FARMACOCINETICA
catedra farmacologie şi farmacologie clinincă
Universitateade stat de medicină
şi farmacie „N. Testemiţanu”
TEMA cursului:
Farmacocinetica
şef catedră farmacologie
şi farmacologie clinică :
profesor universitar, d.h.ş.m. V. Ghicavîi
conferenţiar universitar, d.ş.m. V.
Gavriluţa
Chişinău 2009
Farmacocinetica (PHARMACON – medicament, KINEO – a mişca)
Farmacocinetica (PHARMACON – medicament, KINEO – a mişca)
este o ramură a farmacologiei care se ocupă cu
studiul proceselor ce asigură mişcarea şi transformarea medicamentelor prin
mediile biologice ale organismului viu şi anume, ea caracterizează mecanismele
de absorbţie, distribuţie şi depozitare, biotransformare şi eliminare a
medicametelor din organism, studiind dependenţa de aceste procese a
eficacităţii şi gradului de tolerare a lor.
Rezultatele obţinute ale acestor
studii redau acea bază calitativă şi cantitativă cu ajutorul careia se poate:
-
prognoza gradul de ajungere a substanţelor medicamentoase
la locul lor de acţiune;
-
selecta dozarea raţională a oricărui medicament;
-
alege calea de administrare cea mai efectivă;
-
alcătui scheme de utilizare a substanţelor medicamentoase
pentru asigurarea celui mai efectiv tratament al bolnavilor;
-
preveni apariţia efectelor adverse ale medicamentelor şi
cazurilor de supradozare a lor.
Procesele farmacocinetice
schematic pot fi exprimate în felul următor:
|
 |
|||
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
1.
Căile de administrare a
medicamentelor
Medicamentele pot fi introduse in
organism prin diverse căi de administrare, în dependenţă de proprietăţile lor
şi scopul teapiei. Calea de administrare în mare măsură determină viteza
apariţiei efectului, durata şi puterea lui, spectrul şi gradul de exprimare a
efectelor adverse. Şi în genere de calea de administrare în mare măsură depinde
va ajunge medicamentul la locul de acţiune s-au nu.
Se deosebesc urmatoarele căi de
administrare a medicamentelor:
|
|
Administrarea medicamentelor pe cale orală
Particularităţi: Medicamentele administrate oral
până la ajungerea în circulaţia sangvină traversează două bariere active în
sens biochimic – intestinul şi ficatul, unde asupra lor vor acţiona acidul
clorhidric, enzimele intestinale (hidrolitice) şi hepatice (microsomale).
Medicamentele administrate după
mese, pot interacţiona cu componenţii alimentari. De exemplu Clorura de calciu,
administrată după alimentare, poate forma cu acizii graşi - săruri de calciu
insolubile care limitează absorbţia calciului.
Folosirea unor medicamente pe
stomacul gol pot provoca diverse efectelor adverse. De exemplu, acidul
nicotinic poate provoca sindromul angioneurotic, antibioticele – complicaţii
din partea sisitemului digestiv (stomatite, gingivite, glositele penicilinice,
ulcerele tetraciclinice ale limbii, disbacterioze etc.).
Uneori această cale de administrare este imposibilă din cauza unor stări
patologice ale pacientului (afecţiunile
tractului digestiv, starea comatoasă, dereglarea actului de deglutiţie etc.).
Soluţiile uleioase din tubul
digestiv sunt absorbite numai după emulgarea lor, care necesită prezenţa
acizilor graşi şi biliari. Deaceia în cazul afecţiunilor hepatice şi biliare
utilizarea lor pe cale orală este ineficace.
Avantajele:
–
este cea mai comodă şi
fiziologică cale de administrare pentru pacient (din punct de vedere al
autoadministrarii).
–
este utilă pentru
asigurarea unui tratament de durată.
–
pot fi administrate cele mai diverse forme medicamentoase
(comprimate, pulberi, drajeuri, soluţii, emulsii, tincturi etc.).
–
pot fi administrate medicamente cu acţiune iritantă.
Dezavantaje:
-
nu este calea cea mai avantajoasă in cazul stărilor de
urgenţă (efectul apare mai lent comparativ cu administrarea intravenoasă).
-
biodisponibilitatea medicamentelor este foarte variabilă (fiind
influenţată de aciditatea gastrică, enzimele digestive şi hepatice, alimente, starea
mucoasei tubului digestiv şi activitatea peristaltismului etc).
-
Nu este posiilă la pacieţi aflaţi în stări comatoase, cu
vomă, cu crize convulsive şi la sugari.
Adnimistrarea sublinguală asigură o absorbţie rapida
a medicamentelor datorită vascularizării bogate a mucoase din această regiune.
Medicamentele sunt absorbite direct in circuitul sanguin (prin intermediul sistemului
venos cefalic direct în vena cavă superioara) evitând acţiunile enzimelor
digestive şi hepatice, acidităţii gastrice şi componentelor alimentare. Efectul
apare rapid (peste 2-3 minute). Ca rezultat este posibilă administrarea
medicamentelor în unele stări de urgenţă (nitroglicerinei – în accesele de
stenocardie, clonidinei – în crize hipertensive ş.a.).
Pe această cale este limitată
adminisrarea medicamentelor cu acţiune iritantă şi gust neplăcut. Secreţia
salivară permanentă provoacă îngiţirea unei parţi din substanţele active ceia
ce diminuiază neesenţial biodsponibilitatea lor.
Administrarea pe cale rectală se utilizează mai rar: în afecţiunile
tractului digestiv, intoleranţă gastrică, vomă, în stari de inconştienţă a
bolnavilor. Absorbţia la nivelul rectului are loc mai repede de cât pe cale
orală. Aproximativ 1/3 din substanţele administrate rectal nimeresc direct in
circuitul sistemic, evitând pasajul hepatic, deoarece vena hemoroidală
inferioară se revarsă în vena cavă inferioară şi nu vena portă. Viteza
apariţiei şi intensitatea efectului pe această cale este mai mare comparativ cu
administrarea perorală. Exemplu......
Injectabil sunt administrate
substanţele medicamentoase care nu se absorb sau se descompun în tubul
digestiv. Aceste cai de administrare sunt utile în stările excepţionale pentru
acordarea unui ajutor de urgenţă. Toate soluţiile preconizate administrării
prin injecţie trebuie sa corespundă următoarelor cerinţe:
-
să fie sterile;
-
să fie cât mai apropiate de izotonice;
-
să fie apirogene;
-
să posede un grad înal de stabilitate.
Subcutanat substanţele medicamentoase sunt absorbite prin capilare
şi nimeres în circuitul sistemic. Efectul apare peste 10-15 minute, volumul
efectului este mai mare iar durata este mai mcă comparativ cu administrarea
perorală.
Administrarea inrtamusculară este mai puţin doloră
comparativ cu cea subcutanată. Absorbţia substanţelor medicamentose are lor mai
rapid şi respectiv şi apariţia efectelor are lor mai repede.
Administrate intravenos substanţele medicamentoase nimeresc direct in circuitul
sistemic (absorbţia ca component al farmacocineticii lipseşte). Endoteliul
vascular contactează cu mari concentraţii de subsanţe deaceia penru evitarea
manifestărilor toxice substanţele cu activitate mare sunt dizolvate cu soluţii
izotonice sau soluţii de glucoză şi sunt
administrate lent. Nu se administrează pe cale intravenoasă soluţii uleioase,
suspensiile şi emulsiile, substanţe ce produc hemoliză, substanţele ce vor
precipita proteinele plasmaice,
Avantaje – dozele medicamentelor pot fi controlate exact, este
posibila o administrare constantă a medicamentelor şi de lungă durată, pot fi
administrate în volume mari (în perfuzii).
Dezavantaje – mai des este posibil apariţia reacţiilor
adverse grave (reacţii anafilactice, declanşarea insuficienţe cardiace,
embolii, creşterea marcată a presiunii arteriale). Necesită asistenţa
personalului medical specializat.
Inhalator mai des sunt administrate medicamentele cu efect
preventiv sau terapeutic în afecţiunile cailor respiratorii. Inhalator sunt
administrate substanţele gazoase, volatile cu ajutorul aparatelor speciale
(flacoane aerosoluri, neurobulaizere).
Pentru a forma concentraţii mari
de substanţă medicamentoasă (de exemplu citostatice, atibiotice) într-un organ anumit
medicamentele sunt administrate intraarterial.
Uneori în stop cardiac subit
epinefrina (adrenalina) este indicată pentru adminitrare direct in cavitaţile
cordului (intracardiac).
Viteza apariţiei efectelor
farmacologice ale medicamenelor depinde de cale de administrare a lor. La adminitrarea perorală efectul apare în 15-20 minute în mediu, puţin
mai repede sunt absorbite substanţele administrate pe cale rectală, subcutanată
(10-15 minute), după dministrarea intramusculară efectul apare în 5-10 minute,
mai rapid apare prin administrarea sublinguală (2-3 minute). La administrarea intravenoasă medicamentul
nimereşte direct în sânge şi din aceste considerente efectul apare imediat.
2. Absorbţia.
Pentru a influenţa asupra
organismului medicamentele, ca regulă, trebuie să treacă printr-un şir de
membrane biologice: pielea, mucoasele (administrare externă), pereţii
capilarelor, structurile celulare. Aceste membrane se deosebesc esenţial după
structură şi funcţii, posedă diverse caracteristici fizico-chimice iar ca bază,
toate sunt exprimate prin celule lipoproteice polare. Membrana celulară conţine
proteine - transportoare, care asigură transferul ionilor şi metaboliţilor în
interiorul celulei, menţinând transportul direcţionat al lor. Suprafeţele membranelor
celulare şi intrările în pori sunt dotate cu sarcină şi preântâmpină trecerea
prin ele a ionilor şi moleculelor ionizate.
Deaceia transportul
medicamentelor prin membrane depinde de natura substanţelor medicamentoase şi
proprietăţile lor fizico-chimice.
În limbajul farmacocinetic
trecerea sau penetrarea medicamentelor prin membranele biologice se numeşte absorbţie de la ABSORBEO – a absorbi.
La moment sunt cunoscute câteva
mecanisme prin care medicamentele traversează membranele biologice însă toate
aceste mecanisme sunt divizate in 2 grupe mari:
1. Transportul simplu (pasiv) – are loc făra utilizarea
mecanismelor de transport şi fără consum de energie.
2. Transportul specializat (activ) – care decurge cu ajutorul
mecanismelor de transport şi uneori cu consum de energie.
La rândul sau transportul simplu
este divizat în: filtrare, difuziune
simplă iar transportul specializat în: difuziune
facilitată, difuziunea de schimb, transportul activ, pinocitoza.
|
filtrarea
|
trecerea cu apa, a moleculelor de medicament (hidrosolobile cu masă moleculară mică),
prin porii membranari, în direcţia gardientului de concentraţie, fără
utilizarea mecanismelor de transport şi fără consumul de energie.
|
|
Difuziunea simplă
|
trecerea moleculelor de medicament (liposolubile, neionizate) prin stratul
bilipidic membranar, în direcţia gardientului de concentraţie, fără
utilizarea mecanismelor de transport şi fără consumul de energie.
|
|
Difuziunea facilitată
|
trecerea moleculelor de medicament prin stratul
bilipidic membranar, în direcţia gardientului de concentraţie, cu utilizarea
mecanismelor de transport, dar fără consumul de energie.
|
|
Difuziunea de schimb
|
transportul în celulă a unei substanţe, iar
din celulă a altei, folosind acelaş sistem transportor.
|
|
Transportul activ
|
trecerea moleculelor de medicament (ionizate) prin stratul bilipidic
membranar, în sens opus direcţiei gardientului de concentraţie, cu utilizarea
mecanismelor de transport, şi cu consum de energie.
|
|
Pinocitoza
|
Înglobarea (endocitoza) de catre vezicolele membranare
a (picaturilor mari) de substanţe
medcamenoase cu transportarea lor catre partea opusă a membranei şi
eliminarea (exocitoza) în spaţiul citoplasmatic al celulei
|
Aceste mecanisme de transport funcţionează
de regulă în paralel, dar in dependenţă de localizarea lor, prevalează unul sau
altul. De exemplu filtrarea este caracteristică la nivelul endoteliului
capilarelor, corneei ochilor, celulele epidermului, epiteliul mucoasei tubului
digestiv. În cavitatea bucală şi stomac se realizează difuziunea simplă şi în
mică masură filtrarea. Alte mecanisme la acest nivel practic nu sunt implicate.
În intestinul subţire nu sunt obstacole pentru realizarea tuturor mecanismelor,
dar care va prevala din ele va depinde de substanţa medicamentoasă
administrată. De exemplu pinocitoza este deosibit de importantă pentru
substanţele cu structură polipeptidică, deasemenea şi pentru complexul
vitaminei B12 cu factorul Kastle. În intestinul gros iarăşi prevalează
procesele de filtrare şi difuziune simplă.
Filtrarea ca mecanism de
transport pentru farmacologie este puţin important deoarece majoritatea
medicamentelor contemporane posedă o masă moleculară mare.
Dar mult mai important ca
mecanism de transport este difuziunea simplă, deoarece este cel mai raspândit
mecanism şi econom pentru realizare din organismul uman şi majoritatea
medicamentelor posedă un grad de solubilitate în lipide mult mai mare ca în
apă. Deci, medicamenele pentru a fi absorbite prin acest mecanism trebuie să
posede un grad de solubilitate mare în lipide, dar nu la sută, şi să fie minim
ionizate.
Factorii ce influenţează absorbţia medicamentelor:
A fost stabilit că, dacă
substanţa medicamentoasă cu un indice al H-ului corespunzător mediilor
organismului, se află în stare neionizată (lipofilă), ea mai bine se dizolvă în
lipide decât în apă şi bine penetrează pin memebranele biologice.
Şi invers, dacă substanţa este
ionizată, ea slab penetrează prin membrane în diferite organe şi ţesuturi, dar
posedă o hidrosolubilitate mai mare.
În asa fel, viteza şi gradul de
absorbţie a medicamentelor, de exemplu în tubul digestiv ca сel mai des loc de
absorbţie a lor, depinde de este oare medicamentul preponderent hidrosolubil
(ionizat) sau liposolubil (neionizat), iar aceasta în marea masură determină,
este medcamentul un acid slab sau o bază slabă. Aceste proprietăţi ale
medicamentelor vor determina constanta de ionizare a lor (pKa).
Constanta pKa – determină gradul
de disociere al csenobioticlui, care pătrunde în mediile interne ale
organismului, în dependenţă de pH-ul mediului, unde el a nimerit. Acest
parametru are importanţă nu numai pentru absorbţia medicamentelor în sânge din
tubul digestiv, dar şi pentru penetrarea lor prin diferite bariere membranare
din organism şi la reabsorbţia lor din urina primară în tubii renali.
Ştiind prorietăţile
fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase şi caracteristica pătrunderii
csenobioticului prin diferite bariere tisulare, se poate de prevăzut, cum unul
sau alt preparat se va absorbi în sânge, distribui în organe şi ţesuturi şi elimina
din organism.
Prin cercetări speciale a fost
determinat ca nivelul disocierii (ionizării) substanţelor se poate determina cu
ajutorul formulei lui Henderson-Hasselbah:
a. pentru acizi slabi: lg 
b. pentru baze slabe: lg 
După cum vedeţi, ştiind pH-ul
mediului şi pKa substanţelor (sunt tabele speciale) putem după logaritmul
calculat să determinăm gradul de ionizare a medicamentului, iar aceasta
înseamnă, gradul lui de absorbţie din tubul digestiv şi eliminarea lui prin
rinichi la diferite nivele a pH-ului urinei.
În calitate de exemplu poate fi:
bolnavului au fost indicate comprimate cu acid acetilsalicilic. Acesta este un
acid slab (pKa = 3,5). Nimerind în mediul acid puternic al stomacului, el va disocia
mai puţin şi respectiv se va absorvi foarte bine. Reamintim că la picul
secreţiei HCl la maturi pH-ul în stomac constiuie 1,5 – 2,5. În intestin, unde
pH conţinutului este bazic şi constituie pentru duoden pH= 5,0 – 6,0, iar
pentru intestinul subţire – aproximativ 8,0, acidul aceilsalicilic se va
absorbi slab, deoarece el va disocia în mediul bazic formând o cantitate mare
de celule ionizate. În mod analogic se vor comporta sărurile acidului
barbituric (fenobarbital ş.a.). Fenobarbitalul cu pKa= 7,4, pH urinei =
6,4; 7,4 - 6,4 = 1,0; anti lg 1 = 10.
Ultimul înseamnă, că în lumenul tubilor contorţi renali în aceste condiţii la
10 molecule neionizate de fenobarbital va reveni numai una ionizată, respectiv
fenobarbitalul se va reabsorbi în cantităţi mari.
Un alt exemplu: efedrina, penru
care pKa = 10,6, fiind o bază slabă. Corespunzător calculelor descrise mai sus
gradul dde disociere a efedrine în intestinul subţire va fi minimal (10,6 – 8,0
= 2,6). De aici este clar că efedrina va fi absorbită în duoden şi nu în
stomac.
Medicamentele cu proprietăţi
marcate acide sau bazice în mediile tubului digestiv se vor afla sub formă
ionizată şi vor fi absorbite foarte slab. De exemplu streptomicina, canamicina
sunt medicamente cu proprietăţi bazice marcate, din aceste considerente
absorbţia lor din tubul digestiv va fi neesenţială şi nepermanentă. De aici
rezultă că aşa medicamente trebuie de administrat parenteral.
Viteza şi gradul de absorbţie a
medicamentelor din tubul digestiv depinde de timpul utilizării alementelor,
componenţa şi cantitatea lor. Prin urmare, pe stomacul gol aciditatea este mai
mică şi aceasta ameliorează absorbţia alcaloizilor şi bazelor slabe, pe când
acizii slabi mai bine sunt absorbiţi după alimentare.
Reeşind din toate cele expuse
anterior este clar că în cazul recomandării unui medicament medicul obligatoriu
trebuie să ia în consideraţie şi starea fiziologică a tubului digestiv a
pacientului.
A fost observat, că absorbţia
substanţelor medicamentoase se micşorează în cazul intensificării peristaltismului,
deasemenea în cazuri cu diaree. Se modifică absorbţia şi sub acţiunea
medicamentelor ce mcşorează acivitatea motorie a intestinelor, de exemplu, sub
acţiunea remediilor colinolitice (remedii atropinoide).
Procesele inflamatorii ale mucoasei
tubului digestiv, edemaţierea ei deasemenea scad gradul de absorbţie a
substanţelor medicametoase. De exemplu brusc se micşorează absorbţia
hipotiazidei la bolnavi cu insuficienţă cardiacă cu stază circulatorie.
Substanţele medicamentoase în
lumenul tubului digestiv se supun acţiunii secretelor digestive ca şi
substantele conţinute în alimente. Mediul acid al stomacului, în afară de
acţiunea lui asupra gradului de ionizare a medicamentelor, pot şi provoca
descompunerea lor chimică. De exemplu: benzilpenicilina foarte uşor este
descompusă în mediul acid al stomacului, pe când fenoximetilpenicilina este mai
stabilă şi absorbită mai amplu. Eritromicina de asemenea se descompune în
mediul acid, însă unii derivaţi chimici sau unele forme medicamentoase speciale
ce o proejază de acţiunea directă a acidităţii gastrice, asigură absorbţia
satisfăcătoare a acestul medicament din tubul digestiv.
Unele substanţe medicamentoase
practic totalmente sunt inactivate de fermenţii tubului digstiv. Către aceste
preparate se referă substanţele de natură proteică sau polipeptidică (de
exemplu: corticotropina, vasopresina, insulina ş.a.), deasemenea şi unele
preparae hormonale (progesteronul, testosteronul, aldosteronul).
Sărurile acizilor biliari, la rândul său pot
intensifică absorbţia sau o diminua prin formarea complexelor nesolubile (de
exemplu: nistatina, polimixina, vancomicina).
Asupra absorbţiei acţionează şi
volumul şi componenţă alimentelor, intervalul dintre alimentare şi utilizarea
medicamentului. Este necesar de luat în evidenţă şi acţiunea stimulatoare a
alientelor asupra secreţiei sucului gastric şi acidului clorhidric. Laptele,
sărurile de fier, ionii de Ca, Mg, Fe (merele), conţinutul ridicat de glucide,
proteine, lipide în alimente diminuiază absorbţia tetraciclinelor, ampicilinei
şi amoxiciclinei, izoniazidei dar maresc absorbţia grizeofulvinei.
Folosirea de către bolnavi a
diferitor sucuri provoacă o deviere a pH-ului în partea acidităţii, ce produce
o disociere a medicamentelor acidolabili (eriromicina).
Utilizarea lichidelor în asociere
cu medicamentele poate produce o mărire a absorbţiei sau o diminuare a ei.
Sumând efectele legate de
utilizarea alimentelor, este necesar de evidenţiat mărirea sau micşorarea
biodisponibilităţii medicamentelor şi diminuarea absorbţiei fără modificarea
biodisponibilităţii lor.
Asupra absorbţiei mai acţionează
şi structura fizico-chimică a substanţei medicamentoase. De exemplu unii
compuşi bis-cuaternari de amoniu fiind remedii curarizante (tubocurarina,
anatruxoniul, suxametoniul e.t.c.) – miorelaxante, totalmente nu penetrează
prin stratul bilipidic a membranelor celulare şi din aceste considerente sunt
utilizate numai intravenos.
Şi în sfârşit asupra absorbţiei acţionează
şi dimensiuile particulelor medicamentoase. Comprimatele cu conţinut de
agregate mari de substanţe acive, chiar aflânduse lungă durată în tubul
digestiv, greu dezintegrează şi slab se absorb. Medicamente sub formă
dispersată sau emulgată se absorb mai bine din tubul digestiv.
În rezultat factorii ce influenţează
absorbţia medicamentelor din tubul digestiv pot fi devizaţi în urmatoarele
subgrupe:
|
Dependenţi de subsanţa
medicamentoasă
|
Dependenţi de pacient
|
|
-
sructura chimică
-
masa moleculară
-
constanta pKa şi gradul de ionizare
- gradul de
liposolubilitate
-
doză
-
proprietăţile fizico-chimice.
|
-
pH mediului
- timpul utilizării
alementelor, componenţa şi cantitatea şi calitatea lor
- starea fiziologică a
tubului digestiv (starea secretelor şi fermenţilor digestivi)
- starea peristaltismului
intestinal
- prezenţa patologiilor
tubului digestiv şi organismului
- starea vascularizării
tubului digestiv
- utilizarea asciată a
medicamentelor cu influenţă asupra funcţiilor tubului digestiv
- vârstă.
|
3. Distribuţia
substanţelor medicamentose
După
absorbţie substanţele medicamentoase nimeresc, de regulă, în circuitul sanguin
sistemic, iar apoi sunt distribuite în organe şi ţesuturi. Caracterul
distribuţiei substanţelor medicamentase este determinat de o mulţime de
factori, în dependenţă de care medicamentele vor fi distribuite uniform sau
neuniform. Este necesar de evidenţiat că, majoritatea substanţelor
medicamentoase sunt distribuite neuniform şi doar o parte neesenţială din ele
sunt distribuite uniform (substanţele anestezice inhalatorii). Cei mai
importanţi factori, care influenţează asupra caracterului distribuţiei substanţelor medicamentoase, sunt:
1. gradul de
liposolubilitate a substanţelor medicamentoase;
2. gradulde legare cu
proteinele plasmatice;
3. intensitatea circuitului
sanguin regionar.
Liposolubilitatea substanţelor
medicamentoase determină capacitatea lor de a penetra prin barierele biologice.
Acestea mai întâi de toate sunt, pereţii capilarelor şi membranele biologice,
care sunt structurile de bază a diferitor bariere histohematice, în special, ca
barierele hematoencefalică şi placentară. Substanţele neionizate liposolubile
uşor penetrează prin membranele
biologice şi sunt distribuite în toate mediile lichide ale organismului.
Penetrarea multor substanţe prin
bariera hematoencefalică este destul de dificilă, din cauza particularităţilor
de structură a sistemului de capilare de la acest nivel. Mai întâi de toate
endoteliul este lipsit de pori iar prezenţa elementelor gliale de pe suprafaţa
externă a endoteliului joacă rolul unei membrane lipidice suplimentare.
Permiabilitatea barierei
hematoencefalice creşte în uneile stări patologice (creşterea presiunii
osmotice a plasmei sanguine, procese inflamatorii la acest nivel).
În sistemul sanguin majoritatea
substanţelor medicamenoase posedă o afinitate puternică fizico-chimică faţă de proteinele
plasmatice. În rezltat se formează complexe „medicament+proteină” de diferită
duritate. Mai impportante sunt
legăturile cu albuminele plasmatice şi în măsură mai mică cu
alfa-glicoproteide.
În rezultatul acestor legături
substanţele medicamentoase vor circula cu sângele sub două fracţii: legate cu
proteinele plasmatice şi fracţia liberă. Fracţia legată a substanţelor
medicamentoase formează un depou temporar (rezervor) aşa numit „extracelular”,
care preîntâmpină devierile rapide a fracţiei libere în sânge şi mediile
lichide ale organismului. Substanţele legate sunt lipsite de capacitatea de a
traversa membranele biologice şi în rezultat sunt limitate proprietăţile de
distribuire a lor în ţesuturi şi la locul de acţiune, biotrabsformare a lor, filtrarea
în tubii contorţi renali şi eliminarea lor. Numai sub formă liberă substanţele
medicamentoase vor ajunge la locul de acţiune a lor şi vor declanşa efectele
specifice.
Deaceea viteza apariţiei şi amplitudă efectului depind de gradul de
legare dintre medicamente şi proteine şi duritatea acestor legături.
De exemplu: sulfamidele de durată
lunga de acţiune posedă o afinitate de ≈ 90%, acţionează lent şi se conţin în
lichidele interstiţiale şi celulele ţesuturilor în concentraţii mici. Un alt
exemplu este glicozidul cardiotonic (digitoxina), care se leagă cu proteinele
plasmatice la 97%. După utilizarea acestui medicament intern el îşi manifestă
acţiunea tocmai după 5-7 ore. Şi invers, un alt glicozid (strofantina) slab se
leagă deproteinele plasmatice şi efectul se instalează peste câteva minute.
De gradul de afinitate a
substanţelor medicamentoase cu proteinele plasmatice depinde şi durata de
acţiune a lor. Digitoxina după o singură administrare manifestă acţiunea
farmacologică timp de 2-3 zile, iar acţiunea reziduală a ei se realizează chiar
şi peste câteva săptămâni (14-21 zile).
Legarea substanţelor
medicamentoase cu proteinele plasmatice se modifică în diferite stări
patologice ale organismului. De exemplu: ea se va micşora în stări de posthemoragii,
combustii masive, hipoxie tisulară, nefroze, afecţiuni hepatice. În aceste
stări este necesar de micşorat doza substanţelor medicamentoase pentru a
diminua dezvoltarea efectelor toxice a lor.
Un alt fenomen este legat de
utilizarea concomitentă a substanţelor medicamentoase cu afinitate faţă de
aceleaşi proteine plasmatice. Apare efectul de concurenţă faţă de locuri de
legare cu proteinele plasmatice. În rezultat una din aceste substanţe, cu
afinitate mai mare, se va lega cu proteinele plasmatice provocând o majorare a
fracţiei libere a substanţei administrată asociat, până la nivel periculos. De
exemplu: o utilizare asociată a anticoagulantelor indirecte şi
antiinflamatoarelor nesteroidiene (fenilbutazonă) va provoca o inlăturare a
anticoagulanelor din complexul cu proteinele pasmatice. Ca rezultat apare
riscul de hemoragie.
Un alt factor ce influenţează
distribuţia substanţelor medicamentoase este afinitatea lor faţă de unele
ţesuturi specifice. Unele medicamente pot selectiv să se cumuleze în unele
organe şi ţesuturi. De exemplu: preparatele de iod posedă afinitate faţă de
glanda tiroidă unde iodul este utilizat pentru sinteza hormonilor specifici.
Sulfura de arseniu în cantităţi mari se cumulează în grosimea unghiilor, dinţi
formând complexe dure cu cheratina. Antibioticele grupei tetraciclinice se
unesc cu ionii de calciu formâd „chelaţi” şi în perioada de cretere a dinţilor
pot să se depoziteze în ţesuturile dure ale dinţilor, provocând hipoplazia
smalţului „dinţi tetraciclinici”. Unele medicamente se depozitează intracelular
formând depozite celulare (acrichină). Unele substanţe anestezice datorită
lipofilităţii mari se depoziează în ţesutul lipidic.
În fine distribuţia
medicamentelor este dependentă de intensitatea vascularizării organelor şi ţesuturilor.
În primele minute substanţele medicamentoase nimeresc în organele şi ţesuturile
cele mai activ perfuzate (inimă, ficat, rinichi). Lent are lor saturarea cu
substanţe medicamentoase a muşchilor, mucoaselor, pielii şi ţesutului lipidic.
Pentru obţinerea concentraţiilor terapeutice a substanţelor medicamentoase în
aceste ţesuturi este necesar un timp de la câteva minute până la câteva ore.
Mai demonstrativ influenţa hemodinamicii asupra distribuţiei medicamentoase se urmăreşte în stări de patologie.
De exemplu în stările de insuficienţă cadiacă perfuzia majorităţii organelor
este scăzută.
Factorii ce influenţează distribuţia
medicamentelor
|
Ø gradul de
liposolubilitate a substanţelor medicamentoase;
Ø prezenţa barierelor
histohematice;
Ø gradulde legare cu
proteinele plasmatice;
Ø intensitatea
circuitului sanguin regionar;
Ø prezenţa stărilor
patologice ale organismului;
Ø proprietăţile
fizico-chimice a medicamentelor şi afinitatea lor faţă de ţesuturile
specifice (depozitarea).
Ø utilizarea unor
medicamente în asociere
|
4.
Biotransformarea
substanţelor medicamentoase
 |
 |
După distribuţie medicamentele pot:
1. inretacţiona cu locurile
de acţiune şi provoca apariţia complexului de efecte farmacologice;
2. pot fi metabolizate sub
acţiunea fermenţilor adecvaţi;
3. să se modifice spontan,
transformându-se în alte substanţe active.
4. pot să se elimine din
organism în stare neschimbată.
În organismul uman majoritatea
substanţelor medicamentoase sunt supuse unor modificări sau biotransformării. Termenul
biotransformare (sau metabolizare, sau
transformare) cuprinde un complex de modificări fizico-chimice şi
biochimice ale substanţelor medicamentoase, care asigură transformarea lor în
compuşi mai simpli, ionizaţi, mai polari şi respectiv hidrosolubili, care mai
uşor sunt eliminaţi din organism. Majoritatea substanţelor medicamentoase,
indiferent de ce structură nu ar poseda, întâlnindu-se cu enzimele specifice,
sunt transformate în stări mai comode pentru eliminare. Unele substanţe
metabolizându-se se transformă în compuşi mai activi comparativ cu cei
administraţi sau în compuşi uilizaţi în calitate de material energetic sau
plastic (cocarboxilaza, nucleinatul de sodiu).
Procesele de biotransformare au
loc preponderent în ficat şi neînsemnat pot fi în rinichi, pereţii
intestinelor, plămâni, muşchi şi alte organe. Biotransformarea substanţelor
medicamentoase este un proces complicat şi deobicei parcurge prin câteva stadii
consecutive, fiecare din ele fiind asigurate de fermenţii specifici.
Se deosebesc
2 tipuri de reacţii de biotransformare a substanţelor medicamentoase în
organism:
-
nesintetică (transformarea metabolică) – asigurată de reacţiile
de oxidare, reducere, hidroliză.
-
Sintetică – asigurată de reacţiile
de cohjugare, acetilare şi metilare.
În dependenţă de localizarea lor, reacţiile
transformării metabolice pot fi divizate în 2 grupe:
a)
grupa reacţiilor de bază, cu ajutorul cărora se
metabolizează majoritatea substanţelor medicamentoase, sunt reacţiile
catalizate de către enzimele reticolului endoplasmatic al hepatocitelor (recţiile microsomale).
b)
Reacţiile, catalizate de enzimele de alte localizări, nemicrosomale.
Reacţiile transformării
metabolice microsomale a substanţelor medicamentoase se realizeară cu ajutorul
sistemelor monooxigenazice cu pariciparea în majoritate a citocromului P-450,
oxigenului molecular şi NADP. Reacţiile de reducere se realizează cu ajutorul
nitro- şi azoreductazelor, procesele de hidroliză- cu ajutorul eterazelor,
carboxilesterazelor, amidazelor, fosfatazelor etc.
Procese de oxidare a substanţelor
medicamentoase sunt catalizate de către enzimele microsomale, iar reacţiile de
reducere şi hidroliză sunt legate nu numai de enzimele microsomale dar şi
nemicrosomale. Biotransformarea nemicrosomală a substanţelor medicamentoase are
loc şi în ficat şi în alte regiuni (plasma sanguină, stomac, intestine, plamîni).
De exemplu: acetilcolina este metabolizată de către esterazele plasmatice, în
cazul nostru – acetilcolinesteraze.
Reacţiile transformării
metabolice sunt prezentate ca I fază a biotransformării a substanţele
medicamentoase după care ele î-şi pierd radicalii activi şi devin inactive.
În stare inactivă ele trec în a
II-a fază a biotransformării- conjugarea. În unele cazuri conjugarea poate fi
singura cale de biotransformare a substanţelor medicamentoase. Conjugarea este un proces biosintetic,
însoţit de cuplarea la substanţele medicamentoase a unui şir de radicali
chimici polari. În procesul de conjugare participă o serie de enzime:
glucuroniltransferaze, sulfotransferaze, metiltransferaze,
glutationil-S-transferaze care asigură reacţiile de metilare, acetilare,
sulfatare etc.
Prin conjugare substanţele
medicamentoase se transformă în metaboliţi şi conjugaţi polari şi
hidrosolubili.
În urma transforării metabolice
şi conjugării, substanţele medicamentoase, de regulă, î-şi pierd activitatea
biologică, devin polare şi hidrosolubile, deci pierd capacitatea de a penetra
prin membranele biologice şi ca rezultat sunt eliminate din organism prin
diverse căi de eliminare. Astfel acese procese limitează în timp acţiunea
medicamentelor.
Din
punct de vedere a practicii medicale, este important de menţinut că procesele
de biotransformare a substanţelor medicamentoase sunt influenţate de diferiţi
factori: stări patologice ale ficatului, unele medicamente administrate asociat,
vârsta bolnavului, caracterul alimentării (la vegetarieni viteza de
bioransformare a substanţelor medicamentoase este mai joasă), gen (femenin sau
masculin), apartenenţa de rasă, starea sistemului nervos, regimul de acivitate
al fiecărui individ, calea de administrare a substanţelor medicamentoase
etc. Mai mult ca atât, este necesar de
menţinut că, la fiecare persoană, este genetic determinată viteza proprie de
biotransformare a substanţelor.
Totalitatea
particularităţilor de biotransformare a substanţelor medicamentoase fac
necesară studierea acestei probleme în fiecare caz aparte.
În
patologiile ficatului (hepatite, ciroză) , acivitatea enzimelor microsomale
este diminuată, respectiv este diminuată şi metabolizarea substanţelor
medicamentoase. Ca rezultat creşte durata de acţiune a unor substanţe.
A
fost observat că, sub acţiunea unor substanţe medicamentoase se dezvoltă o inducţie (creştere) sau o depresie (diminuare) a sintezei
proteinelor fermentative a ficatului. Substanţe, care stimulează
biotransformarea prin inducţia enzimelor hepatice sunt mai multe decât
inhibitoare. În calitate de inductori sunt cunoscute peste 200 de substanţe
medicamentoase, către ele se referă: barbituricele (fenobarbital, hexobarbital), cofeina, etanolul, nicotina, neurolepticele,
difenhidramina, chinina, niketamid, rifampicina, grizeofulvina, diazepam,
fenilbutazona o mulţime de compuşi cloruraţi pesticide şi insecticide. Este
important de menţinut că inductorii intensifică nu numai metabolizarea
subsanţelor, dar şi eliminarea lor cu bila.
Toate
aceste medicamente intensifică procesele metabolizării hepatice de 2-4 ori pe
baza inducerii sintezei fermenţilor microsomali. Intensificarea metabolizării
are loc nu numai a substanelor utilizate în asociere, dar şi a inductorilor. Inducţia
a enzimelor microsomale de catre fenobarbital este utilizată pentru înlăturarea
hiperbilirubinemiei la nounăscuţi cu boala hemolitică.
O altă grupă de substanţe
medicamentoase posedă acţiune inhibitoare asupra activităţii enzimelor
hepatice. Inhibitori sunt: anestezicele locale, remediile antiaritmice
beta-blocante (propranololul, pindolol), cimetidina, cloramfenicolul,
eritromicina, paracetamol, acid acetilsalicilic, metronidazol, izoniazida,
clofibrat, disulfiram, remediile anticolinesterazice, inhibitorii MAO. Aceste
medicamene utilizate în asociere vor prelungi efectele medicamentelor.
5.
Căile de excreţie a
substanţelor medicamentoase
Ultima etapă de interacţiune a
substanţelor medicamentoase cu organismul viu este eliminarea lor sau excreţia.
Căile de bază a excreţiei
medicamentelor sunt: rinichii, ficatul,
tubul digestiv, plămânii, pielea, glandele salivare, glandele sudoripare,
laptele matern. În plan clinic mai importantă este calea renală de
eliminare.
Excreţia medicamentelor prin
rinichi este determinată de 3 procese consecutive ce parcurg în nefronii
renali:
1. filtrarea glomerulară
pasivă
2. difuzia pasivă prin tubii
contorţi (reabsorbţia)
3. secreţia activă.
După cum vedem, pentru medicamente
sunt caracteristice toate procesele fiziologice în nefron. Substanţele neionizate (liposolubile), pot fi
filtrate prin glomeruluii renali, dar din lumenul tubilor contorţi ele pot din
nou să penetreze în celulele epiteliale ale tubilor contorţi, şi numai o
cantitate neesenţială de medicament poate fi determinată în urină.
Formele ionizate (polare) de
medicament, se excretă totalmente prin filtrarea glomerulară şi nu se supun
reabsorbţiei.
Difuziunea pasivă – este un
proces bilateral prin care substanţele medicamentoase pot să treacă prin
peretele tubilor contorţi în orice direcţie în dependenţă de concentraţia lor
şi de pH mediului.
Indicii pH-ului urinei influenţează
asupra excreţiei acizilor şi bazelor slabe. Acizii slabi rapid sunt eliminaţi prin
urina cu un pH bazic, iar substanţele cu proprietăţi bazice slabe rapid sunt
eliminate prin urina cu un pH acid. Deaceia în intoxicaţia acută cu barbiturice
(acizi slabi) este necesar de alcalinizat urină, prin administrarea
intravenoasă a soluţiei de hidrocarbonat de sodiu. Penrtu acidularea urinei în
intoxicaţiile cu substanţele bazice se utilizeară clorura de amoniu.
Dacă pH-ul urinei nu corespunde
nivelului optimal de excreţie a substanţelor medicamenoase, atunci acţiunea
acestor medicamene poate fi prolongată.
Asupra vitezei de eliminare a
substanţelor medicamentoase pot influenţa un şir de factori: prezenţa unei
patologii renale sau patologiilor asociate cu dereglări hemodinamice sistemice
şi hidroelectrolitice (insuficienţa cardiacă, ciroza hepatică), gradul de
cuplare cu proteinele plasmatice, proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor
medicamentoase, vârsta pacienţilor, utilizarea asociată a unor substanţe
medicamentoase (diuretice osmotice, furosemid).
În caz de patologii renale capacitatea de eliminare
a substanţelor medicamentoase este diminuată.
De esemenea, este important de
menţinut că, un şir de medicamente (tetraciclinele, unele macrolide, fenitoina,
etc.) sunt eliminate preponderent prin bilă în intestin. Substanele gazoase
volatile (anestezicele inhalatorii, eterul, camforul) se elimină preponderent
prin plămâni. Iodurile, sărurile metalelor grele (mercur, plumb, fer, bismut)
se elimină prin glandele salivare. Prin glandele lacrimale – rifampicină. Multe
substanţe medicamentoase pot fi eliminate cu laptele matern, în deosebi
substanţele cu proprietăţi bazice slabe şi neelectroliţii, cei ce este
important de menţinu n tratamentul mamelor ce alăptează.
6.
Parametrii
farmacocinetici
Informaţia despre durata de
absorbţie, distribuţie şi eliminare, cu alte cuvinte despre farmacocinetica
substanţelor medicamentoase poate fi exprimată matematic. Acest lucru ese
important pentru planificarea regimului de utilizare clinică a substanţelor
medicamentoase. În baza datelor farmacocinetice sunt elaborate principiile de
selectare raţională a dozării medicamentelor. Concomitent cu aceste calcule
este necesar un control clinic permanent asupra acţiunii preparatelor, deoarece
cercetările farmacocinetice numai complectează acest control şi permit de a face
concluziile mai obiective.
1. Biodisponibilitatea – reflecă cantitatea de
substanţă activă nemodificată ajunsă în circuitul sanguin din doza iniţială de
medicament, administrat pe o anumită cale de administrare şi viteza acestui
proces.
Biodisponibilitatea de 100% este
definită în cazul administrării intravenoase a substanţelor medicamentoase. În
cazul administrării substanţelor medicamentoase pe alte căi de administrare,
biodisponibilitatea este redusă din cauza absorbţiei incomplete, metabolizării
primare, prezenţei barierelor histohematice.
B = Cpo/Civ
× 100%
2. Concentraţia plasmatică – reflectă fracţia liberă de
medicament ajunsă la locul de acţiune capabilă să provoace efectele
farmacologice. Ea ne oferă informaţia despre fracţia liberă (activă) ajunsă la
locul de acţiune a substanţei medicamentose în raport cu cea legată şi
depozitată în diferite ţesuuri.
3. Volumul aparent de disribuţie – este un volum ipotetic
(imaginar) de lichid în care substanţa medicamentoasă este distribuită uniform
având concentraţie egală cu cea plasmatică. Ne oferă informaţia despre capacitatea
de distribuţie a substanţelor medicamentoase în lichidele biologice (plasmă,
lichidul interstiţial, intracelular etc.) ale organismului. Matematic volumul
aparent de distribuţie poate fi calculat după formula respectivă:
Vd = D/Cp
unde
D – este doza medicamentului, Cp –
concentraţia plasmatică a medicamentului.
4. Timpul
de înjumătăţire – este timpul în care concentraţia plasmatică a substanţei
medicamentoase se micşorează la 50% din cantitatea de medicament introdus. Se
subînţelege nu numai procesul de eliminare a medicamentului dar şi
biotransformarea lui. Practic este important de menţinut că, la o perioadă de
semiveaţă a medicametului se elimină 50%
din substanţa medicamentoasă, în două perioade – 75%, în trei perioade –
90%, în patru – 95%. Deoarece pentru o eliminare totală a medicamentului este
necesar un timp mai lung decât 4 perioade, administrarea substanţelor
medicamentoase în termini mai scurţi va provoca cumularea medicamentelor în
organism. A fost calculat, că pentru a obţine un platou al concentraţiei
plasmatice (o concentraţie permanentă a medicamentului în plasma sanguină) sunt
necesare intervale de 4 perioade de semiveaţă biologică a preparatelor. Timpul de înjumătăţire este în corelaţie cu
concentraţia plasmatică a medicamentului şi volumul de distribuţie
T1/2 = 0,693×Vd/Clp
5. Clearance-ul – exprimă rata de excreţie a substanţelor
medicamentoase din plasma sanguină pe o anumită cale de eliminare întru-un
anumit interval de timp. Se evidenţiază clearance-ul renal, plasmatic, total.
clearance-ul renal:
Clr = CuVu/Cp
clearance-ul total:
Clt = Clmet+Clexcr
sau(suma tuturor clearance-lor)
Clt = Сlr+Clh+Clnr
unde Clmet –clearance-ul metabolizări;
Clexcr – clearance-ul excretor
Temenul de eliminare a
substanţelor medicamentoase include ambele procese de biotransformare şi
excreţie. Pentru o mulţime de substanţe medicamentoase viteza de eliminare
depinde de concentraţia plasmatică a lor (cu cât concentraţia plasmatică este mai
mică cu atât viteza de eliminare este mai mică). Un aşa tip de eliminare a
medicamentelor corespunde unei cinetici de ordinul I (într-o unitate de timp se
elimină o anumită cantitate de medicament).
Un număr mai mic de medicamente
(etanolul, fenitoina) se elimină după o cinetică de ordinul 0. Viteza
eliminării după o aşa cinetică nu depinde de concentraţia plasmatică a
substanţelor medicamentose, într-o unitate de timp se elimină o cantitate
stabilă de medicament (de exemplu timp de 1 oră se elimină 10 g de etanol curat). Acest
lucru apare din cauza saturării
organismului cu fermenţii ce metabolizează aceste substanţe.
Farmacogenetica
Farmacogenetică - este un compartiment al farmacologiei care
studiază influenţa factorilor eriditari asupra sensibilităţii organismului faţă
de substanţele medicamentoase administrate. Sensibilitatea organismului faţă de
unele substanţele medicamentoase poate fi schimbată de prezenţa unor enzime
modificate ereditar (enzimopatii). Viteza proceselor de biotransformare a medicamentelor
la fiecare om este determinată de genotipul fiecărui îndivid în parte. Exemplu cu alcoolul, viteza de metabolizarea
a lui este individuală şi este dependentă de activitatea alcooldehidrogenazei
la fiecare individ în parte. Un exemplu de dependenţă a acţiunii medicamentoase
de factorul genetic este inactivarea remediului antituberculos (isoniazidă)
prin acetilare. Este stabilit că, viteza activităţii acestor enzime este
determinată genetic. Sunt persoane care lent inactivează isoniazida. Concentraţia
isoniazidei în organism scade mai treptat ca la persoanele cu inactivare rapidă
a lui. Printre populaţia europeană acetilatori lenţi, conform datelor unor
autori, se întâlnesc în 50 – 58,6%, iar rapizi sunt până la 30 – 41,4%. Dacă
populaţia Caucazului şi suedejii în general sunt acetilatori rapizi, atunci
eschimoşii – invers sunt acetilatori lenţi. La acetilatorii lenţi o doză
anumită de isoniazidă formează o concentraţie plasmatică mai ridicată şi
respectiv riscul apariţiei efectelor adverse este mai mare. Neuropatia
periferica la aceste persoane apare la 20% , iar la acetlatorii rapizi doar
numai 3% cazuri.
Un alt exemplu de poate fi insuficienţa congenitală a colinesterazei plasmatice. Ca rezultat
este diminuată metabolizarea unei substanţe medicamentoase miorelaxante
curarizante (suxametoniu), în rezultat creşte durata de acţiune a ei până la
6-8 ore şi mai mult (în condiţii obişnuite ea acţionează timp de 5-7 minute).
În prezenţa altei enzimopatii, dificitul
enzimei glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, apare o hemoliză intravasculară la
utilizarea remediilor antimalarice (clorochinei, primachinei), acidului
acetilsalicilic, acidului nalidixic, cloramfenicolului, furazolidonei etc.
Dificitul enzimei date provoacă o scădere a cantităţii glutationului redus din
structura membranelor eritrocitare, ca rezultat ele devin mult mai fragile la
acţiunea substanţelor sus numite. Insuficiena
catalazelor în ţesuturile organismulului la unele persoane, provoacă lipsa
efectului la prelucrarea plăgilor cu peroxidul de oxigen.
Referinţe
bibliografice:
1. D.A. Harchevici,
Farmacologia, traducere din limba rusă de:
V. Ghicavîi, N. Bacinschi, E.Stratu, Medicina, 2008.
2. Ю.Ф. Крылов, В.М. Бобырев, Фармакология, 2008.
3. Ю.В. Редькина, Фармакология, 2008.
4. Р.Н. Аляутдин Фармакология, 2004.
Comentarii
Trimiteți un comentariu