Clindamicina - aspecte de utilizare clinică

Clindamicina - aspecte de utilizare clinică

Cazacu Vasile^1,2, Bacinschi Georgel²

¹Catedra de farmacologie şi farmacie clinică, USMF „Nicolae Testemiţanu”

²Compania Farmaceutică Balkan Pharmaceuticals

Rezumat

Clindamicina, antibiotic semisintetic din grupul lincosamidelor, datorită mecanismului şi spectrului specific de acţiune (flora anaerobă, facultativ anaerobă, gram-pozitiv aerobă şi protozoare), în condiţiile creşterii rezistenţei la antibitoice, devine un preparat de primă intenţie şi de primă linie în tratamentul infecţiilor oaselor şi articulaţiilor, infecţiilor cavităţii bucale şi odontogene, infecţiilor intraabdominale şi pelviene, infecţiile căilor respiratorii, maladiilor provocate de protozoare. Proprietăţile farmacocinetice îi asigură preparatului eficacitatea în maladiile respective şi priorităţile utilizării la anumite categorii de pacienţi (gravide, copii, alergie la alte antibiotice).

Cuvinte cheie: clindamicina, mecanismul şi spectrul de acţiune, oase, articulaţii, infecţii, biodisponibilitatea, volumul de distribuţie, metabolizarea.

Summary

Clindamycin – aspects of clinical use

Clindamycin, a semi-synthetic antibiotic from the lincosamide group, due to the mechanism and the specific spectrum of action (anaerobic flora, anaerobic flora, aerobic gram-positive and protozoa), in the conditions of increasing antibiotic resistance, becomes a first-line and first-line preparation for the treatment of infections bones and joints, oral and odontous cavity infections, intra-abdominal and pelvic infections, respiratory infections, protozoan diseases. Pharmacokinetic properties provide the preparation with efficacy in these diseases and use priorities in certain categories of patients (pregnant, children, allergy to other antibiotics).

Key words: clindamycin, mechanism and spectrum of action, bones, joints, infections, bioavailability, volume of distribution, metabolism.

Резюме

Клиндамицин – аспекты клинического применения

Клиндамицин, полусинтетический антибиотик из группы линкозамидов, благодаря механизму и специфическому спектру действия (анаэробная флора, факультативная анаэробная флора, аэробная грамположительная флора и простейшие), в условиях развития резистентности к антибиотикам, становится препаратом выбора и первой линии для лечения инфекций костей и суставов, одонтогенных инфекций и инфекций полости рта, инфекции брюшной полости, малого таза и органов дыхания, инфекцийб вызванных простейшими. Фармакокинетические свойства обеспечивают эффективность препарата при данных заболеваниях и приоритеты использования у определенных категорий пациентов (беременных, детей, аллергии на другие антибиотики).

Ключевые слова: клиндамицин, механизм и спектр действия, кости, суставы, инфекции, биодоступность, объем распределения, метаболизм.

              Introducere. Lincosamidele un grup important de antibiotice, sunt constituite din lincomicină (un antibiotic natural produs de Streptomyces lincolnensis) şi clindamicina și pirlimicina (doi derivați semisintetici ai lincomicinei). Clindamicina prezintă o activitate antibacteriană mai marcată decât lincomicina.

          Materiale şi metode. În baza datelor din literatura de specialitate s-a efectuat o analiză şi sistematizare referitor la locul şi perspectivele utilizării în practica medicală a clindamicinei reieşind din creşterea rezistenţei bacteriilor la antibiotice.

Discuţii. Spectrul de acţiune al clindamicinei in vitro include stafilococi (Staphylococcus aureus, inclusiv MRSA, Staphylococcus epidermidis, ce produc sau nu penicilinaze), streptococci (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus  gr.A şi B), cu excepţia enterocociclor (Streptococcus faecalis, Streptococcus faecium), coci anaerobi şi microaerofili (Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Microaerophilic Streptococcus spp.), bacilli anaerobi gram-pozitivi (Propionibacterium spp., Eubacterium spp., Actinomyces spp., Clostridium spp., incluisv Clostridium perfringens. iar Сlostridium sporogenes şi Сlostridium tertium sunt de regulă rezistenţi), bacilii anaerobi gram-negativi (Bacteroides spp., inclusiv  Вacteroides fragilis, Вacteroides melaninogenicus, Fusobacterium spp.), Chlamydia trachomatis, Gardnerella vaginalis, Mobiluncus (inclusiv Mobiluncus mulieris, Mobiluncus curtisii), Mycoplasma hominis și anumite protozoare (Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Babesia microti și Babesia divergens Pneumocystis jucoveri sau carinii,). Clindamicina are un spectru anaerob mai larg decât mai multe cefalosporine. În acelaşi timp clindamicina nu este activă faţă de cocii hram-negativi şi bacteriile gram-negative aerobe, Nocardia, Trichomonas vaginalis, Candida albicans şi Herpes simplex [1, 4, 6, 8, 12].

Lincosamidele inhibă funcţia ribosomilor şi blochează sinteza proteinelor bacteriene. Ribosomul 70S bacterian constă din două subunități: mare (50S) și mică (30S). Subunitatea mare conține peste 30 de proteine ​​și două lanțuri ARN (ARN 23S și ARN 5S). Lincosamidele se leagă la ARN 23S (interacționează cu situsurile de legare a A- și P-ARNm) ale subunității ribozomale 50S și inhibă reacția peptidiltransferazei cu împiedicarea formării legăturilor peptidice şi dezvoltarea unui efect bacteriostatic. Prin analiza cinetică a fost demonstrat că clindamicina interacționează competitiv cu situsul A de translație a ribozomilor  pentru a forma complex, care apoi se izomerizează lent într-un complex mai stabil, posibil, datorită fixării în apropierea situsului P al ribozomului. Acesta din urmă este capabil să încetineze sintetiza de legături peptidice [5, 6, 12].

Clindamicina, datorită inhibării sintezei proteinelor bacteriene la nivelul ribozomului 50S. exercită un efect prelungit postantibiotic. Aceasta poate scădea producția de toxine și poate crește opsonizarea microbiană și fagocitoza, chiar și la concentrații subinhibitoare [12].

Una din priorităţile clindamicinei este absorbiţia bună (cu variaţii de la 50 la 90%) din tubul digestiv. Totuşi,  absorbția reală a clindamicinei se consideră a fi de circa 50%, iar nivele plasmatice ridicate sunt determinate de formarea unui metabolit activ. La pacienții cu infecție avansată a virusului imunodeficienței umane (HIV) absorbția poate constitui 75%, posibil, ca urmare a scăderii metabolismului hepatic. Datele literaturii sugerează existența unor diferențe în funcție de vârstă în biodisponibilitatea clindamicinei, în special la sugari premature  [4].

Datele literaturii sugerează existența unor diferențe în funcție de vârstă în biodisponibilitatea clindamicinei, în special la sugari prematuri. Clindamicina, fiind o moleculă lipofilă, poate suferi modificări importante ale farmacocineticii (absorbției, distribuției, metabolismului și eliminării medicamentului) la pacienții obezi, ce va necesita ajustarea dozei. În mod specific, volumul de distribuție poate fi afectat de repartizarea medicamentului în excesul de țesut adipos, în timp ce clearance-ul poate fi influenţat de modificările funcției renale și metabolismului [13].

Clindamicina se leagă cu proteinele plasmatice ​78 - 94%, în primul rând cu alfa-1 glicoproteina acidă, nivelele căreia variază la adulţi şi copii cu  modificarea distribuției preparatului în țesuturi. Preparatul se leagă şi de albumine, care au o concentraţie în ser mai mare ca alfa-1 glicoproteinei acide. Aceasta poate fi un predictor mai important pentru volumul de distribuţie, deoarece legarea de  alfa-1 glicoproteina acidă poate ajunge la saturație şi atunci variaţiile nivelului albuminei să ducă la variabilitatea mai mare a volumului de distribuţie [4, 13].

Clindamicina are un volum mare de distribuţie ce determină concentrații înalte în majoritatea țesuturilor, inclusiv neutrofilele, oase (60%) și articulații (85%), cu excepţia sistemului nervos central.  Variabilitatea volumului de distribuţie poate fi determinat de masa corporală, vârstă şi concentrațiile proteinelor plasmatice (alfa-1 glicoproteina acidă și albuminele). Clindamicina se leagă în principal la alfa-1 glicoproteina acidă și modificările concentrațiilor acestei proteine ​​ar fi de așteptat să modifice fracția liberă a antibioticului la sugari. Astfel, la sugari concentraţia alfa-1 glicoproteinei acide constituie 50% din nivele adultului, iar concentraţia albuminei este cu 40% mai mică. O reducere a volumului de distribuţie cu vârsta a fost observată parțial din cauza concentrațiilor crescute de alfa-1 glicoproteina acidă [4].

Studiul farmacocineticii clindamicinei la pacienţii obezi este deosebit de important pentru tratamentul infecțiilor oaselor și articulaţiilor, pentru care sunt necesare concentrații adecvate în țesut. Astfel, în cadrul tratamentului pacienților adulţi cu osteomielită, provocată de Staphylococcus aureus, la o biodisponibilitate osoasă a  clindamicinei de 30%, pentru a crea o concentraţie minimă inhibitoare de 0,125 mg/l sunt necesare doze de  600 mg intravenos la fiecare 8 ore la personele de până la 75 kg şi de 900 mg intravenos la fiecare 8 h la cele cu greutate> 75 kg [13].

Clindamicina este în mare măsură metabolizată de către citocromul P-450 izoenzima CYP3A4, care este implicată în metabolizarea mai multor medicamente, ce poate contribui la diferențe pronunțate în clearance-ul antibioticului. Medicamentul este metabolizat în ficat (dintre care 3 metaboliţi sunt activi), iar modificările dozei sunt recomandate pentru insuficiența hepatică sau pentru disfuncția renală și hepatică concomitentă. Timpul de înjumătățire este de 2 - 2,5 ore, dar poate creşte la 8 - 12 ore la pacienții cu afecțiuni hepatice grave. Excreția activă biliară a preparatului și a metaboliților va determina o activitate prelungită a clindamicinei în intestin, cu efecte asupra florei gastrointestinale (până la două săptămâni), ce poate fi responsabilă de dezvoltarea  sau susţinerea colitei asociate cu Clostridium difficile [4, 8, 12].

Indicaţiile clindamicinei includ infecţiile cauzate de microorganismele sensibile: infectii ORL (amigdalite, faringite, sinuzite, otite medii); infecţii respiratorii (bronşită, pneumonie, abces pulmonar, empiem, alveolita fibrozantă); infecţii ale  osoaselor şi articulaţiilor (osteomielită, artrită septică); infecţii purulente ale pielii şi ţesuturilor moi (acnee, furuncule, celulită, impetigo, flegmon, răni infectate, abcese, panariciu); infecţii pelvine şi infecţii intraabdominale (peritonită, abcese ale organelor abdominale în asociere cu antibacteriene active împotriva bacteriilor aerobe gram-negative); infecţiii ginecologice (endometrite, anexită, colpită, abcese ale trompelor uterine si a ovarelor, salpingită, pelvioperitonită); infecţii ale cavităţii bucale (abcese parodontale); encefalită (cauzată de Toxoplasma gondi), malaria (cauzată de Plasmodium falciparum), pneumonia (cauzată de Pneumocystis jucoveri), sepsis (in special provocat de agenţii anaerobi); endocardită, chlamidioză; scarlatină; difterie. În mare majoritate a patologiilor enumerate clindamicina se consideră ca preparat de linia a doua sau antibiotic de primă intenţie în caz de sensibilitate demonstrată la preparat sau alergie la beta-lactamine şi alte antibiotice [1, 4, 8, 12].

Clindamicina este aprobată de FDA pentru utilizare la adulţi şi copii în tratamentul infecţiilor stafilococice, streptococice şi anaerobe. Printer acestea se enumără şi sepsisul, din cadrul terapiei intensive pentru sugari, cauzat în 7% de stafilococi coagulazo-negativi şi Staphylococcus aureus, inclusiv sunt rezistent la meticilină [4].

         Clindamicina este utilizată pe scară largă pentru tratamentul infecţiilor invazive în cadrul clincilor pediatrice. Astfel, circa 3% din totalul internărilor în spitalele pentru copii din SUA s-au datorat infecţiilor cu Staphylococcus aureus. Circa două treimi dintre aceşti copii au primit clindamicină, iar 90% dintre copiii cu infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, la care sunt predispuşi copiii obezi, au administrat antibioticul dat. În aceste cazuri este esenţial să se determine dozarea optimă pentru o eficacitate maximă şi pentru a reduce rezistenţa antimicrobiană. Datorită utilizării extinse la copii, în special pentru afecţiunile asociate cu obezitatea, clindamicina se consideră un medicament prioritar pentru optimizarea dozei la copiii obezi [13].

Analiza literaturii până în ianuarie 2018 demonstrează că Staphylococcus aureus, rezistent la meticilină (MRSA), a devenit cea mai răspândită cauză de osteomielită hematogenă acută la copii şi adolescenşi, datorită creşterii nivelului comunitar dobândit de MRSA. Se menţionează că clindamicina, de rând cu vancomicina, rămân eficiente pentru tratamentul osteomielitei hematogene acute, provocate de MRSA. În caz că aceste antibiotice nu sunt efectuve sau prezintă reacţii adverse se pot utiliza daptomicina, ceftarolina, linezolidul sau lipoglicopeptidele (dalbavancina, telavancina, oritavancina) [3].

O problemă importantă conctituie tratamentul osteomielitei cornice, care necesită administrarea parenterală şi/sau enterală de durată a antibioticelor. În acest context sunt importante concentraţiile pe care le realizează antibitoicele în ţesutul osos. Clindamicina penetrează bine în oase cu concentraţii de aproximativ 40-70% din ser atât după administrarea intravenoasă, cât şi internă, care ar fi suficiente să depăşească concentraţiile minime inhibitoare pentru MRSA, Astfel, preparatul poate fi utilizat pentru tratamentul osteomielitei cronice, cauzate de agenţii gram-pozitivi [14].

Dintre chimioterapicele administrate parenteral antibioticele β-lactamice (penicilinele, cefalosporinele şi carbapenemii) crează în ţesutul osos concentraţii între 5% şi 20% din cele din ser, dar care sunt suficiente pentru inhibarea agenţilor etiologici, deoarece depăşesc concentraţiile minime inhibitorii. În contrast, nivelurile serice ale beta-lactaminelor administrate intern sunt sub 10% ce nu permit a atinge concentraţii adecvate în oase. Penetrarea beta-lactaminelor este mai mare în osul infectat decât cel neinfectat, dar este semnificativ scăzut la pacienţii cu boală vasculară periferică şi în caz de osteomielită cu sechestre. Similar cu antibioticele betatamice, vancomicina penetrează slab în oase, dar la concentraţii de peste 35 μg/ml, poate constitui 30% din nivelele serice. Daptomicina penetrează slab în ţesutul osos, dar nivelurile sunt, probabil, suficiente pentru a depăşi concentraţiile minime inhibitoare pentru agenţii patogeni [14].

Studiile recente au demonstrat că preparatele antibacteriene, administrate intern, pot atinge niveluri în oase care depăşesc concentraţiile minime inhibitoare pentru agenţii patogeni. Astfel, s-a constatat că metronidazolul şi rifampicina ating concentraţii de aproximativ 100% din ser, fluorochinolonele, linezolidul şi trimetoprimul 50%, co-trimoxazolul de  10% -20%, doxiciclina 2-86%, acidul fuzidic 44-93%, linesolidul – 40-50%, fosfomicina – 25%. În concluzie, în baza studiilor de farmacocinetică s-a constatat, că pentru tratamentul osteomielitei cronice pentru administrarea internă se pot  recomanda fluorochinolonele, co-trimoxazolul sau fosfomicina dacă agenţii patogeni sunt bacili gram-negativi, co-tromoxazolul, clindamicina şi linezolidul pentru microorganismele gram-pozitive,  iar rifampicina şi acidul fusidic în caz de infecţii mixte [14].

Bhagania M. şi coautorii (2018) au stabilit  în cadrul studiului infecţiilor odontogene că agenţii principali au fost Streptococus viridans, Provetella, Staphylococcus şi Peptostreptococcus, date ce corelează şi cu alţi autori, care menţionează prevalarea aerobilor,  iar cocci gram pozitivi au avut un procent mai mare decât cei negativi. Pentru tratament sau utilizat benzilpenicilina şi metronidazol sau clindamicina ca antibiotice eficiente din punct de vedere clinic şi practic când sunt utilizate empiric ca terapie de primă linie.

          Administrarea  clindamicinei, spectrul de acţiune al cîreia include streptococi, stafilococi şi pneumococi; unele specii de Bacteroides şi alţi anaerobi, atât gram-pozitivi, cât şi negativi, a avut o eficacitate acceptabilă pentru terapia infecţiilor odontogene, cu o rată de eşec de 3,5%, ceea ce este cu mult sub valoarea critică de 5%. Această rată de eşec a clindamicinei a fost mai mică decât cea a penicilinei şi metronidazolului (4,7%), chiar dacă clindamicina are un spectru antimicrobian mai restrâns. O posibilă explicaţie poate fi prevalenţa mai mare a infecţiilor cu bacterii rezistente la penicilină. În cadrul studiului s-a sugerat o corelaţie între durata spitalizării şi gradul anatomic de răspândire a infecţiei, cu implicarea cel mai frecventă a spaţiului masticator. Durata medie de spitalizare pentru clindamicină a fost uşor mai scurt decât pentru penicilină/metronidazol (5,87 versus 6,57 zile). Acest lucru extrapolează costul scăzut al spitalizării şi reducerea costului asistenţei medicale pentru pacientul care utilizează clindamicină (deşi costul real al clindamicinei în sine este mai mare comparativ cu penicilina/metronidazolul). [1].

Mai multe studii au pus în evidenţă sarcina financiară uriaşă asupra asistenţei medicale pentru tratamentul infecţiilor odontogene la pacientii spitalizaţi. Unele cercetări susţin idea  utilizării unor antiboiotice cu spectru mai larg, precum asocieri de beta-lactamice cu inhibitori de beta-lactamaze, macrolide sau cefalosporine de generaţia a treia în tratamentul infecţiilor grave, datorate evoluţiei bacteriilor rezistente. Rezultatele din acest studiu arată că clindamicina şi benzilpenicilina/metronidazol reprezintă îincă o opţiune clinic eficientă de tratament de prima linie pentru infecţiile odontogene, cel putin pentru cele mai frecvente, cu risc moderat. Acestea ar trebui utilizate empiric până când for fi disponibile culturile şi sensibilitatea agenţilor patogeni. Utilizarea unui antibiotic cu spectru mai larg  se recomandă în situaţii când evoluţia clinică este slabă. Astfel, un algoritm rezonabil de tratament al infecţiilor odontogene ar putea fi continuarea utilizării penicilinei şi metronidazolului sau clindamicinei ca tratament empiric de primă linie, mai degrabă decât antibiotice cu spectru mai larg, cu excepţia cazului în care pacientul are o alergie la oricare dintre ele [1].

Clindamicina rămâne medicament de linia a doua, după peniciline, în tratamentul infecțiilor odontogene şi preparat de prima elecţie în caz de alergie la beta-lactamine. S-a elaborat o nouă formă medicamentoasă - fibra impregnată cu clindamicină, administrată în canal, care este eficace împotriva majorităţii agenţilor patogeni. Datorită efectelor adverse, nu este recomandată utilizarea de rutină a clindamicinei. S-a observat că 10% din Streptococcus viridans poate fi rezistent la clindamicină [12].

 Clindamicina tot mai frecvent este utilizată  în tratamentul infecțiilor cu stafilococul meticilin-rezistent (MRSA) în condiţii de ambulator faţă de MRSA intraspitalicesc, care, de regulă, este rezistent la preparat. O problemă importantă în ceea ce priveşte tratamentul cu clindamicină este riscul de eşec dacă infecţia este cauzată de S. aureus rezistent la eritromicină, cu potenţial de selectare a rezistenţei la clindamicină. Eritromicina codifică gena metilazei ribozomale  pentru enzima care modifică situsul de legare nu numai pentru macrolide, ci şi pentru lincosamide şi streptogramina B. Astfel, rezistenţa încrucişată la aceste trei clase de antibiotice, aşa-numitul fenotip macrolid-lincosamid-streptogramin B (MLSB), este obiţnuită în cazul tulpinilor S. aureus. Clindamicina este, de asemenea, un supresor puternic al sintezei toxinelor bacteriene, fiind de elecţie în sindroamele stafilococice mediate de toxine [7, 10].

Clindamicina a fost utlizată ca măsură de profilaxie a infecţiilor după extracţii dentare, implante şi intervenţii periodontale la circa 24 % pacienţi vărstnici preponderant postprocedură cu un risc foarte mic de postinfecţii [15].

Analiza tratamentului infecţiilor pelviene cu clindamicină şi un aminoglicozid faţă de fluorchinolone nu a evidenţiat diferenţe între cele două grupuri în ratele de vindecare pentru afecţiunile uşoare, moderate şi severe sau efecte adverse care au determinat întreruperea tratamentului. Asocierea clindamicină+aminoglicozid a avut o eficacitate şi inofensivitate similară cu cefalosporinele în tratamentul infecţiilor pelviene uşoare şi moderate. [11].

Analiza studiilor clinice a tratamentului endometritei postpartum a relevant că clindamicina în asociere cu un aminoglicozid a prezentat mai puţine eşecuri de tratament faţă de peniciline, cefalosporine de generaţia II şi III, asocierea penicilină+aminoglicozid. Astfel, asocierea clindamicinei la gentamicină s-a dovedit adecvată pentru tratamentul endometritei, cauzată de infecţia aerob-anaerobă gram-pozitivă şi aerobă gram-negativă [9].

În cadrul studiului de meta-analiză a tratamentului infecţiei cu Chlamydia trachomatis în timpul sarcinii s-a demonstrat că  clindamicina a avut o eficacitate (vindecarea microbiologică şi infecţia repetată) şi inofensivitate similară (referitor la complicaţiile sarcinii: naşterea prematură, ruptura prematură a membranelor, greutatea scăzută la naştere) cu  amoxicilina, eritromicina şi azitromicina. Clindamicina, ca şi azitromicina, a fost responsabilă de mai puţine efecte adverse decât eritromicina. [2].

Clindamicina este activă faţă de un şir de protozoare, precum Plasmodium, Toxoplasma gondi, Babesia şi Pneumocystis spp. Preparatul este de elecţie pentru profilaxia chorioretinitei la nou-născuţi, provocată de Toxoplasma gondi, infecţiile produse de Babesia microti şi Babesia divergens. În combinaţie cu pirimetamina sau primachina, este un regim alternativ pentru tratamentul toxoplasmozei şi pneumocistrozei. Clindamicina şi cei trei metaboliţi majori in vitro, manifestă efecte inhibitorii asupra Plasmodium falciparum, posibil prin influenţa asupra apicoplastei. Apicoplastul este responsabil de producerea de pirofosfat de izopentenil, necesară pentru multiplicarea plasmodiului în stadiul snaguin al ciclului de viaţă al parazitului, Clindamicina, datorită inhibării sintezei proteinelor prin legarea la subunitatea 23S a ARN-ului procariotic, perturbă translocarea ribozomală procariotă şi reduce importului de proteine ​​apicoplaste şi o pierdere a integrităţii apicoplastelor plasmodiului. Medicamentul se acumulează lent în parazit cu un efect platou la concentraţii peste 0,01 μg/ml şi o inhibare relevantă la o expunere mai mare de 3 zile. Acest lucru ar putea explica debutul lent al efectului clinic, observat in vivo [8, 16].

În ultimii ani, au apărut suficiente date clinice care susţin utilizarea mai largă a clindamicinei, preponderant în asocieri, în tratamentul malariei. Astfel, combinaţia clindamicina+chinina, deşi nu este un regim antimalaric ideal în zonele de malarie endemică deoarece necesită administrare de 2 ori/zi, totuşi timpul scurt de  înjumătăţire a preparatelor la o dozare adecvată va avea prioritate faţă de medicamentele cu timpul de înjumătăţire mare, precum amodiachina, sulfadoxina-pirimetamina şi meflochina. Costul clindamicinei ar putea limita utilizarea, dar prezenţa mai multor preparate generice ale acesteia la un tratament de scurtă durată ar avea un support economic similar cu atovacvon-proguanil sau halofantrina. Clindamicina ar avea prioritate în tratamentul malariei la copii şi gravide, reieşind din siguranţa la aceste categorii de pacienţi [8].

Concluzii.

1. Clindamicina în majoritatea ghidurilor şi recomandărilor rămâne un antibiotic de alternativă în tratamentul infecţiilor cu germenii gram-pozitivi aerobi, flora anaerobă gram-pozitivă şi gram-negativă şi unele protozoare.

2. Particularităţile farmacodinamice şi farmacocinetice ale preparatului şi datele studiilor clinice, în condiţiile creşterii rezistenţei la antibiotice, deschid posibilităţi noi de utilizare selectivă în ortopedie şi traumatologie, stomatologie, obstetrică şi ginecologie, pulmonologie.

Bibliografie

1.    Bhagania M.et al. Treatment of odontogenic infections: An analysis of two antibiotic regimens. J Oral Biol Craniofac Res. 2018 May-Aug; 8(2): 78–81.

2.    Cluver C.et al.  Interventions for treating genital Chlamydia trachomatis infection in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Sep 22;9:CD010485

3.    DeRonde KJ, Girotto JE, Nicolau DP. Management of pediatric acute hematogenous osteomyelitis, part II: a focus on methicillin-resistant Staphylococcus aureus, current and emerging therapies. Pharmacotherapy. 2018 Jul 10.

4.     Gonzalez D.et al.  Clindamycin Pharmacokinetics and Safety in Preterm and Term Infants. Antimicrob Agents Chemother. 2016 May; 60(5): 2888–2894.

5.    Kostopoulou ON et al. Clindamycin binding to ribosomes revisited: foot printing and computational detection of two binding sites within the peptidyl transferase center. Pharmazie. 2013 Jul;68(7):616-21.

6.    Kulczycka-Mierzejewska K., Trylska J., Sadlej J. Quantum mechanical studies of lincosamides. J Mol Model. 2012 Jun; 18(6): 2727–2740.

7.    LaPlante KL.et al. Activities of clindamycin, daptomycin, doxycycline, linezolid, trimethoprim-sulfamethoxazole, and vancomycin against community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus with inducible clindamycin resistance in murine thigh infection and in vitro pharmacodynamic models. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jun;52(6):2156-62.

8.        Lell B., Kremsner P.G Clindamycin as an Antimalarial Drug: Review of Clinical Trials. Antimicrob Agents Chemother. 2002 Aug; 46(8): 2315–2320.

9.    Mackeen AD.et al. Antibiotic regimens for postpartum endometritis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 2;(2):CD001067.

10.  Robert S. D. Etiologic Agents of Infectious Diseases. în Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases (Fourth Edition), 2012, 199–201

11.  Savaris RF.et al.  Antibiotic therapy for pelvic inflammatory disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Apr 24;4:CD010285

12. Smieja M. Current indications for use of clindamycin: A critical review. Can.J.Infect Dis. 1998, Jan-Feb; 9(1): 22-28.

13.  Smith M.J.et al.  Pharmacokinetics of Clindamycin in Obese and Nonobese Children. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Apr; 61(4): e02014-16.

14.  Spellberg B. Lipsky.A.B. Systemic Antibiotic Therapy for Chronic Osteomyelitis in Adults. Clin Infect Dis. 2012 Feb 1; 54(3): 393–407.

15. Suda KJ.et al. Use of Antibiotic Prophylaxis for Tooth Extractions, Dental Implants, and Periodontal Surgical Procedures. Open Forum Infect Dis. 2017 Nov 15;5(1):ofx250.

16. Uddin T., McFadden GI, Goodman CD. Validation of Putative Apicoplast-Targeting Drugs Using a Chemical Supplementation Assay in Cultured Human Malaria Parasites. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Dec 21;62(1). pii: e01161-17.