EPIDEMIOLOGIA FARMACOLOGICĂ SAU FARMACOEPIDEMIOLOGIA
Epidemiologia
farmacologică sau farmacoepidemiologia
„patologia sau boala (afecţiunea) medicamentoasă” este o
realitate şi impune includerea în epidemiologie şi a factorului medicamentos,
ca factor epidemiologic şi dezvoltarea unei farmacoepidemiologiei, în cadrul
farmacologiei.
farmacoepidemiologia este
o ramură aplicativă a farmacologiei, fundamentată pe farmacotoxicologie şi
studiază contraindicaţiile (CI) şi precauţiile în farmacoterapie farmacografie
(Dobrescu D., 1981).
farmacoepidemiologia este
menită să depisteze şi să studieze bolile de etiologie medicamentoasă, cu mare
răspândire, boli care prin frecvenţă, consecinţe economico-sociale şi suferinţă
constituie probleme pentru sănătatea publică şi societate.
Obiectivele generale ale farmacoepidemiologiei
constau în studierea motivelor de apariţie, extindere şi dispariţie a bolilor
de etiologie medicamentoasă, cu mare răspândire şi elaborarea metodelor de
profilaxie şi combatere a procesului epidemiologic medicamentos.
Obiectivele concrete de studiu ale
farmacoepidemiologiei sunt următoarele:
1.
evaluarea reacţiilor adverse (RA) şi intoxicaţiilor, în
corelaţie cu consumul medicamentelor;
2.
studierea şi elaborarea de măsuri şi metode pentru
prevenirea apariţiei tulburărilor farmacotoxicologice; cunoaşterea situaţiilor
restrictive în care anumite medicamente nu pot fi administrate la indivizii cu
unele particularităţi de ordin fiziologic sau patologic deoarece le-ar putea fi
dăunătoare (contraindicaţiilor) şi măsurilor de precauţie menite să minimizeze
posibilele efecte nedorite ale medicamentelor (precauţiilor);
3.
studierea şi elaborarea de măsuri şi metode pentru
întreruperea sau diminuarea procesului epidemiologic medicamentos;
4.
formularea legilor generale ale procesului epidemiologic
medicamentos;
5.
determinarea în cadrul activităţii de farmacovigilenţă
(FV) a tipurilor şi tendinţelor fenomenelor farmacotoxicologice pe grupe de
medicamente, zone geografice şi pe grupe de vârstă, în funcţie de
caracteristicile personale şi de condiţiile de mediu natural şi socio-cultural.
Studiile de farmacoepidemiologie
efectuate în diferite ţări au demonstrat, că 4-8% din totalul internărilor în
spitale se datorează patologiei medicamentoase, iar 8-35% din bolnavii
spitalizaţi prezintă RA.
Procentul frecvenţei reacţiilor
adverse diferă în funcţie de medicament, numărul de medicamente asociate,
localizarea anatomică a ra şi
ţara. Sunt cunoscute mari diferenţe între medicamente, în privinţa
potenţialului lor farmacotoxicologic. Aşa, conform datelor [21] numai ~ 1% din
medicamente au fost implicate în 30% dintre RA raportate la centrul de
farmacovigilenţă OMS. Dintre aceste medicamente, pe primul loc se află
ampicilina, iar ¼ este reprezentată de contraceptivele orale. Numai ~1% dintre medicamente au fost
implicate în 40% din cazuri letale, raportate ca fiind provocate de medicamente
[21].
Frecvenţa RA creşte cu numărul
medicamentelor asociate. Astfel, la un singur medicament administrat s-au
înregistrat 16% cazuri cu RA, la 3 medicamente asociate - 18%, la 6-8
medicamente - 80% şi la 10 medicamente asociate, cazurile cu RA s-a ridicat la 100%.
Cele mai frecvente motive, de
decese provocate de medicamente sunt:
-
anemie aplastică (cloramfenicol, citotoxice, săruri de
aur, fenilbutazonă);
-
insuficienţă renală (analgezice: fenacetină);
-
leziuni hepatice (izoniazidă, clorpromazină, paracetamol);
-
hemoragie şi ulceraţie gastro-intestinală
(glucocorticosteroizi, acid acetilsalicilic şi alte antiinflamatoare,
anticoagulante); hemoragii cu alte localizări (anticoagulante, citotoxice);
-
reacţii anafilactice (penicilină, antiseruri);
-
infecţii (imunosupresive: corticosteroizi, citotoxice).
Aspectele negative determinate de
patologia medicamentoasă sunt: suferinţa oamenilor şi pagubele materiale
suplimentare (cheltuieli pentru tratamentul RA şi a complicaţiilor
tratamentului medicamentos, întreruperea activităţii de muncă, 1/5
din zilele de spitalizare fiind datorate patologiei medicamentoase).
Definiţia: Procesul epidemiologic
medicamentos sau farmacoepidemiologic reprezintă totalitatea tulburărilor şi fenomenelor
patologice şi economico-sociale, care se manifestă în rândul unei popilaţii,
afectată de efectele farmacotoxicologice ale unui medicament.
Etapele procesului farmacoepidemiologic sunt:
-
debutul (la implementarea medicamentului în terapeutică),
evoluţia – oscilantă (ascendentă şi descendentă), corelată cu consumul,
factorii determinanţi şi favorizanţi şi reducerea sau lipsa în cazul retragerii
medicamentului din terapeutică.
Evoluţia utilizării în
terapeutică a procesului epidemiologic medicamentos este diferită, în funcţie
de potenţialele farmacoterapeutice şi farmacotoxicologice ale medicamentelor.
Aşa, talidomida (tranchilizant cu
RA teratogenă la fătul uman) în anul 1960 a declanşat un proces epidemiologic
de tip epidemic, când au fost înregistrate în unele regiuni ale RFS malformaţii
5/1000 naşteri faţă de 4/100000. procesul
epidemiologic medicamentos a avut o stingere bruscă, prin scoaterea talidomidei
din terapeutică.
-
aminofenazona (analgezic – antipiretic
şi spasmolitic) a fost utilizat pe scară largă timp îndelungat în terapeutică,
inclusiv în pediatrie, dezvoltând un proces
epidemiologic de tip endemic cu manifestare alergică (erupţii cutanate)
şi hematologică (leucopenie). Ulterior, prin activitatea de
farmacoepidemiologie, aminofenazona a fost incriminată în favorizarea cancerului
gastric, datorită nitrozaminelor pe care le generează în mediul acid gastric.
La recomandarea centrului de farmacovigilenţă al OMS, în unele ţări a fost
interzisă în terapeutică, iar în altele (ca Moldova, România) s-a indicat
eliberarea numai pe baza de prescripţie medicală. Astfel, evoluţia în platou a
procesului epidemiologic a înregistrat o pantă descendentă.
-
Acidul acetilsalicilic (analgezic – antipiretic şi
antiinflamator) utilizat pe scară largă în terapeutică, a fost însoţit de un
proces epidemiologic de tip endemic, cu
patologie alergică şi gastro-enterologică (sindrom ulceros, microhemoragii).
După descoperirea acţiunii antiagregante plachetare, evoluţia utilizării a fost
ascendentă, deoarece acidul acetilsalicilic a început să fie utilizat la doze
mici, dar aproape continuu. Abuzul utilizării în scop profilactic este relativ
frecvent, de aceea şi procesul epidemiologic înregistrează o evoluţie relativ
ascendentă.
Formele de manifestare a procesului
farmacoepidemiologic pot fi:
- sporadice - rare;
- endemice – curent;
- epidemice şi chiar
pandemice – în unele cazuri.
Endemia (gr. demos = popor ) medicamentoasă apare când prezenţa
agentului bolii (medicamentul) este permanentă, dar cu mică frecvenţă, deci şi
prezenţa bolii medicamentoase este permanentă, dar cu mică frecvenţă.
Epidemia se manifestă cu o frecvenţă mare a bolii, dar numai
pentru o anumită perioadă de timp.
Pandemia este o epidemie cu o
întindere pe un teritoriu foarte mare (chiar pe tot globul).
Morbiditatea şi mortalitatea prin
medicamente sunt calculate după metodele epidemiologice.
Morbiditatea = nr. cazurilor de RA x 1000
nr.populaţiei
Factorii farmacoepidemiologici
sau „factorii de risc”: determinanţi
şi favorizanţi (21).
Cei determinanţi sunt:
·
izvorul epidemiogen, reprezentat de medicament, cu
structura lui chimică, ce imprimă profilul farmacotoxicologic;
·
populaţia sensibilă, cu particularităţile biologice
dependente de: reactivitatea individuală, factori genetici, factori patologici
proprii, comportament şi particularităţi regionale.
Factorii favorizanţi sunt:
·
abuzul de medicamente;
·
supradozarea: absolută şi relativă;
·
asocierile de medicamente sau cu alimente; însoţite de
interacţiuni;
·
factorii naturali: geografici şi climatici;
·
factorii economico-sociali: nivelul educaţiei sanitare,
nivelul de trai, alimentaţia, factorii profesionali,
stresul;
·
cunoştinţele ştiinţifice incomplete asupra mecanismului
de acţiune, farmacodinamică;
·
cunoaşterea şi aplicarea deficitară a măsurilor de
prevenire, diminuare şi tratare a RA. Abuzul de medicamente reprezintă în
sensul strict - consumul constant al unor medicamente după terminarea
indicaţiei medicale, iar în sens larg - recurgerea frecventă la medicamente,
ori cu regularitate, uneori şi în cantităţi mari, fără justificarea
terapeutică; situaţiile de „farmacomanie”.
Formele activităţii de
farmacoepidemiologie includ măsuri de profilaxie şi de combatere.
Activitatea de profilaxie constă
în cunoaşterea „proprietăţilor farmacotoxicologice” al fiecărui medicament, contraindicaţiilor
şi precauţiilor necesare la anumite categorii de bolnavi, în scopul anticipării
şi evitării RA posibile, înainte de manifestarea lor clinică. Aici sunt necesare:
·
măsuri organizatorice privind: păstrarea, eliberarea şi
circulaţia medicamentelor în condiţii corespunzătoare, conform legislaţiei
farmaceutice, pentru a le feri să ajungă la îndămâna indivizilor neavizaţi;
·
educaţia sanitară.
Referitor la cunoaşterea
profilului (proprietăţilor farmacotoxicologice) al medicamentului e necesar de
a lua în consideraţie un aspect deosebit de important sl problemei, şi anume că,
raportat la momentul introducerii în terapeutică, RA se clasifică în: cele
cunoscute înainte de autorizarea pentru introducerea în terapeutică şi cele
cunoscute în timp, după introducerea în terapeutică.
Profilaxia
RA cunoscute
RA cunoscute, prin cercetările
preclinice şi clinice efectuate pentru dosarele necesare autorizării medicamentului,
sunt de două categorii raportat la posibilităţile de anticipare:
-
previzibile, dependente de mărimea
dozelor şi durata administrării (RA secundare şi toxice, toleranţă,
farmacodependenţă, sindrom de abstinenţă, efect ribound, insuficienţă
funcţională glandulară);
-
imprevizibile (RA alergice şi
idiosincrazice), independente de doze (anemia aplastică la cloramfenicol,
manifestare a unei RA alergice, la indivizii sensibilizaţi; anemia hemolitică
la antimalarice, manifestare a unei RA idiosincrazice, la indivizi cu
enzimopatie de tip G6PD).
Măsurile de profilaxie ăn cazul RA cunoscute
constau în următoarele:
-
prescrierea dozelor minime posibil, pentru atingerea
scopului terapeutic la bolnavul respectiv;
-
anamneza minuţioasă pentru cunoaşterea unei sensibilizări
anterioare;
-
monitorizarea concentraţiilor plasmatice în cazul
medicamentelor ce sunt metabolizate de sisteme enzimatice cunoscute ce prezintă
polimorfizm: hidralazină, procainamidă (acetilare); anticoagulante cumarinice,
sulfamide hipoglicemiante, propranolol (oxidare microzomală); suxametoniu
(dezesterificare).
Profilaxia RA necunoscute
Cunoaşterea întregului profil
farmacotoxicologic al medicamentului, înainte de momentul introducerii lui în
terapeutică, nu este posibilă, deoarece:
·
există numeroase RA ce nu pot fi evidenţiate în
cercetările pe animale de laborator (de ex.: ameţeală, cefalee, greţuri,
insomnie, dureri precordiale, depresie, etc.);
·
în cazul efectelor teratogene există deosebiri între om
şi difeite specii de animale de laborator, în privinţa prezenţei şi localizării.
Aşa, referitor la talidomida, utilizată pentru acţiune tranchilizantă, înainte
de comercializare, cercetările efectuate pe şobolance gestante nu au pus în
evidenţă efectul teratogen. Cu toate acestea, au apărut efecte teratogene la
fătul uman, manifestate prin malformaţii la nivelul braţelor. Ulterior au fost
evidenţiate efecte teratogene la şoarece
şi iepure, dar nu cu localizarea ca la om, ci cu localizări la nivelul
SNC, ochi, schelet;
·
o serie de RA au o incidenţă relativ rară, depistarea
necesitând o utilizare mai extinsă şi deci timp mai îndelungat;
·
unele RA au cauze genetice şi sunt imprevizibile şi greu
de depistat.
În consecinţă, multe RA sunt
detectate şi cunoscute doar după utilizarea lor pe scară largă în terapeutică.
Astfel, au fost evidenţiate, după introducerea în terapeutică, de ex.:
reacţiile anafilactice provocate de ampicilină, anemia aplastică la
cloramfenicol, depresia cu tendinţă de suicid indusă de reserpină.
Statistic, s-a demonstrat, că:
-
50 % din RA observate curent sunt evidenţiate numai în
studiile pe om;
-
în cercetările preclinice şi clinice, efectuate înainte
de introducerea în terapeutică, RA sunt puse în evidenţă numai cu o frecvenţă
de 1:1000 de administrări;
-
numai după comercializare, în activitatea de
farmacovigilenţă, este posibilă detectarea RA cu frecvenţă de 1:10 000 sau 1:50
000, această frecvenţă fiind relevantă clinic.
De aceea, profilaxia RA,
necunoscute încă, presupune următoarele măsuri:
-
utilizarea restrânsă, cu prudenţă şi sub supraveghere
medicală strictă, a medicamentelor noi introduse în terapeutică;
-
excluderea din tratamentele cu medicamente noi, a
categoriilor: gravide, nou-născuţi, copii până la 15 ani.
comerciaizarea
supravegheată se aplică în cazul unor medicamente noi, ce aparţin la următoarele
categorii: medicamente destinate unor boli fără tratament, cu tratament
ineficient sau cu indice terapeutic mic. comercializarea
supravegheată presupune o punere în circulaţie restrânsă, înainte de încheierea
tuturor studiilor clinice, cu dispoziţii speciale pentru supravegherea
terapeutică a pacienţilor trataţi şi permite obţinerea rapidă a unor informaţii
suplimentare privind eficacitatea şi farmacotoxicologia medicamentului
respectiv, pe baza cărora se ia decizia finală de utilizare largă.
Măsurile de combatere a procesului epidemiologic
medicamentos constau în:
-
depistarea precoce şi diagnosticul corect al RA şi
intoxicaţiilor medicamentoase;
-
aplicarea de urgenţă a tratamentului adecvat al RA şi
patologiei provocate.
Activitatea de depistare
şi diagnosticare corectă a RA este continuată cu înregistrarea şi raportarea
acestora, organizată în cadrul sistemului de farmacovigilenţă.
Din punctul de vedere al
gravităţii şi măsurilor de combatere, RA
au fost clasificate în patru categorii [5]:
-
uşoare, ce nu necesită antidot,
tratament şi prelungirea spitalizării;
-
moderate, ce necesită modificarea
tratamentului şi pot prelungi spitalizarea pentru tratarea patologiei adăugate;
-
severe, potenţial letale, ce
necesită întreruperea tratamentului şi prelungirea spitalizării pentru
tratament specific;
-
letale, ce contribuie la
moartea pacientului.
Tratamentul RA este în
funcţie de categoria de RA:
-
în cazul RA dependente de doză, se reduc dozele, la minim
posibil;
-
în cazul RA independente de doză, se întrerupe imediat
administrarea şi se evită o expunere viitoare.
Patologia severă, indusă
medicamentos, se tratează farmacoterapeutic corespunzător.
O complianţă conştientă cînd (pacientul scade dozele sau
chiar întrerupe administrarea medicamentului, în urma unei interpretări corecte
a apariţiei unor simptome noi, asociate cu introducerea unui nou
medicament în tratamentul său) este
binevenită atât în cazul RA cunoscute şi asupra cărora a fost avizat de către
medic sau farmacist, cât şi în cazul RA necunoscute încă.
FARMACOVIGILENŢA (FV) sau
profilaxia efectelor nocive ale medicamentelor.
farmacovigilenţa
(fv) este activitatea de:
depistare, examinare, înregistrare, validare şi evaluare sistematică a RA la
medicamente.
Obiective:
- reducerea duratei de timp
până la depistarea unei RA în clinică şi ambulator;
- cunoaşterea pentru
fiecare medicament a tipurilor de RA, a frecvenţei şi gravităţii lor;
- cunoaşterea metodelor de
prevenire şi tratament pentru fiecare tip de RA;
- dezvoltarea informaţiei
privind profilul farmacotoxicologic al fiecărui medicament.
Consecinţele activităţii
de FV se răsfrâng asupra întregii activităţi de farmacoepidemiologie, atât de
combatere, cât şi de profilaxie:
-
combaterea rapidă – prin depistare şi diagnosticare
corectă, precoce;
-
profilaxie – prin cunoaşterea cât mai completă.
Sistemul de FV este
format din :
-
Centrul Internaţional de Farmacovigilenţă (al OMS);
-
Centre regionale de Farmacovigilenţă
-
Centre Naţionale de FV.
Centrul Inrenaţional de
FV al OMS, ce funcţionează din anul 1968, are următoarele atribuţii:
-
primeşte de la centrele naţionale informaţii privind RA,
pe fişe de raportare – model OMS;
-
prelucrează informaţiile şi întocmeşte rapoarte;
-
trimite periodic rapoarte la centrele naţionale fără nici
o recomandare, hotărârea finală fiind luată de organele naţionale de
specialitate.
Nevoia mărită de standartizare
a definiţiilor şi criteriilor folosite în practică justifică şi înfiinţarea
unor Centre Naţionale de Farmacovigilenţă, cât mai bine organizate şi a căror
se bazează pe Centrele Regionale de Farmacovigilenţă (în general organizate pe
lângă Servicii de Farmacologie Clinică sau de Toxicologie) (110).
Pentru majoritatea
ţărilor aparţinînd Comunităţii Europene, este obligatorie declararea efectelor
adverse către Centre de Farmacovigilenţă; modul în care se realizează
declararea şi centralizarea datelor diferă de la o ţară la alta.
Directiva europeană
83/570 (articolul 12) prevede că, în cazuri particulare de interes comunitar,
autorităţile statelor membre pot sesiza, în caz de necesitate, Comitetul de
specialitate al Comunităţii Europene (Bruxelles). Acesta poate decide, în caz
de nevoie, suspendarea sau retragerea autorizaţiei de lansare pe piaţă a unui
medicament (20).
În SUA există, de
asemenea, un larg sistem de reguli care obligă la raportarea oricărui efect
advers către FDA (Fond and Drug Administration) în termen de 15 zile, pricum şi
la efectuarea unor bilanţuri periodice cu privire la toate efectele nedorite
legate de administrarea unui medicament (348).
Din ianuarie 1995 a fost
înfiinţată şi o Agenţie Europeană pentru Evaluarea Medicamentelor – la care
poate apela orice companie de medicamente pentru urmărirea postmarketing a
efectelor adverse medicamentoase – şi s-au stabilit două noi proceduri de
înregistrare a efectelor secundare. Sistemul se bazează pe o colectare
descentralizată şi o validitate ale datelor de către statele membre, iar apoi
pe o evaluare centralizată şi un proces de decizie finală al acestei Agenţii
Europene, realizate de către Comitetul pentru Brevetarea Produselor
Medicamentoase şi de grupul său de lucru pentru farmacovigilenţă (84, 174).
În septembrie 1997, în
Sicilia, a avut loc o conferinţă internaţională asupra dezvoltării comunicării
eficiente în farmacovigilenţă, în urma căreia a fost adoptată “Declaraţia de la Erice“ (de către cele 30 de ţări care au participat la acest
eveniment ştiinţific prin medici, cercetători, academicieni, scriitori,
mass-media, reprezentanţi ai industriei farmaceutice şi organismelor
reglatoare, pacienţi, avocaţi, consumatori şi organizaţii internaţionale de
sănătate).
Această declaraţie cuprinde următoarele
puncte de bază:
1.Informaţiile despre siguranţa medicamentului
trebuie să servească sănătăţii publice. Astfel de informaţii trebuie să fie
comunicare etic şi eficient, atât în privinţa conţinutului, cât şi a
metodologiei.
Datele, ipotezele,
diagnosticele probabile şi concluziile ar trebui să să fie clar definite, iar
informaţiile prezentate într-un mod adaptat atât necesităţilor generale, câ şi
celor individuale.
2.Pentru publicul larg
(atât pentru pacienţi, cât şi pentru terapeuţi) este esenţială educaţia în
scopul folosirii adecvate a medicamentelor, inclusiv interpretarea informaţiilor
despre siguranţa medicamentului.
Acest tip de educaţie
necesită resurse financiare şi organizaţii specializate. Informaţiile despre
medicamente oferite publicului (în orice formă) trebuie să respecte un
echilibru cu privire la riscuri şi beneficii.
3.Toate dovezile necesare
pentru atestarea şi înţelegerea riscurilor şi beneficiilor trebuie să fie
perfect transparente.
4.Fiecare ţară are nevoie
de un sistem independent de axpertiză pentru a asigura că informaţiile despre
toate medicamentele folosite sunt colectate adecvat, evaluate imparţial şi
accesibile tuturor.
Pentru susţinerea acestui
sistem sunt necesare finanţări adecvate şi nepărtinitoare.
Trebuie, de asemenea,
încurajat schimbul de date şi avaluări dintre ţări.
5.S-au pus baze solide
pentru monitorizarea siguranţei medicamentului o perioadă îndelungată, deşi
uneori ca răspuns la adevărate dezastre.
Sistemul de FV din Moldova,
organizat prin ordin al Ministerului Sănătăţii №75 din 19 şi revăzut prin
ordinul MS nr. – din - este format din:
-
Comisia Medicamentului, care activează pe lângă Minister;
-
Secţia autorizare , evaluare clinică şi Farmacovigilenţă
a AM al MS RM;
-
Centrele de referinţă şi Nuclee de FV în clinicile
universitare şi în spitalele publice.
La activitatea FV participă toţi
medicii, farmaciştii şi personalul tehnic ajutător.
Raportarea se face pe fişe tip de
comunicare (model din ordine).
SURSELE DE INFORMAŢIE asupra RA
constau în rezultatele studiilor de farmacovigilenţă şi farmacoepidemiologie.
Metodele de studiu în
farmacovigilenţă şi farmacoepidemiologie sunt:
-
metoda spontană;
-
intensivă;
-
la scara populaţiei.
Farmacovigilenţa spontană constă în raportări voluntare,
individuale, făcute de medic sau farmacist.
Farmacovigilenţa intensivă constă în raportările făcute de către o echipă de
specialişti, în urma unor studii organizate asupra tuturor bolnavilor dintr-un
spital sau mai multe spitale, într-o anumită perioadă.
Se fac studii organizate privind:
-
un medicament sau un grup de medicamente (în cazul
medicamentelor nou introduse în terapeutică);
-
categorii de bolnavi (în scopul descoperirii grupelor de
bolnavi sensibili la anumite medicamente);
-
tipuri de RA (pentru RA grave).
Echipele de specialişti
sunt formate din: statistician, farmacolog linician, medic clinician
specialist, epidemiolog, farmacist clinician.
Farmacovigilenţa la scara populaţiei constă în înregistrarea
consumului de medicamente şi Ra
semnalate la o populaţie şi în analizarea asocierilor probabile între diferite
medicamente şi diferite tipuri de RA.
Aspectele
farmacoepidemiologice în administrarea
raţională a
medicamentelor
Farmacoepidemiologia relativ
este un nou domeniu, o ramură a farmacologiei clinice.
În încercarea de a optimiza
administrarea de medicamente, unul dintre principiile centrale ale
farmacologiei clinice este individualizarea terapiei, pentru care este necesară
determinarea unui raport beneficiu – risc la fiecare caz în parte. Medicul care
prescrie un tratament trebuie să fie conştient atât de efectele benefice, cât
şi de cele nocive ale medicamentelor.
Studiul reacţiilor adverse la
medicamente a realizat multă vreme doar o colectare a raportărilor spontane cu
privire la morbiditatea şi mortalitatea medicamentoasă. Incriminarea
medicamentelor în apariţia efectelor secundare poate fi însă dificilă, ceea ce
a impus studierea lor la grupe populaţionale mari şi extragerea anumitor
algoritmi de diagnostic. S-au organizat studii asupra efectelor adverse în care
cercetătorii examinează cazurile raportate şi încearcă să stabilească printr-un
raţionament clinic subiectiv individual dacă acest efect a fost indus de o
administrare anterioară de medicament. Tot prin modele oferite de
farmacoepidemiologie s-au realizat apoi studii controlate, ce urmăresc dacă
efectul advers studiat apare mai frecvent la populaţia expusă decât la cea
neexpusă. Aşa dar, câmpul caracteristic de preocupare al farmacoepidemiologiei
este studiul reacţiilor adverse la medicamente. farmacoepidemiologia este folositoare în oferirea de
informaţii despre aceste efecte dorite, dar şi despre cele nedorite ale
medicamentelor, permiţând o evaluare cât mai bună a raportului beneficiu – risc
pentru fiecare drog şi pacient în parte.
Farmacologia clinică a fost
prima care a definit tipurile principale de reacţii adverse şi caracteristicile
lor, dar modul de depistare postmarketing al acestora este atât de laborios,
încât el i-a incitat pe cercetătorii epidemiologi la organizarea de studii clinice
despre efectele largi populaţionale ale administrării de medicamente. deci farmacoepidemiologia este o
ştiinţă interdisciplinară, ce împrumută obiectul de studiu de la farmacologia
clinică şi metodele de studiu de la epidemiologie.
Referiri despre farmacoepidemiologie
ca o direcţie ştiinţifică (în calitate de supliment la metodele epidemiologice
de studiu al efectelor remediilor medicamentoase în societate) se atribuie
către începutul anilor 80, când s-a început realizarea lucrurilor de valoare
ca:
-
înfiinţarea în SUA a Unităţii de Epidemiologie a Medicamentului, ce
aplică anamneza de expunere la droguri la pacienţii spitalizaţi, în scopul
organizării de studii caz-martor (Slone D şi al., 1977);
-
constituirea Comisiei Reunite asupra Prescrierii de Medicamente –
comitet interdisciplinar de experţi pentru revizuirea bazelor
farmacoepidemiologiei la momentul respectiv şi oferirea de recomandări pentru
viitor (Joint Commission on Prescription Drug Use, 1980);
-
înfiinţarea sistemului computerizat “Online Medicaid Analysis and
Surveillance System” – sistem de supraveghere şi analiză computerizată a
datelor (Strom B.L. şi al., 1985).
Ulterior, contribuţiile
potenţiale ale farmacoepidemiologiei s-au lărgit şi în afara activităţii de
farmacovigilenţă (ce evaluează şi depistează sistematic iatrogeniile
medicamentoase), asupra: studiului efectelor benefice ale medicamentelor şi
prescrierii raţionale a lor; modelelor de utilizare a medicamentelor; evaluării
economice a preparatelor farmaceutice; studiilor de calitate a vieţii,
metaanalizei etc.
Dintre cele mai evidente
contribuţii potenţiale ale farmacoepidemiologiei pot fi următoarele:
Ø Informaţii ce le suplimentează
pe cele din studiile premarketing, estimând mai bine incidenţa efectelor
adverse şi benefice ale medicamentelor prin precizie crescută; studiul
pacienţilor ce nu au fost cuprinşi în faze premarketing (de exemplu, vârstnici,
copii, gravide); evaluarea modificărilor determinate de administrarea simultană
a altor medicamente sau de boli concomitente; comparaţie cu alte medicamente
având aceleaşi indicaţii.
Ø Tipuri noi de informaţii, ce
nu sunt disponibile prin studii premarketing cum sunt descoperire de reacţii
nedetectate anterior şi de efecte benefice (efecte neobişnuite sau efecte
întârziate); modele de utilizare a medicamentelor; efectele supradozării
medicamentelor; implicaţii economice ale administrării de medicamente.
Ø Contribuţii generale ale
farmacoepidemiologiei prin reasigurări cu privire la siguranţa medicamentelor
şi îndeplinirea obligaţiilor etice şi legale.
Farmacoepidemiologia
reprezintă studiul administrării şi al efectelor medicamentelor la grupe
populaţionale mari. Prof. D.Dobrescu (1981), menţionând că farmacoepidemiologia
este ramura aplicativă a farmacotoxicologiei, cu două funcţii principale (una
profilactică şi una de combatere), îi defineşte obiectul de studiu:
·
tipurile şi tendinţele fenomenelor farmacotoxicologice, ţinând seama de
caracteristicile particulare ale consumatorilor şi de condiţiile de mediu
natural şi sociocultural;
·
evoluţia reacţiilor adverse şi corelaţiile cu consumul de medicamente;
·
metodele de a preveni apariţia fenomenelor farmacotoxicologice;
·
metodele de întrerupere şi diminuare ale procesului epidemiologic;
·
legile generale ale procesului epidemiologic medicamentos.
scopurile cercetărilor
farmacoepidemiologice constău în studierea eficacităţii şi inofensivităţii
(frecvenţei dezvoltării efectelor medicamentelor, inclusiv a celor noi şi
îndepărtate) şi frecvenţei utilizării substanţelor medicamentoase în practica
clinică reală.
Rezultatele cercetărilor
farmacoepidemiologice sunt importante nu numai pentru determinarea corelaţiilor
beneficiu şi risc în utilizarea medicamentelor, dar şi pentru obţinerea
argumentărilor economice, adică pentru farmacoeconomie.
cercetările clinice randomizate
au posibilităţi limitate pentru studiul farmacoepidemiologic al eficacităţii şi
inofensivităţii medicamentelor din următoarele motive:
- selectarea strictă a
bolnavilor pentru cercetările clinice şi fidelitatea înaltă a bolnavilor la
tratament;
- numărul nu prea mare de
pacienţi incluşi (rareori depăşeşte de 1000);
- durata mică a tratamentului şi
supravegherii (de obicei nu mai mult de 1 an), absenţa aprecierii consecinţelor
îndepărtate ale tratamentului;
- excluderea tratamentului
concomitent şi interacţiunei medicamentoase;
- necesitatea de a respecta un
plan strict de vizite pentru monitorizarea eficacităţii şi inofensivităţii
tratamentului.
ca consecinţă, aprecierea eficacităţii şi
inofensivităţii medicamentelor, conform datelor unor astfel de cercetări,
semnificativ se deosebeşte de practica clinică reală.
Aşa, conform rezultatelor
cercetărilor clinice eficacitatea hipotensivă a diferitor preparate la bolnavi
cu hipertensiune arterială atinge 60-85%. În acelaşi timp, conform datelor
cercetărilor farmacoepidemiologice nivelul bine determinat al presiunii
arteriale la bolnavi în practica clinică reală se obţine în nu mai mult de 27%
cazuri. Un rol şi mai important cercetările farmacoepidemiologice îl au în
stabilirea efectelor adverse rare noi sau a celor îndepărtate a medicamentelor.
Tipurile de studii clinice,
folosite în farmacoepidemiologie.
Se folosesc 4 tipuri de
cercetări farmacoepidemiologice legate de determinarea eficacităţii şi
inofensivităţii remediilor medicamentoase:
· studii cohorte;
· studii transversale;
· studii "caz-martor";
· studii experimentale.
selecţia unui sau altui tip se
determină de frecvenţa dezvoltării efectului şi administrării medicamentului.
Pentru aprecierea relaţiei cauză-efect dintre dezvoltarea efectului şi utilizării
medicamentului în studiile cohorte şi cercetările de tip "caz-martor"
se calculează 2 parametri, caracteristici cercetărilor epidemiologice: riscul
absolut şi relativ.
Riscul absolut - este diferenţa dintre
frecvenţa dezvoltării efectului la administrarea medicamentului şi frecvenţa
dezvoltării efectului în absenţa utilizării medicamentului.
Riscul relativ (odds ratio) - este raportul frecvenţei
dezvoltării efectului la utilizarea medicamentului către frecvenţa dezvoltării
efectului în lipsa administrării medicamentului.
În cercetarea clinică, o
cohortă reprezintă un grup de subiecţi urmăriţi împreună în timp. Studiile de
tip cohortă presupun deci urmărirea în timp a unor grupe de subiecţi, având
două scopuri principale: descriptiv (de a descrie incidenţa unor rezultate în
timp) şi analitic (de a analiza asocierea dintre aceste afecţiuni şi anumiţi
factori de risc).
Există două tipuri de
studii-cohortă: prospective (cercetătorul defineşte eşantionul şi măsoară
factorii de risc înainte să apară orice efect) şi retrospective (cercetătorul
defineşte eşantionul şi colectează date despre factorii de risc după ce au
apărut efectele).
Studiile cohorte sunt predestinate pentru
cercetarea efectelor medicamentelor, utilizate foarte rar, şi se planifică mai
des prospectiv. În cohorta de bolnavi selectată într-o perioadă de lungă durată
de supraveghere se studiază frecvenţa dezvoltării efectului la utilizarea
medicamentului în comparaţie cu grupa de bolnavi, care nu au administrat
preparatul. Adică, se urmăresc un grup de subiecţi care nu prezintă încă un
anumit efect (de exemplu, o hepatită medicamentoasă) şi care sunt clasificaţi,
din punctul de vedere al expunerii la o cauză potenţială de boală, în două
subgrupe: cei expuşi la un medicament hepatotoxic şi cei neexpuşi.
Întreaga cohortă este urmărită
pentru a vedea dacă apariţia ulterioară de noi cazuri de boală diferă între
grupele cu şi fără expunere.
Referindu-se la diverse
momente în timp, studiile de tip cohortă sunt longitudinale (ca şi cele
caz-motor). Ele oferă cele mai bune informaţii despre cauza unei boli şi
constituie cea mai directă modalitate de a măsura riscul de a face boala. Deşi
simple din punct de vedere teoretic, aceste tipuri de studii sunt dificil de
realizat, întrucât necesită perioade lungi de urmărire (boala posibil să apară
la mult timp după expunere).
Urmărirea cohortei permite
cercetătorului să descrie incidenţa efectului expunerii la factorul de risc.
Aceasta se realizează prin compararea incidenţei bolii la cei cu factorul de
risc prezent cu incidenţa la cei cu factorul de risc absent. luând în consideraţie durata lungă de
supraveghere a bolnavilor, cercetările cohorte permit de a stabili relaţia
cauză-efect veridică între dezvoltarea efectului şi administrarea
medicamentului.
Avantajele şi dezavantajele studiilor de tip cohortă
(după Hulley S.B. şi al.,
1990; Duhaut P., 1995).
|
Avantaje
|
Dezavantaje
|
|
Stabilesc secvenţa evenimentelor.
|
Necesită includerea unui mare număr de subiecţi în
faza iniţială.
|
|
Nu sunt supuse la majoritatea erorilor ce afectează
studiile caz-martor:
- bias de supraveţuire selectivă;
- bias de măsurare
retrospectivă a factorilor de risc (bias de reamintire).
|
Nu sunt potrivite pentru studiul bolilor rare,
pentru care numărul subiecţilor incluşi iniţial ar deveni prohibit.
|
|
Permit calculul incidenţei, al riscului relativ şi
al altor variabile ce evaluează riscul suferit de populaţia expusă şi
neexpusă.
|
Sunt de lungă durată, costisitoare.
|
|
Sunt convenabile în special pentru studiul bolilor
frecvente.
|
Nu sunt studii exploratoare (ipotezele testate
trebuie să-şi fi atins fundamentul ştiinţific prin studii mai comode).
|
|
Permit studierea a numeroase variabile (de exemplu,
toate consecinţele unui tratament medicamentos), în timp ce un studiu
caz-martor este limitat la un singur rezultat.
|
Sunt expuse potenţial la:
- bias de selecţie;
- bias de
clasificare defectuoasă;
- bias determinat de elemente
confondante;
- bias determinat de pierderea
în urmărire a subiecţilor.
|
Studiile transversale –
analizează prezenţa unei situaţii într-o populaţie P la un anumit moment T,
fără nici o referire la trecut sau intenţia de a urmări în viitor; mai sus
numite studii de prevalenţă sau de supraveghere. Ele reprezintă echivalentul
unui sondaj constituit în mod riguros ştiinţific sau instantaneul fotografic al
unei condiţii precise în populaţia studiată (95,200).
Structura acestor studii este
similară cu cea a studiilor-cohortă, cu excepţia faptului că toate măsurătorile
se fac deodată, fără perioadă de urmărire.
Eşantion populaţional
 Factor de risc
Boală
|
Factor de risc fg Absenţa bolii
|
|
|
Absenţa
factorului de risc
Boală
|
Absenţa
factorului de risc
Absenţa bolii
|
|
(după Hullei 1990)
Studiile de prevalenţă păstrează
calităţile seriilor de cazuri şi ale studiilor ecologice, eliminînd unele
dintre defectele acestora:
-culegerea datelor se face la
nivel individual şi permite identificarea factorilor suspectaţi de a fi confondaţi
şi controlul acestora;
-condiţiile de selecţie ale
grupului studiat permit calcule statistice descriptive;
-există şi un grup de comparaţie
(161).
Prevalenţa indică procentul
persoanelor ce prezintă o boală la un moment dat, într-o anumită populaţie; cel mai frecvent
se axprimă ca: număr de cazuri/100.000 locuitori.
Număr de persoane bolnave
la momentul T
Prevalenţa =
-----------------------------------------------------
Populaţia
considerată
Prevalenţa este superioară incidenţei
în cazul bolilor cronice şi inferioară în cazul bolilor acute (200). Dacă
populaţia aleasă este importantă, se impune selectarea unui eşantion
reprezentativ şi cu mărime adecvată. Relaţia dintre cauză şi efect este dificil
de stabilit, întrucât se pun două probleme majore:
*Secvenţa temporală. Maladia şi factorul de risc fiind determinaţi
în acelaşi timp, care a apărut primul? Răspunsul este simplu, dacă se poate recunoaşte în trecut
o expunere clară (de exemplu, consum de analgezice urmat de nefropatie
interstiţială). Problema este mai dificilă dacă este vorba despre boli cu
fiziopatologie încă neclară.
*Validitatea măsurării expunerii. Dacă expunerea este variabilă în
timp, ce este cel mai util de determinat:
-expunerea în momentul studiului
transversal - ce poate fi definită cu maximum de exactitate, dar care nu este
obligatoriu şi cea care a indus boala
-sau expunerea din trecut, mai
susceptibilă de a fi indus boala (în special când există o perioadă lungă de
latenţă), dar a cărei determinare se bazează pe amintirile subiecţiilor (fiind
deci frecvent imprecisă)?
Biasul de reamintire este un factor limitant important al studiilor
transversale (16,95).
Avantaje şi dezavantaje
ale studiilor transversale
|
Avantaje
|
Dezavantaje
|
|
Sunt singurele studii ce pot
stabili prevalenţa (indicator util pentru aprecierea amplorii unui fenomen, a
repercusiunilor sociale ale unei boli, ale distribuţiei sale geografice).
|
Nu permit stabilirea unei secvenţe temporale a evenimentelor; constatarea
unei asocieri între starea patologică şi un factor presupus de risc nu
permite să se concluzioneze asupra unei relaţii de tip cauză – efect.
|
|
Posedă un grup de comparaţie (permit astfel
studiul asociaţiei dintre o stare patologică şi un factor presupus de risc).
|
Nu permit estimarea de asociaţii, dacă boala
este rară în populaţie; permit însă studiul bolilor rare, dacă eşantionul
este extras dintr-o populaţie de pacienţi (şi nu din populaţia generală).
|
|
Permit studierea simultană a asocierilor dintre
mai multe stări patologice şi mai mulţi factori presupuşi de risc (servind
astfel la formularea de ipoteze pentru studii mai elaborate).
|
Sunt expuse biasului de supravieţuire selectivă.
|
|
Pot reprezenta prima etapă a unui studiu de tip
cohortă (faza de includere a subiecţilor); spre exemplu, un raport asupra
asocierii transversale dintre un medicament şi o anumită afecţiune poate fi o
demonstraţie precoce a relaţiei dovedite ulterior a fi de tip cauză-efect
(reacţie adversă medicamentoasă).
|
Sunt expuse biasului de reanimare.
|
|
Se pot realiza ăn timp relativ scurt, find puţin
costisitoare, şi nu există problema de pierdere în urmărire.
|
Sunt supuse posibilităţii apariţiei de elemente
confondate neprevăzute.
|
|
Factorii confondanţi pot fi controlaţi prin
stratificarea subiecţilor bolnavi şi sănătoşi în funcţie de elementul
confondat.
|
Nu permit estimarea incidenţei şi nici a
riscului relativ.
|
Studiile “caz-martor” presupune studierea efectelor
medicamentelor mai rar apărute (dezvoltate) la administrarea frecventă a
medicamentului în populaţia pacienţilor. Pentru astfel de cercetare se
selectează 2 grupe de bolnavi, diferite între ele prin prezenţa efectului
(“caz”) sau lipsa lui (“martor”).
Compararea frecvenţei
administrării medicamentului în aceste grupe de bolnavi permite de a aprecia
riscul dezvoltării efectului studiat. De obicei, astfel de cercetări se petrec
retrospectiv, în baza unor efecte deja dezvoltate. Ele identifică grupe de
subiecţi cu şi fără boală, apoi observă înapoi în timp care sunt diferenţele
dintre factorii de risc ce pot explica de ce cazurile au făcut boala, iar
martorii nu.
Studiile caz-martor sunt mai
modeste şi puţin mai riscante decât altele, dar mult mai ieftine şi uneori
surprinzător de utile. Ele prezintă posibilităţi crescute de bias, dar există
multe exemple de studii bine concepute cu rezultate importante (de exemplu,
legătura dintre cancerul vaginal şi dietilbestrol sau dintre sindromul Reye şi
aspirină). de aceia rezultatele
acestor cercetări în mare măsură depind de selectarea grupei martor (corespunderea
grupei de bază conform tuturor factorilor dependenţi şi independenţi).
Cercetările “caz-martor” sunt deosebit de folositoare pentru cercetarea acelor
efecte ale medicamentelor, care se caracterizează printr-o lege cauză-efect
pronunţată cu utilizarea medicamentelor.
Avantajele şi dezavantajele studiilor “caz-martor”
(după Hulley S.B., şi al.,
1990):
|
Avantaje
|
Dezavantaje
|
|
Sunt rapid realizabile şi puţin costisitoare,
comparativ cu studiile-cohortă.
|
Sunt puţin rentabile pentru evaluarea factorilor de
risc rari, în afară de cazul în care riscul este foarte ridicat.
|
|
Sunt cele mai potrivite pentru studiul bolilor cu o
lungă perioadă de latenţă.
|
Nu pot calcula direct incidenţa bolii în populaţiile
expuse sau neexpuse, în afară de cazul în care sunt înregistrate toate
cazurile din populaţia considerată.
|
|
Sunt special concepute pentru studiul bolilor rare.
|
Uneori sunt dificil de stabilit relaţia de tip cauză
– efect şi secvenţa temporală dintre factorul de risc presupus şi boală,
întrucât datele privind expunerea sunt corectate în acelaşi timp cu datele
privid boala.
|
|
Permit studierea mai multor factori de risc pentru
aceeaşi boală.
|
Sunt supuse în mod special unor biasuri, mai ales
biasului de selecţie şi celui de reamintire.
|
Studii
experimentale
Experimentele sunt studii de
tip cohortă în care cercetătorul “manipulează” factorul studiat şi observă
efectul asupra unui rezultat.
Avantajul major asupra
studiilor observaţionale este acela al
unei mari puteri de deducţie şi al posibilităţii de a testa eficienţa
propunerilor de tratament. Ele sunt, de asemenea, cel mai bun mod de a controla
influenţa variabilelor confondante.
Experimentele sunt rezervate
întrebărilor de cercetat relative mature, adică bolilor ăn care studiile
observaţionale au arătat deja caracteristicile descriptive de bază, etiologia
şi calea spre abordările clinice.
La o cohortă de subiecţii urmărită
în timp se examinează relaţia dintre variabila cercetată şi variabila-rezultat
şi se compară rezultatele observate la subiecţii clasificaţi în funcţie de
intervenţia pe care au primit-o (acţiune de depistare, prevenţie, terapie
medicamentoasă sau chirurgicală, educaţie). Experimentele dintre grupuri
compară rezultatele observate în două sau mai multe grupuri de subiecţii ce
primesc intervenţii diferite, iar experimentele din interiorul grupelor compară
rezultatele observate într-un singur grup înainte şi după aplicarea
intervenţiei. Cele mai folosite în cercetarea clinică sunt proiectele
experimentale dintre grupuri; unul dintre acestea – clasicul studiu controlat
randomizat – este considerat frecvent ca standard optim faţă de care ar trebui
comparate orice alte studii.
Deşi expresia “studiu controlat randomizat”
nu specifică dacă studiul este realizat “orb” sau nu, se foloseşte denumirea de “studiu orbit
randomizat”.
|
|
|
|
 |
Randomizare  |
Placebo
Present
Există câteva precauţii necesare
în recrutarea subiecţiilor dintr-un experiment:
1.Dacă se folosesc criterii largi
de includere, subiecţii studiaţi sunt găsiţi mai uşor şi datele se pot
generaliza la o populaţie-ţintă relative largă şi diversă, dar acest amestec de
subiecţii poate produce date calitativ diferite. Dacă rezultatul este un
eveniment rar (de exemplu, incidenţa hepatopatiilor medicamentoase), se vor
alege subiecţii din populaţia cu risc mărit de a dezvolta această condiţie
(pacienţi cu afectare hepatică preexistentă).
2.Este bine să se excludă
subiecţii cu afecţiuni străine studiului (de exemplu, un cancer avansat ce poate
fi fatal înaintea încheierii perioadei de urmărire a subiecţiilor).
Trebuie excluşi, de asemenea,
subiecţii care au contraindicaţii pentru intervenţia aplicată în studio (de
exemplu, astmaticii într-un studio de urmărire a hipertensivilor trataţi cu
beta-blocante) şi cei care, cu mare probabilitate, nu se vor conforma
intervenţii sau schemei de tratament (alcoolici, psihotici).
3.Schuţarea unei mărimi adecvate
a eşantionului.
Au existat multe studii în trecut
care cuprindeau un număr prea mic de subiecţii şi urmăreau să detecteze efecte
substanţiale în populaţie. Pe de altă parte, nici mega-trialurile nu sunt un
panaceu pentru limitările inerente studiilor mai mici.
În funcţie de scopul urmărit în
studiu (de exemplu, obţinerea de dovezi asupra scăderii mortalităţii printr-o
nouă clasă de medicament sau găsirea unui algoritm mai complex cu privire la
mecanismele prin care acţionează un medicament), poate fi ales un mega-,
respactiv un ministudiu.
Subiecţii vor fi apoi împrăştiaţi
în două sau mai multe grupe de studiu, ce vor primi intervenţii diferite.
Alocarea în aceste grupe este principala variabilă predictivă a studiului. În
cel mai simplu experiment, un grup primeşte un tratament activ, iar celălalt
rămîne grup-martor, fără tratament. Randomizarea – adică alocarea întîmplătoare
a subiecţilor într-una sau alta dintre grupele de studiu-permite un rezultat
statistic semnificativ cu privire la diferenţele dintre aceste grupe în ceea ce
priveşte rezultatul măsurat.
Randomizarea asigură ca vârstă,
sexul sau alte caracteristici de bază, ce ar putea face să se confunde o
asociere abservată în studiu, să fie egal distribuite între grupele randomizate
(cu excepţia variaţiei întâmplătoare). Efectele oricărei maldistribuţii ce apar
ca rezultat al şansei sunt automat incluse în testele statistice de
probabilitate, considerându-se că întîmplarea este responsabilă de diferenţa
dintre rezultatele grupelor desemnate întâmplător.
Într-un experiment, cercetătorul
compară rezultatele între grupe de subiecţii ce primesc intervenţii diferite
(un grup care primeşte un tratament ce urmează a fi testat şi un grup-martor
care fie nu primeşte nici un tratament activ, fie primeşte un tratament
standard, de comparaţie).
Ori de câte ori este posibil,
intervenţia ar trebui astfel proiectată încât nici subiecţii studiului şi nici
altcineva care are contact cu ei să nu aibă cunoştinţă despre stabilirea
grupului de studiu. Într-un studiu neorbit cercetătorul poate, de axemplu, să
acorde mai multă atenţie pacienţilor care primesc tratamentul activ (ceilalţi
primind placebo).
Într-un studiu dublu-orb corect
realizat, orice intervenţie nedorită care apare afectează în mod egal toate
grupele studiate (cu excepţia maldistribuţiilor întîmplătoare în ceea ce
priveşte randomizarea) şi nu poate afecta comparaţiile rezultatelor dintre
grupe.
Alegerea tratamentului implică
alegerea unui anumit medicament, a unei doze sau proceduri educaţionale de
sănătate din câteva opţiuni, atunci când nu se ştie sigur care este cea mai
bună. Sunt folosite toate dovezile cercetărilor anterioare şi studii-pilot
asupra eficienţei potenţiale şi a efectelor adverse ale fiecărei opţiuni.
Este important să se aleagă o
intervenţie generalizată şi relevantă pentru practica medicală.
O critică majoră adusă studiului
UGDP (University Group Diabetes Programme) asupra rolului hipoglicemiantelor
orale în prevenirea cardiopatiei ischemice cronice la pacienţii cu forme uşoare
de diabet a fost decizia de a falosi o singură doză de tolbutamid la toţi
pacienţii alocaţi acestui tratament. Studiul a arătat în mod neaşteptat o frecvenţă
mărită a cardiopatiei ischemice la aceşti pacienţi, iar criticii au obiectat că
acest lucru poate să nu se aplice în situaţiile clinice obişnuite, în care doza
este ajustată individual la răspunsul glicemic.
O altă problemă este testarea
unui tratament prin compararea sa cu unul deja stabilit ca eficient. Dacă
studiul este prea mic sau cu prea multe biasuri, noul medicament poate părea la
fel de eficace ca cel anterior, deşi el este de fapt mai puţin bun. Soluţia
statistică a problemei de demonstrare a echivalenţei dintre cele două
intervenţii implică să se testeze dacă diferenţele observate între cele două
grupe din punctul de vedere al rezultatului se găsesc între anumite limite
specificate. Atunci când este posibil, apare şi soluţia de a adăuga un
grup-martor netratat.
Alte tipuri de proiecte
axperimentale:
1.Proiecte nonrandomizate între grupe
Experimentele ce compară grupe ce
nu au fost randomizate sunt mult mai puţin satisfăcătoare în ceea ce priveşte
influenţa variabilelor confondante. Metodele analitice pot ajusta factorii de
bază inegal distribuiţi între cele două grupe studiate, dar aceasta nu rezolvă
problema variabilelor confondante nemăsurate – ca, de exemplu, stilul de viaţă.
2.Studii neorbite între grupe
Sunt mai puţin satisfăcătoare
decât studiile orbite randomizate, datorită susceptibilităţii la confondare de
către intervenţii nedorite, precum şi de către biasuri în stabilirea
rezultatului ce afectează un grup mai mult decât pe altul.
3.Studii în serii de timp
În aceste studii, fiecare subiect
îşi serveşte ca propriu martor de-a lungul unui tratament secvenţial şi al unor
perioade de control. Astfel, unele caracteristici înnăscute (ca: vârstă, sex,
factori genetici) nu sunt numai bine echilibrate (ca în studiile între grupe),
ci complet eliminate ca variabile confondante.
4.Studii în interiorul grupului
Influenţa covariabilelor
dependente de timp poate fi controlată de un studiu încrucişat, în care ½
dintre participanţi sunt stabiliţi în mod randomizat să înceapă un tratament
placebo şi apoi să continue un tratament activ, în timp ce restul de ½ va face
invers.
5.Experimentele naturale
În acest caz, cercetătorul
analizează o situaţie în care altcineva aplică intervenţia. Ele seamănă atât cu
studiile observaţionale, cât şi cu cele experimentale, întrucât intervenţia nu
este manipulată de cercetător, iar controlul asupra influenţei variabilelor
confondante este limitat (cu excepţia cazului în care experimentul include o
randomizare).
Motivele pentru a axecuta un
experiment sunt contrabalansate de unele motive pentru a nu-l executa.
Experimentele sunt deci
consumatoare de timp şi bani, mai ales când rezultatul este un eveniment rar
(de exemplu, un anumit tip de efect advers medicamentos). Uneori este posibil
să apară bariere etice pentru aolicarea intervenţiilor.
Experimentele au inerente
limitări – spre exemplu, calitatea informaţiilor de care dispun clinicienii
pentru dozele corectate de medicament la vârstnici este limitată de includerea
lor rară în studii clinice. Soluţia în acest caz este o mai bună
reprezentativitate a vârstnicilor în experimente şi o supraveghere crescută a
acestora în studii postmarketing.
Intervenţiile standardizate pot
fi artificiale, experimentele tinzând să restrângă concluziile la o întrebare
îngustă de cercetat, de tip da/nu. Acest ultim dezavantaj poate fi parţial
neutralizat dacă întrebarea de cercetat este lărgită prin adaptarea unor studii
observaţionale în interiorul grupelor studiate.
Argumente pro şi contra
proiectelor experimentale
|
Dezavantaje
|
Exemple
|
|
Sunt deseori costisitoare (ca
timp şi bani).
|
M.R.F.I.T. a daurat 10 ani şi a costat 12 milioane dolari.
|
|
Multe întrebări de cercetat nu sunt potrivite
pentru proiecte experimentale:
-nu sunt etice;
-rezultatele sunt prea rare.
|
Medicamentele administrate în sarcină.
Efectele adverse neobişnuite (ca agranulocitoza
la cloramfenicol).
|
|
Intervenţiile standardizate pot să difere de
practica obişnuită (scăzînd generalizabilitatea).
|
Doza unică fixă de tobutamid pentru tratamentul
diabetului zaharat tip II (U.G.D.P.).
|
|
Experimentele tind să restrîngă scopul şi
îngustează întrebarea cercetată.
|
Un experiment care testează dacă un medicament
ce scade colesterolemia previne ischemia miocardului se focalizează asupra
acestui factor de risc, în timp ce un studiu analitic poate examina mai mulţi
factori de risc.
|
|
Avantaje
|
Exemple
|
|
Experimentele pot oferi cea mai puternică dovadă
pentru relaţia cauză-efect.
|
Studiu ce a demonstrat că administrarea de
colestiramină previne cardiopatia ischemică.
|
|
Pot fi singurul proiect valabil pentru unele
tulburări cercetate.
|
Studii asupra noilor medicamente.
|
|
Pot oferi uneori un răspuns mai rapid şi mai
ieftin la întrebare decât studiile observaţionale.
|
Efectul unei diete hipolipidice asupra
colesterolemiei este greu de demonstrat printr-un studiu observaţional
(datorită erorilor în stabilirea dietei), dar uşor de demonstrat într-un
experiment.
|
Pentru unele întrebări de
cercetat un experiment este singura abordare disponibilă. De exemplu, pentru a
demonstra beneficiul clinic al oricărei noi terapii, este necesar aproape
întotdeauna un studio clinic randomizat (ca ultima fază în seria studiilor de
eficienţă şi de siguranţă clinică). De asemenea, aceste tipuri de studii sunt
considerate singura metodă ştiinţifică de a compara diverse terapii.
Cercetarea utilizării medicamentului în societate se realizează cu
ajutorul interogărilor sau anchetărilor speciale, precum şi analizei pieţei
remediilor medicamentoase.
Interogarea şi anchetarea pot
fi realizate în mijlocul medicilor, pacienţilor, precum şi conform datelor
documentaţiei medicale şi statisticii. Aceasta permite de a studia nu numai
frecvenţa utilizării medicamentelor, dar şi aspectele calitative a terapiei
medicamentoase (eficacitatea şi inofensivitatea medicamentelor, raţionalitatea
indicării medicamentelor şi regimelor de dozare, respectarea schemelor
standarde şi protocoalelor de tratament).
Analiza pieţii medicamentelor
permite de a aprecia volumul utilizării lor într-o regiune concretă sau
instituţie medicală într-o unitate de timp. Cantitatea de medicamente folosite
poate fi apreciată nu numai în cifre absolute (cantitatea comprimatelor,
flacoanelor, ambalajelor şi a.m.d.), dar şi, cu ajutorul calculului “dozei nictimerale
medii” (defined daily dose - DDD), în calitatea de unitate de utilizare a
medicamentelor de populaţie.
Determinarea DDD permite de a
urmări dinamica utilizării medicamentelor în procesul de administrare a
sistemului de sănătate (implementarea în practica medicală a noilor scheme
standard de tratament, formularelor medicamentoase etc.).
Cercetările
farmacoepidemiologice a utilizării medicamentelor prezintă o informaţie
importantă referitoare la folosirea medicamentelor în practica medicală reală şi
la calitatea tratamentului medicamentos.
Aceasta permite de a adopta şi
a controla hotărâri administrative referitoare la raţionalitatea utilizării
medicamentelor, de a elabora programe curative economic avantajoase, de a mări
eficacitatea, inofensivitatea şi calitatea terapiei medicamentoase (de a
elabora scheme standarde şi protocoale de tratament, formulare medicamentoase,
programe de instruire pentru medici şi pacienţi, ş.a).
Comentarii
Trimiteți un comentariu