la rândul său fiecare G-proteină în acelaşi moment poate să interacţioneze cu câteva enzime sau canale ionice. Rezulatul acestor interacţiuni este amplificarea efectelor.

Bine sunt studiate mecanismele declanşate  la interacţiunea G-proteinelor cu adenilatciclaza şi fosfolipaza C. Adenilatciclaza este o ezimă membranară ce hidrolizează ATP în AMPc care activează proteinchinaza AMPc-dependentă. Ca rezultat are lor fosforilarea proteinelor celulare. După acţiunea lor asupra activităţii adenilatciclazei, G- proteinele se divizează în:

Gs-proteine – stimulează adenilatciclaza

Gi-proteine – inhibă adenilatciclaza

De exemplu B₁-adrenoreceptorii sunt cuplaţi cu Gs-proteinele, M₂-colinoreceptori cu Gi-proteinele. Aceşti receptori sunt localizaţi pe membranele cardiomiocitelor. La stimularea B₁-adrenoreceptorilor are loc majorarea activităţii adenilatciclazei respectiv se măreşte cantitatea de AMPcîn cardiomiocite – ca rezultat se activează proteinchinaza ce fosforilează canalele de calciu din membranele cardiomiocitelor prin care ionii ce Ca²⁺ pătrund in interiorul celulelor. Ca rezultat se mareşte cantitatea ioniilor de Ca intracelular cu creşterea automatismului nodulului sinusal şi intensificarea frecvenţei contracţiilor cardiace. Efecte contrare apar la stimularea M₂-colinoreceptorilor cardiomiocitelor (diminuarea automatismului şi frecvenţei cardiace).

Cu fosfolipaza C sunt cuplate Gq-proteinele (acivează acest ferment). Cu Gq-proteinele sunt cuplaţi α₁- adrenoreceptorii musculaturii netede a vaselor. La stimularea acestor receptori se măreşte activitatea fosfolipazei C ce hidrolizează fosfatidilinozitolul-4,5-difosfatul membranelor celulare cu formarea inozitol-1,4,5-trifosfatului care interacţionează cu canalele de Ca²⁺ din reticolul sarcoplasmatic celular cu eliminarea ionilor de Ca în citoplasmă. Ionii de Ca formează complexele Ca²⁺-calmodulină care activează chinazele ce fosforilează lanţurile de miozină. În rezultat se uşurează interacţiunea dintre actină şi miozină cu majorarea contracţiilor musculaturii netede a vaselor.

In afară de M-colinoreceptori şi adrenoreceptori mai interacţionează cu G-proteinele şi receptorii doppaminici, unele subtipuri de receptori serotoninici, opioizi şi histaminici.

Receptorii ce reglează transcripţia ADN-ului sunt receptori intracelulari nucleari. Liganzi pentru aceşti receptori servesc substanţele lipofile: hormonii steroidieni, vitaminele grupei A şi D. Ca rezultat al interacţiunii substanţelor cu receptorii respectivi se modifică (creşte sau se micşorează) sinteza unor proteine funcţional active.

Interacţiunile substanţă+receptor

          Penrtu ca substanţa să acţioneze asupra receptorului, ea trebuie să se lege cu receptorul.  În rezultat se formează complexul «substanţă-receptor». Formarea complexul «substanţă-receptor» se realizează pe baza legăturilor intermoleculare. Există câteva tipuri de aceste legături:

Ø Legături covalente – сel mai dur tip de legături intermoleculare. Ele se formează între doi atomi pe baza perechei comune de electroni. Legăturile covalente сel mai des asigură legăturile ireversibie a substanţelor (fenoxibenzamina cu α-adrenoreceptorii).

Ø Legături ionice – mai puţin dure – apar între grupările cu sarcini diferite (interacţiuni electrostatice).

Ø Ion-dipol şi dipol-dipol legături – după caracter sunt asemănătoare cu legăturile ionice. Moleculele electroneutre ale substanţelor medicamentoase nimerind în câmpul electrostatic al membranelor celulare sau aflându-se în înconjurate de ioni sunt implicate în formarea dipolilor induşi.

Ø Legături hidrogenice – sunt legeturi slabe. Atomul de hidrogen este capabil de a se lega cu atomii de oxigen, azot, sulf. Pentru formarea acestor legături este necesar ca moleculele să se afle la distanţa dintre ele nu mai mare de 0,3 nm.

Ø Legăturile Van-der-vaals – cele mai slabe legaturi. Se formează între orice doi atomi, dacă ei se află la o distanţă nu mai mare de 0,2 nm. La mărirea distanţei aceste legături se slăbesc.

Ø Legăturile hidrofobe – se formează la interacţiunea moleculelor nepolare aflate în mediul hidric.

Pentru caracterizarea legăturilor «substanţă-receptor» se utilizează termenul de afinitate.

Afinitate (din lat. Affinis – înrudit) – se defineşte ca capacitatea substanţei de a se lega cu receptorul, în rezultatul căreia se formează complexul «substanţă-receptor». În afară de aceasta, termenul de afinitate se itilizează pentru a caracteriza duritatea legăturilor substanţelor cu receptorii (durata de existenţă a complexului «substanţă-receptor»). Măsura cantitativă a afinităţii este consanta de disociere (Kd).

Constanta de disociere este egală cu concentraţia substanţei, în prezenţa cărei jumate de receptori din sistemul dat sunt legaţi cu substanţa. Se exprimă în moli/l (M). Între afinitate şi constanta de disociere există o relaţie invers proporţională: cu cât Kd este mai mică cu atât afinitate este mai mare. De exemplu: dacă Kd substanţei A = 10^-3M, iar Kd substanţei B= 10^-10M, atunci afinitatea substanţei B este mai mare ca afinitatea substanţei A.

Activitatea intrinsecă a substanţelor medicamentoase.

Noţiune despre agonişi şi antagonişti aireceptorilor.

Substanţele ce posedă afinitate, pot poseda activitate intrinsecă. Activitate intrinsecă – este capacitatea substanţei la interacţiunea cu receptorul de al stimula provocând anmite efecte.

În dependenţă de prezenţa activităţii intrinseci substanţele medicamentoase se divizeză în: agoniste şi antagoniste.

Agoniste (din greacă Agonistes – concorent, agon – luptă) sau mimetice – substanţe ce posedă afinitate şi activitate intrinsecă. La interacţiunea cu receptorii specifici substanţele îi stimulează, provoacă modificări conformaţionale a lor, în rezultatul cărora se instalează reacţii biochimice în lanţ şi se dezvoltă anumite efecte farmacologice.

Agonişti deplini – la interacţiunea cu receptorii, provoacă efectul maximal posibil (posedă activitate intrinsecă maximal posibilă).

Agonişti parţiali – la interacţiunea cu receptorii, provocă efect mai mic ca maximal (nu posedă activitate intrinsecă maximă).

Antagonişti (din greacă antagonisma – concurenţă, anti – contra, agon – luptă) – substanţe ce posedă afinitate dar fără activitate intrinsecă. Aceste substanţe se leagă cu receptorii şi preîntâmpină actiunea asupra lor a agoniştilor endogeni (neuromediatorilor, hormonilor). Din aceste cosiderente aceste substanţe se mai numesc blocatoare. Efectele antagonitilor sunt contrare celor provocate de neuromediatori sau substanţelor agoiste.

Dacă antagoniştii ocupă aceiaşi receptori ca agonişii, ei pot să se înlăture unii pe alţii din locurile de acţiune. Acest tip de antagonism se numeşte concurent îar substanţele se numesc antagoniste concurente. În cazul remediilor antagoniste se instalează efectele substanţei ce posedă concentraţii mai mari, deoarece ea va respinge substanţa concurentă din locul acţiunii. În practica medicală remediile antagoniste se utilizează pentru a înlătura efectele toxice ale substanţelor medicamentoase.   De exemplu: în intoxicaţia cu opioide se utilizeaze substanţele antagoniste (naloxona, naltrexona). În unele cazuri agoniştii parţiali ca şi antagoniştii se folosecsc în tratamentul aceleiaşi patologii. De exemplu: agoniştii parţiale a beta adrenoreceptorilor (oxprenolol, pindolol) ca şi antagoniştii acestor receptori (propranolol, atenolol), ambele grupe se utilizează în tratamentul bolii hipertensive.

Dacă antagoniştii ocupă diferite sectoare ale macromoleculelor, ce nu se atârnă la receptorii specifici, dar sunt legate cu ei, atunci acest tip de antagonism se numeşte neconcurent.

Unele substanţe asociază în proprietăţile lor capacitatea de a stimmulă un subtip de receptori şi blochează altul. Aceste substanţe se definesc ca agonişti – antagonişti. De exemplu: pentazocina este antagonistă faţă de receptorii opioizi μ şi agonişti cu receptorii σ şi κ.

Alte substraturi ţintă ale substanţelor medicamentoase.

Unele substanţele medicamentoase pot acţiona direct asupra canalelor ionice, enzimelor sau proteinelor transportoare, fără a interacţiona cu receptorii specifici.

Pentru unele substanţe medicamentoase substrate ţintă servesc canalele ionice potenţeal dependente de Na⁺, Ca²⁺, K⁺ ş.a. Aceste substanţe medicamentoase pot bloca sau activa canalele dereglâng influxul sau exfluxul ionilor. De exemplu: remediile anestezice (procaina ....), unele antiaritmice (grupa Ib lidocaina...), antiepileptice (carbamazepină ...) blochează canalele potenţial dependente de Na⁺. Un efect impunător în tratamentul multor afecţiuni cardio-vasculare (boala hipertonică, arimii cardiace, stenocardie) îl au blocantele canalelor de Ca²⁺ (verapamil, nifedipină). Unele blocante de Ca2+ (cinarizina, nimodipina) sunt utilizate în tratamentul dereglărilor circulatorii cerebrale.

Activatorii canalelor de K+ (minoxidil, diazoxid) şi-au gasit utilizarea în calitate de remedii hipotensive. Blocatorii canalelor potenţial dependene de K+ (amiodarona, sotalol) sunt utilizate în tratamentul aritmiilor cardiace.

Multe substanţe medicamentoase sunt inhibitoare enzimatice. De exemplu: remediile antidepresive (inhibitorii MAO). Mecanismul de acţiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene este legat de inhibarea ciclooxigenazelor şi dereglarea sintezei prostaglandinelor. Inhibitoarele acetilcolinesterazei (anticolinesterazicele) sunt remedii utilizate pentru majorarea tonusului musculaturii netede ale tubului digestiv. Cardiotonicele glicozidice blocheză Na+, K+-ATP-aza membranară a cardiomiocitelor.

Unele antidepresive (de exemplu: triciclice) blochează proteinele transportoare, care transportă noradrenalina şi serotonina prin membrana presinaptică, blocând respectiv procesul de recaptare a mediatorilor sinaptici.

Sunt posibile şi alte substaraturi ţintă asupra căror acţionează substanţele medicamentoase. De exemplu: remediile antacide acţionează asupra acidului clorhidric stomacal.

Un subsart ţintă de perspectivă a substanţelor medicamentoase sunt genele din codul genetic uman.

Tipurile de acţine a substanţelor medicamentoase.

          Se deosebesc următoarele tipuri de acţiune ale substanţelor medicamentoase: locală (topică), rezorbtivă (sistemică), directă, indirectă, reflectorie, acţiunea de bază, acţiuni adverse e.t.c.

          Acţiunea locală (topică) – este acţiunea substanţelor medicamentoase în locul administrării lor (de obicei acestea sunt pielea sau mucoasele). De exemplu: anestezicele locale.

          Acţiunea rezorbtivă (sistemică) – este acţiunea substanţelor medicamentoase care se manifestă după absorbţia lor în circuitul sistemic şi distribuţia lor la locul de acţiune. De exemplu: remediile antihipertensive (inhibitorii receptorilor angiotenzinici).

          Acţiunea reflectorie – se manifestă în urma stimulării terminaţinilor nervoase ale pielii sau mucoaselor (extero- sau interoreceptorilor) după care au loс reacţii reflectorii din partea organelor localizate la distanţă de contactul substanţelor cu receptorii sensibili. Exemplu: stimularea chimoreceptorilor globulului carotidian şi excitarea reflectorie a centrului respirator din SNC de către lobelină sau cititon.

          Acţiunea directă (primară) – este acţiune asubstanţelor medicamentoase direct asupra ţesuturilor şi celulelor unor organe (cord, vase, intestin e.t.c.). De exemplu: glicozidele cardiotonice, acţionând direct asupra cardiomiocitelor – provoacă majorarea forţei de contracţie a miocardului, în acelaş moment ele intensifică diureza ca rezultat al mării debitului cardiac şi ameliorării hemodinamicii. Acest tip acţiune, prin care substanţele medicamentoase modifică funcţa unor organe, acţionând asupra altora, se numeşte acţiune indirectă (secundară).

Aciunea de bază – este acţiunea substanţelor medicamentoase preconizată pentru obţinerea efectului aşteptat în tratamentul unei afecţiuni date. De exemplu: fenitoina cu acţiune anticonvulsivantă şi antiaritmică. În tratamentul epilepsiei efectul aşteptat de la fenioină este anticonvulsivant, iar în tratamentul aritmiilor cardiace – este antiaritmic, care a fost provocat de supradozarea glicozidelor cardiotonice.

Toate celelalte acţiuni ale substanţelor medicamentoase, care apar la administrarea lor în doze terapeutice, paralel cu сel de bază sunt apreciate ca acţiuni adverse. Aceste acţiuni des sunt nocive. De exemplu: acidul acetilsalicilic poate provoca apariţia ulcerelor gastrice sau duodenale, antibioticele aminoglicozidice – ootoxicitate. Efectele negative, deseori sunt cauza limitării utilizării acestor medicamente sau excluderea lor din lista substanţelor medicamentoase.

Acţiune selectivă – acţiunea substanţelor medicamentoase este direcţionată preponderent asupra unui organ sau factor etiologic din patogenia unei maladii. De exemplu: oxitocina care î-si manifestă acţiunea asupra miometrului uterin, sau antimicoticele cu acţiune selectiva asupra unor specii de fungi patogeni.

Acţiune centrală – apare în rezultatul acţiunei substanţelor medicamentoase direct asupra sistemului nervos central. Acţiunea centrală este caracteristică pentru substanţele medicamentoase care penetrează bariera hematoencefalică. De exemplu: remediile hipnotice, nootrope, anxiolitice (tranchilizante) e.t.c.

Acţiune periferică – este cauzată de acţiunea substanţelor medicamentoase asupra compartimentelor sistemului nervos periferic sau asupra unor ţesuturi. De exemplu: miorelaxantele periferice, vasodilatatoarele periferice e.t.c.

Acţiune reversibilă – este caracterizată prin restabilirea funcţiilor ţesuturilor sau organelor după desfacerea legăturilor dintre receptori şi substanţele medicamentoase. Această acţiune este carateristică pentru majoritatea substanţelor medicamentoase.    

Acţiune ireversibilă – apare ca rezultat al legăturilor covalente dintre substanţele medicamentoase cu receptorii specifici. Sunt specifice pentru unele substanţe citostatice utilizate în tratamentul cancerului, sau acidului acetilsalicilic la interacţiunea lui cu ciclooxigenazele trombocitelor – se instalează efectul antiagregant.

Factorii ce influenţează procesele farmacodinamice

ale substanţelor medicamentoase.

          Factorii ce influenţează asupra proceselor farmacodinamice ale substanţelor medicamentoase sunt divizaţi în:

-       detpendenţi de proprietăţile substanţelor medicamentoase (structura chimică, proprietăţile fizico-chimice, doză şi concentraţia substanţelor medicamentoase);

-       dependenţi de forma medicamentoasă şi particularităţile tehnologice de preparare a ei;

-       dependenţi de starea organismului şi particularităţile individuale a lui (vârstă, gen, factorii genetici, tip constituţional, tip de alimentare e.t.c.);

-       dependenţi de regimul de dozare (administrarea repetată, utilizarea asociată) a substanţelor medicamentoase şi condiţiile de utilizare a lor (ritmurile diurne, starea mediului ambian: temperatura aerului, presiunea atmosferică, starea ecologică şi epidemiologică a teritoriului, anotimpul la moment).

Factorii legaţi de proprietăţile substanţelor medicamentoase

          Procesele farmacodinamice ale substanţelor medicamentoase pot fi influenţate de structura chimică, proprietăţile fizico-chimice, doză şi concentraţia substanţelor medicamentoase.

          Structura chimică a substanţelor medicamentoase influenţează caracterul acţiunii lor. Substanţele medicamentoase apropiate după structura lor chimică (benzodiazepinele, barbituricele), de regulă, posedă efecte farrmacologice asemănătoare. Aceste efecte sunt legate de aceia că interacţiune substanţelor medicamentoase cu receptorii este dependentă de structura lor chimică, prezenţa radicalilor activi funcţionali, orientării spaţiale alor şi mărimea moleculelor. Pentru ca substanţa medicamentoasă să poată să acţioneze asupra receptorilor, este necesar nu numai ca ea să posede structură chimică corespunzătoare dar şi spaţial să corespundă receptorilor specifici, cu alte cuvinte să fie o înfăţişare structurală reflectaţă ca în oglindă.   

 

Procesele farmacodinamice ca şi cele farmacocinetice depind şi de proprietăţile fizico-chimice a substanţelor medicamentoase: lipo- sau hidrosolubilitate, polaritate şi gradul de ionizare. De exemplu: gradul de lipofilitate a substanţei medicamentoase determină capacitatea ei de a traversă bariera hematoencefalică şi a acţiona la nivelul SNC.

Acţiunea substanţelor medicamentoase (viteza dezvoltării efectelor farmacologice, gradul de exprimare a lor, durăta şi caracterul efectelor) depind de doza medicamentului. Doza este cantitatea de medicament necesară pentru o priză.

La majorarea dozei substanţei medicamentase acţiunea ei  va creşte şi la un moment dat ea va atinge nivelul maxim. În dependenţă de nivelul lor dozele se divizează în terapeutice minime, medii şi maxime.

Terapeutice minime se mai numesc pragale – este cantitatea minimă de medicament care provoacă efectul terapeutic minim. De regulă ele sunt de 2-3 ori mai mici decât cele terapeutice medii. 

Terapeutică medie – este cantitatea de medicament care la majoritatea pacienţilor provoacă efectul farmacologin necesar. În practica medicală dozele terapeutice sunt calculate pentru o priză şi doza care pacientul trebuie să o folisească timp de 24 ore (doza nictimerală). Deoarece sensibilitatea individuală a pacienţilor faţă de medicamente şi gravitatea bolilor pot varia, dozele terapeutice sunt exprimate sub formă de limită de doze. De exemplu: doza unică a diclofenacului constituie de la 0,025 – 0,05. De obicei în timpul utilizării antibioticelor, sulfamidelor şi altor smedicamente, tratamentul se începe cu utilizarea dozelor de saturaţie (de atac) – doze ce depăşesc pe cele terapeuice medii.  Aceasta se face pentru a atinge rapid concentraţia înaltă a medicamentului în sânge. După atingerea unui efect terapeutic anumit se trece la dozele de susţinere (menţinere) a efectului.  În cazurile utilizarii îndelungate a substanţelor medicamentoase se indică doza lor pentru o cură de tratament.

Dozele terapeutice maxime se utilizează în cazurile când dozele terapeutice medii nu provoacă efecul dorit. Acestea sunt dozele limită mai sus de care se află dozele toxice (substanţele pot să provoace efecte toxice). Din aceste considerente în cazul indicării dozelor terapeutice maxime este necesară o atenţie majoră deoarece pot apărea efecte adverse foarte grave.

Dozele, care provoacă acţiuni toxice asupra organismului sunt denumite doze toxice şi dozele, care provoacă letalitatea organismului, sunt denumite doze letale.   

Pentru a calcula dozele şi determina limitele lor se utilizează câţiva parametri de securitate:

-       diapazonul terapeutic – este limita dintre doza terapeutică minimă (DE₂₅) şi doza terapeutică maximă (DE₉₉).

-       Indicele terapeutic – este un indice care în condiţii de cercetare a unui medicament nou va determina posibilitatea de utilizare a lui în practica medicală. El reprezintă în condiţii experimentale raportul dintre doza letală 50% şi doza terapeutică 50%. IT = DL₅₀/DE₅₀. Dacă IT > 10 atunci substanţa medicamentoasă poate fi folosită în practica medicală. În condiţii clinice IT=

-       Factorul de securitate FS = DL₁/DE₉₉.

-       Limita de securitate standard  DL₁-DE₉₉/DE₉₉× 100

În condiţii experimentale dependenţa gradului de exprimare a efectuluii de doza medicamentului (relaţi doză-efect) este exprimată grafic.

Matematic dependenţa doză-efect reprezintă o funcţie liniară.

 

Relaţia exprimată printr-o funcţie exponenţială reprezintă o hiperbolă

 

Logaritmic acest grafic este reprezentat printr-o sigmoidă.

 

Cu ajutorul acestor grafice în dependenţă de nivelul dozei se apreciază activitatea substanţei medicamentoase. Cu acest scop se determină doza care indică efectul mediu a substanţei medicamentase DE₅₀.Aceste doze se utilizează pentru a compara activităţile substanţelor. Cu cât ED₅₀ este mai mic, cu atât este mai mare activitatea substanţei. De exemplu: ED₅₀ a substanţei A  este de 10 ori mai mic decât ED₅₀ a substanţei B, de aici rezultă ca substanţe A este de 10 ori mai activă. Cu ajutorul acestor grafice se compară şi eficacitatea substanţelor.

În condiţiile clinice dozele medicamentelor se calculează individual pentru fiecare pacient în parte. În dependenţă de greutatea pacientului se utilzează formula:  DI = Dtm/70×m unde

DI – doza individuală

Dtm – doza terapeutică medie

m -  greutatea pacientului

70 – greutatea medie a unui adult

Calcularea dozelor la copii se face în dependenţă de doza terapeutică medie pentru un adult şi  relaţia (dozis-factor) – raportul dintre suprafaţa corpului şi greutatea lui:    6 luni-1an – 1,8

          1-6 ani - 1,6

          6-10 ani – 1,4

          11-14 ani – 1,2

          Adulţi – 1,0

Doza pentru adulţi se împarte la 70kg, apoi se îmulţeşte cu dozis-factor şi greutatea corpului.

Penru persoanele vârstnice calcularea dozelor se va face conform tabelelor în dependenţă de nivelul plasmatic al creatininei, deaorece procesul de filtrare renală la vârstnici va fi diminuat şi în dependenţă de gradul de diminuare a lui va fi şi viteza de eliminare a substanţelor medicamentoase.

Factorii dependenţi de forma medicamentoasă

Forma medicamentului şi procesul tehnologic de preparare a lui influenţează asupra vitezei de eliberare a principiilor active, asupra căii de administrare şi vitezei de absorbţie şi respectiv asupra vitezei apariţiei efectului şi duratei lui.

Cu ajutorul diferitor procese tehnologice pot fi acătuite forme medicamentoase ce permit eliberearea lentă a substanţei active asigurând o durată lungă de acţiune a lor, aşa numite forme medicamentoase retard. Includerea unor substanţe auxiliare în formele medicamentoase permit înlarurarea acţiunei iritante a substanţelor active sau înlătură gustul şi mirosul neplăcut a lor.

 Factorii dependenţi de starea organismului

Către fatorii dependenţi de starea organismului şi particularităţile individuale a lui se referă: genul, vârstă, factorii genetici, tip constituţional, tip de alimentare a pacientului.

Genul. Sunt date clinice ce demonstrează că bărbaţii şi femeile au o sensibilitate diferită faţă de acţiunea unor substanţe medicamentoase. Efectul aritmogen al remediilor antiaritmice mai des apare la femei, acţiunea analgezică a morfinei se instalează la femei în doze mai mici ca la bărbaţi. Remediile inhibitoare a SNC (barbituricele) pot provoca o sare de excitare la femei, pe când la bărbaţi acest efect nu se observă.

Vârsta pacientului. Sensibilitatea faţă de medicamente variază foarte mult la grupele de vârsă: nounăscuţi şi persoane de vârstă peste 60 ani. Compartimentul farmacologiei ce se ocupă de studiul particularităţilor de acţiune a medicamentelor asupra copiilor se numeşte farmacologia pediatrică, separat se studiază acţiunea medicamentelor asupra copiilor de vârstă până la 4 săptămâni şi fătului în ultimul trimestru al gravităţii (farmacologia perinatală). Nounăscuţii în prima lună de veaţă posedă o sensibilitate crescută faţă de substanţele medicamentoase. Mai sensibili ei sunt faţă de morfină, neostigmină.

Cu studiul paricularităţilor acţiunii medicamentelor asupra pacienţilor de vârstă senilă se ocupă compartimentul farmacologiei cu denumirea de farmacologie geriatrică. Pentru persoanele de vârstă peste 60 ani se recomandă de micorat doza în jumătate a medicamentelor din grupul hipnoticelor, analgezicelor opioide, glicozidelor cardiotonice, diuretice.

Starea organismului: Diverse stări patologice deasemenea pot influenţa procesele farmacodinamice a substanţelor medicamentoase.

În afecţiunile renale şi hepatice din cauză dereglării proceselor de biotransformare a medicamentelor creşte duraa lor de aciune. În aceste condiţii la administrarea repetată a medicamentelor poate apărea cumularea lor în organism. Unele medicamente pot acţiona doar numai în prezenţa sărilor patologice (glicozidele cardiotonice).  

Starea fizică şi alimentarea pacienţilor influenţează reactivitatea organismului la medicamentul administrat. Persoanele fizic slab dezvolate, epuizate şi deshidratate sunt mult mai sensibile fată de medicamente comparativ cu cei dezvoltaţi fizic. Dozele pentru aceste persoane se recomandă de micşorat de 1,5 – 2,0 ori.  O atenţie deosebită este necesară la administarea medicamentelor gravidelor şi mamelor ce alimentează, deoarece medicamentele cu un gradde liposolubilitate mare trec barierele placentară şi mamară.

Factorii dependenţi de regimul de dozare

a substanţelor medicamentoase

Asupra acţiunii medicamentelor influenţează şi regimul de administrare repetat al substanţelor medicamentoase şi adnimistrarea concomitenă (combinată, unimomentană) a lor.

I. Efectele ce apar la administrarea repetată a substanţelor medicamentase

Administrarea repetată a unei şi aceiaşi subsutanţe medicamentoase poate provoca modificări atât cantitative (de majorare sau micşorare) cât şi calitative ale efectului farmacologic. Prntre aceste fenomene sunt: cumularea, sensibilizarea, obişnuinţa (toleranţa), dependenţa medicamentoasă, fenomenele Rebound şi de abstinenţă.   

Cumularea (din lat. Cumulatio – majorare, acumulare) – este acumularea în organism a principiilor farmacologic activi sau a efectelor provocate de ei. Respectiv cumularea poate fi materială sau funcţională.

Cumularea materială – este cumularea cantitativă a medicamentului în organism care apare la administrarea repetată a medicamentelor din cauza dereglării proceselor de biotransformare sau eliminare a medicamentelor din organism, sau legării intensive a lor de proteinele plasmatice, sau depozitării intensive în unele ţesuturi. Aceste dereglări mai des sunt provocate de patologiile ficatului (ciroză, hepatite) sau rinichilor (pielonefrite, glomerulonefrite).

Dacă la administrarea repetată a medicamentului se observă cumularea efectului fără majorarea concentraţiei plasmatice a lui, acest fenomen se numeşte cumulare funcţională. Acest tip de cumulare are loc la administrarea repetată a alcoolului. Psihoza alcoolică se menţine şi în lipsa alcolului în organism. Cumularea funcţională este caracterisitică şi pentru inhibitorii MAO.

Sensibilizarea – multe medicamente formează complexe cu poteinele plasmatice, care in anumite condiţii se reorganizează şi î-şi asumă proprietăţi antigenice. Acest mecansm include formarea anticorpilor cu sensibilizarea organismului. Ca rezultat la administrarea repeată a medicamentelor apar reacţii alergice uneori desul de periculoase. Reacţii alergice mai des apar la administrarea repetată a penicilnelor, procainei, sulfanilamidelor, vitaminelor hidrosolubile.

Toleranţa (din lat. Tolerantia – răbdare) -  este micşorarea efectului la administrarea repetată a medicamentului în aceiaşi doză.

Toleranţa apare mai des în cazul micşorări sensibilităţii receptorilor faţă de medicament, sau micşorării densităţii lor de pe suprafaţa membranelor. Toleranţa la barbiturice se instalează din cauza intensificării metabolizării lor ca rezultat al stimilării de către aceste medicamente a activităţii enzimelor hepatice. În caz de toleranţă pentru a obţine efectul solicitat este necesar de mărit doza medicamentului în cauză, care provoacă mărirea frecvenţei de apariţie a efectelor adverse. Din această cauză unii medici fac o întrerupere în administrarea medicamentului sau prelungesc tratamentul cu un al medicament analogic după acţiune dar din altă grupă chimică. În azul schimbării unui medicament cu altul, indiferent de structura chimică a lui poate apărea o toleranţă încrucişată, dacă aceste substanţe interacţionează cu acelaş substrat.  

Tahifilaxia (din greac tachys – rapid, phylaxia- apărare) – este o dezvoltare rapidă a toleranţei la administrarea repetată a medicamentelor în intervale mici de timp (0-15 minute). Este bine cunoscută tahifilaxia la efedrină, care este provocată de epuizarea mediatorului din terminaţiunile simpatice adrenergice.

Dependenţa – este o necesitate imperioasă în utilizarea permanentă sau periodică a anumitor substanţe medicamentoase sau unei grupe de medicamente.

La început utilizarea unor medicamente este legată de obţinerea efectului de euforie, pentru a obţine un comfort sufletes cu înlăturarea unor emoţii negative, alarmante, retrăieli. Peste scurt timp necesitatea în administrarea medicamentului devine de neînvins, doarece se agravează sindromul de abstinenţă cu apariţia unor stări grave a organismului legate nu numai de modificarea sferei psihologice dar şi de dereglările somatice care apar la întreruperea administrării medicamenului.

Dependenţa medicamentoasă poate fi psihică şi fizică. Dependenţa psihică – se caracterizează prin înrăutăţirea bruscă a dispoziţiei, instalarea unui disconfort emoţional, sesizării unei oboseli din cauza întreruperii utilizării medicamentului. Mai des apare dependenţa la utilizarea nicotinei sau cânepei indiene (marecuana) prin fumat,  cocainei şi altor psihostimulatoare, halucinogenelor e.t.c.

Dependenţa fizică – se caracterizează nu numai prin disconfortul emoţional dai şi prin instalarea sindromului de abstinenţă. Este caracteristică pentru heroină, morfină, barbiturice, alcool. Dependenţa medicamentoasă des se asociază cu toleranţa, în aceste cazuri este necesar de marit doza pentru a obţine efectul aşteptat. Utilizarea substanţelor cu scopul de obţinere a efectului de confuzie mentală se numeşte toxicomanie. Narcomania este o varietate a toxicomaniei când în calitate de substanţă confuzivă se utilizează remediile ce provoacă dependenţă medicamentoase (remedii opioide) supuse evidenţei.

  Sidromul Rebound – este caracterizat prin reapariţia aceloraşi acuze ale maladiei în unele cazuri şi mai intensive după gradul de exprimare la întreruperea bruscă a administrarii unor medicamente.

Sindromul de abstinenţă – este caracterizat prin lipsa fiziologică a activităţii unui organ care apare după administrarea indelungaă a unui medicament şi întreruperea bruscă a administrării lui. Este caracterstic pentru remediile glucocorticoide la care la întreruperea bruscă administrării lor se instaleaz o insuficienţă a acivităţii suprarenalelor.

Administrarea combinată a medicamentelor.

 La administrarea combinată a medicamentelor acţiunea lor poate să crească (sinergism) sau să se diminueze (antagonism).

Sinergismul – (din grecă syn – împreună, erg – lucru) – este acţiunea unidirecţională a două sau mai multe medicamente, la care se determină o exprimare mai evidentă a afectului decât la administrarea fiecărui medicament aparte. Sinergismul poate fi în două forme: sumar şi aditiv.

Sinergismul sumar apare la administrarea substanţelor medicamentoase cu acţiune pe aceleaşi substraturi şi este egal cu suma efectelor substanţelor administrate aparte. De exemplu: se sumează efectul vasoconstrictor şi hipertensiv al norepinefrinei şi mezatonului. 

Atucni câd în urma administrării a două substanţe efectul final este cu mult mai mare decât cel sumar se vorbeşte despre sinergismul aditiv sau potenţiat.  Este caracteristic pentru clorpromazina care vădit mareşte efectul remediilor anestezice.

Atunci când două remedii acţionează asupra aceluiaşi substrat – sinergismul se numeşte direct, iar atunic când ele acţionează pe substraturi diferite- sinergismul se numeşte indirect.

Fenomenul de sinergism se utilizează în practica medicală pentru administrarea medicamentelor în doze mai mici pentru diminuarea apariţiei efectelor adverse a medicamentelor.

Antagonismul (din greacă anti – contra, agon – luptă) este micşorarea sau înlăturarea completă a efectului farmacologic unei substanţe medicamentoase de către alta la administrarea lor concomitentă.

Fenomenele de antagonism sunt utilizate în practca medicală pentru tratamentul inoxicaţiilor sau pentru înlăturarea efectelor adverse a medicamentelor.

Se deosebesc următoarele tipuri de antagonism.

Antagonismul direct funcţional, se dezvoltă în cazurile când substanţele medicamentoase provoacă efecte contrare acţionând pe acelaşi substraturi biologice (receptori, fermenţi, sisteme de transport). Antagonişti funcţionali direcţi sunt beta-adrenomimeticele şi beta-adrenoblocantele.

Antagonismul indirect funcţional se dezvoltă în cazurile când substanţele medicamentoase provoacă efecte contrare acţionând asupra unui organ dar acţiunea lor se realizează prin diferite mecanisme. De exemplu: aceclidina (măreşte tonusul musculaturii netede stimulând M-colinoreceptorii) şi papaverina (mişorează tonusul musculaturii netede prin acţiunea directă asupra lor).

Antagonismul fizic – apare în rezultatul interacţiunii fizice a substanţelor medicamentoase, atunci când absorbţia unei substanţe este influenţată de alta. Ca rezultat se formează complecşi care greu se absorb. De exemplu: absorbţia substanţelor medicamentoase şi toxinelor pe suprafaţa cărbunelui medical.

Antagonismul chimic – apare în rezultatul reacţiilor chimice dintre medicamente, ca rezultat se formează compuşi inactivi. Antagoniştii care acţionează în aşa fel se numesc antidoţi. De exemplu în intoxicaţia cu compuşi de seleniu, mercur şi plumb se utilizează tiosulfatul de sodiu, ca rezultat al reacţiilor chimice se formează sulfiţi ne toxici. În intoxicaţia cu heparină sa uilizează protamina sulfat.

Cronofarmacologia – este o ramură a farmacologie care studiază  modificările periodice a activităţii medicamentelor în dependenţă de timpul administrării lor şi influenţa substanţelor medicamentoase asupra ritmurilor biologice.

Ritmurile biologice – sunt modificări periodice repetate ale caracterului şi intensităţii proceselor biologice în organism.

Cele mai studiate sunt ritmurile biologice circadiene ale proceselor din organismul uman. În cronofarmacologie sunt definiţi următorii termini: cronofarmacocinetica, cronestezia şi cronergia.

Cronofarmacocinetica include dereglările ritmice ale absorbţiei, distribuţiei, metabolizării şi eliminării substanţelor medicamentoase.

Cronestezia – sunt modificările ritmice ale sensibilităţii şi reactivităţii organismului faţă de substanţele medicamentoase timp de 24 ore.

Cronergia – este o totalitate de acţiunii a cronocineticii şi cronesteziei asupra nivelului efectului farmacologic a substanţei medicamentoase.

Bibliografia utilizată:

1.    Р.Н. Аляутдин, Фармакология, 2004

2.    D.A. Harchevici, Farmacologia, traducere din limba rusă de: V. Ghicavîi, N. Bacinschi, E.Stratu, Medicina, 2008.

3.    Ю.Ф. Крылов, В.М. Бобырев, Фармакология, 2008.

4.    Ю.В. Редькина, Фармакология, 2008.