ОСТРАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ ЭТИЛОВЫМ АЛКОГОЛЕМ ФАРМАКОДИНАМИКА ЭТИЛОВОГО СПИРТА

В. В. Афанасьев. ОСТРАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ ЭТИЛОВЫМ АЛКОГОЛЕМ.. 2002

ФАРМАКОДИНАМИКА ЭТИЛОВОГО СПИРТА

Специфических рецепторов, чувствительных к этанолу не существует. Однако он взаимодействует со многими компонен­тами клеток, включая вне- и внутриклеточные рецепторы, рас­положенные в мембранах многих органов, с вторичными по­средниками рецепторов и ферментными системами клеток, что находит свое отражение в клинической картине интоксикации.

По виду действия этиловый спирт является депримирующим средством, однако прием его небольших доз способен активи­ровать ЦНС, за счет стимуляции возбуждающих медиаторных систем головного мозга. При выраженной интоксикации эта­нолом, возбуждаются тормозные системы ЦНС, особенно ГАМ К- и опиатергические. С их деятельностью связывают уг­нетение сознания, нарушения дыхания и гемодинамики, воз­никающие при тяжелых отравлениях этанолом (см. рис. 1).

Считают, что при остром воздействии этанола, катехоламино- вые системы ответственны за развитие соматических и психичес­ких нарушений, среди них серотониновые рецепторы участвуют в развитии амнезии и влияют на когнитивные функции головного мозга. Нейротензиновые и вазопрессиновые рецепторы изменяют водные секторы при интоксикации этанолом и т. д. (см. рис. 1).

Свойство этанола растворяться в фосфолипидном слое би­ологических мембран и изменять их текучесть, может сопро­вождаться снижением чувствительности рецепторов к лекар­ственным препаратам и вызывать побочные эффекты последних. Между этанолом и лекарствами может возникать конкуренция за печеночные ферменты, осуществляющие био­трансформацию ксенобиотиков, что проявляется многими не­благоприятными реакциями, возникающими в результате со­четанного приема спиртного и лекарственных веществ.

Как сам этанол, так и его метаболиты вырабатываются эн­догенно и являются «узнаваемыми» в метаболических путях субстратами, что позволяет предположить существование по­тенциальной возможности сокращения сроков интоксикации этанолом за счет ускорения его биотрансформации в организме.

депримирующее действие, понос, нарушения терморегуляции, когнитивные нарушения, формирования мотивации

I

оглушение, судороги, гипокалиемия

(^огаатные^) эйфория, анальгезия, обнубиляция,

------ кома, привыкание

Лейкотриен

ергические

■Шазопрессин- иь изменение водных секторов,

ергическиё^р с^> повышение гидрофильности ткани мозга, легких

коли- мембрана

честпво клетки и ее этанола рецепторы

Рис.

1. Взаимодействие этанола с некоторыми рецепторами и его клинические последствия

Эта гипотеза лежит в основе многих «схем» лечения острой ин­токсикации этиловым спиртом. Биологическая концентрация этилового алкоголя в крови здорового человека составляет

0, 00015 г% причем этанол и его метаболиты находятся в дина­мическом равновесии друг с другом и их концентрации жестко гомеостазированы. При приеме спиртного (более 60 г/сутки), это равновесие может нарушаться и изменять биохимические циклы жизнеобеспечения организма. В нейронах и в клетках паренхиматозных органов этанол начинает угнетать гексоки- назную ферментную систему, обеспечивающую проникновение глюкозы через клеточные мембраны и переход ее в глюкозо-6- фосфат. Продукты биотрансформации этанола, такие как аце­тоальдегид, уксусная кислота, также взаимодействуют с фер­ментными системами нейронов, гепатоцитов, миокардиоцитов и влияют на обмен веществ в них. Ключевым биохимическим следствием действия этанола и его метаболитов является уве­личение концентрации НАДН+ Н" в клетках многих органов и снижение НАД/ в них (см. ниже). Нарушение равновесия в системе окислительно-восстановительных коферментов деги­дрогеназ, приводит к блокаде глюконеогенеза, особенно в пе­чени и почках, к сбою цитратного цикла и биосинтеза нейтраль­ных жиров в них. Клиническими проявлениями перечисленных и других молекулярных механизмов острого действия этанола является нарушение образования энергии, изменение работы ЦНС, гипогликемия, отложение жира в паренхиматозных ор­ганах и нарушение их функции в целом (см. рис. 3).

Патохимические изменения, возникающие в клетках при приеме этилового спирта, лежат в основе нарушений деятель­ности синаптических, гормональных, цитокиновых и других систем организма. В современной трактовке их целесообразно рассматривать с позиций аутокоидоза (Наточин Ю. В. 1998), что дает возможность разрабатывать новые пути лечения ост­рой (и хронической) интоксикации этанолом, их осложнений и последствий (см. раздел 15).

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЭТИЛОВОГО СПИРТА

(адсорбция, распределение, биотрапсформация, выведение)

Особенности фармакокинетики этанола необходимо знать для того чтобы правильно оценивать соотношения между при­нятой дозой спиртных напитков, концентрацией этилового ал­коголя в плазме крови и возникающими при этом клинически­ми признаками отравления.

Это дает возможность правильной оценки динамики интоксикации во времени, прогноза ее ослож­нений и проведения их своевременного лечения.

Принятые внутрь спиртные напитки всасываются преиму­щественно в тонком кишечнике, лишь 20% от их дозы всасыва­ется в желудке; следовательно, любые вещества, которые замед­ляют открытие пилорического жома (такие как реглан, мотилиум, цезаприд, иммодиум и др.) будут замедлять скорость адсорбции этанола путем задержки его эвакуации из желудка. В результате этого концентрация этанола в плазме крови будет нарастать медленно.

Препараты, ослабляющие тонус пилоруса (такие как атро­пин, эуфиллин, нитроглицерин, эстрогены, прогестерон и др.) будут ускорять адсорбцию этанола путем ускорения его эваку­ации из желудка в тонкий кишечник и обеспечивать быстрое поступление яда в кровоток. В результате этого концентрация этанола в плазме крови будет нарастать быстро.

Стимуляторы моторики кишечника (такие как реглан, мо­тилиум, слабительные средства, адреноблокаторы и др.) будут снижать полноту адсорбции этанола в кишечнике за счет со­кращения времени контакта между ним и всасывающей поверх­ностью кишок. Блокаторы моторики кишечника (такие как спазмолитики, адренопозитивные средства, барбитураты, на­трия оксибутират и др.) увеличивают полноту адсорбции эта­нола, за счет расширения площади контакта со всасывающей поверхностью тонкого кишечника и увеличения времени этого контакта.

Многие из указанных и других лекарственных веществ ис­пользуются для длительного лечения хронических соматических заболеваний, поэтому прием спиртного на их фоне может сопро­вождаться ускорением или замедлением опьянения и приводить к несоответствию между клинической картиной интоксикации и концентрацией этанола в плазме крови больного.

У здоровых людей «на голодный желудок» адсорбция эти­лового спирта завершается в течение 1 часа после однократного приема спиртных напитков. Пища существенно задерживает их адсорбцию. 20%-е растворы этанола всасываются быстрее, осо­бенно в сочетании с гидрокарбонатными водами, концентриро­ванные растворы (водки «Сибирская», «Смирнофф», разведен­ный или «чистый» спирт) всасываются медленнее за счет вызываемого ими пилороспазма и задержке выпитого в желуд­ке. Назначение активированного угля не влияет на скорость ад­сорбции водки или спирта, однако уголь адсорбирует «балласт­ные вещества», находящиеся в виски или в самогоне (такие как ацетоальдегид, этилацетат, «сивушные масла», фурфурол и т.д.)

В желудке происходит пресистемный метаболизм этанола, т.е. его разрушение с помощью фермента алкогольдегидроге- назы, вырабатываемого преимущественно микробной флорой желудка. С этим процессом связаны некоторые клинические проблемы, возникающие у пациентов с отягощенным анамне­зом при алкогольной интоксикации:

> у лиц, часто употребяющих спиртные напитки, имеются ул ь- траструктурные изменения слизистой тощей и тонкой ки­шок, обусловленные раздражающим действием этилового спирта. За счет этого нарушается всасывание тиамина, фо­лиевой кислоты, цианкобаламина, метионина, микроэлемен­тов и т.д., которые участвуют в гликогенолизе, гликолизе и глюконеогенезе (см. рис. 3). В результате дефицита перечис­ленных соединений нарушается промежуточный обмен ве­ществ и при интоксикации этанолом чаще возникают ги­погликемия и алкогольный кетоацидоз;

> у лиц, страдающих гастритом и язвенной болезнью, наблю­дается высокая активность алкогольдегидрогеназы слизис­той оболочки желудка, которая вырабатывается Н. Ру1оп, поэтому прием спиртного у них может сопровождаться уси­лением образования ацетальдегида и вызывать токсические эффекты, им обусловленные (лактацидемию, ацетатемию, выраженные вегетативные реакции, возможно и более быс­трое развитие привыкания);

> при болезни Мэллори - Вейса, синдроме Рэндю - Ослера, состояниях, возникающих после резекции желудка, проис­ходит снижение активности алкогольдегидрогеназы в ре­зультате чего снижается интенсивность пресистемного ме­таболизма этанола. Это приводит к более быстрой адсорбции этанола и увеличению его концентрации в плаз­ме крови. Депримирующее действие яда развивается быст­рее. Это обстоятельство является причиной несоответствия между количеством выпитого, концентрацией этанола в плазме крови и фактическим состоянием пострадавшего;

> аспирин, парацетамол, Н2-гистаминоблокаторы и другие пре­параты, угнетающие активность алкогольдегидрогеназы же­лудка, способны замедлять биотрансформацию этанола и сни­жать токсическое действие, обусловленное ацетальдегидом;

> при заболеваниях печени, сопровождающихся снижением ее антитоксической функции, при голоде, неправильном питании, авитаминозах (особенно группы В), а также при диетах, предпринятых с целью снижения массы тела, воз­никает редукция запасов гликогеновых депо. В этих усло­виях острая интоксикация этанолом любой степени тяже­сти может осложняться гипогликемическими состояниями, кетоацидозом и другими явлениями, связанными с нару­шением глюконеогенеза.

> активность алкогольдегидрогеназы у женщин в среднем вдвое ниже чем у мужчин, поэтому при потреблении оди­наковых количеств спиртного в плазме крови женщин кон­центрация этанола нарастает быстрее (иными словами жен­щины пьянеют быстрее мужчин)[1].

Распределение этанола. Объем распределения этанола в ор­ганизме человека (V,) составляет 0,53 л/кг, скорость распреде­ления в жидких средах тканей прямо пропорциональна скоро­сти кровотока в них.

Биотрансформация этанола представляет собой типовую реакцию токсификации, при которой образуются более токсич­ные по сравнению с исходным продуктом метаболиты.

10% от принятого внутрь спирта выводится почками и лег­кими в неизмененном виде, остальное количество окисляется в печени. Биохимические процессы, которые происходят в ней при биодеградации этилового алкоголя, очень важны для понимания природы осложнений, возникающих при интоксикации им.

Основной путь биотраисформации этилового спирта - окисление цитозольной алкогольдегидрогеназой до ацетоаль­дегида, который далее окисляется в митохондриях гепатоци- тов альдегидцегидрогеназой до уксусной кислоты (см. рис. 2).

Последняя утилизируется в цикле Кребса, если для этого есть условия: нормальное напряжение кислорода в крови (р02арт), ак­тивное протекание гликолиза в гепатоцитах, достаточное количе­ство гликогена в них, наличие запасов окислительно-восстанови­тельных коферментов (пиридиннуклеотидов, флавиновых коферментов, липоевой кислоты, тиамина и т.д.), что обычно бы­вает у здоровых не пьющих людей. Обе дегидрогеназы расщепля­ют этанол с постоянной скоростью, которая составляет 7-10 г/(эта- нола)час, при этом обе дегидрогеназы потребляют НАД+, который восстанавливается до НАДН + Н+. Чем больше этанола принято пациентом, тем меньшими становятся запасы НАД+ в клетках.

Таким образом, этанол вызывает истощение запасов НАД+, тем самым нарушает ход важнейших биохимических реакций, в которых НАД+ участвует. Одной из таких реакций является глю- конеогенез (ресинтез глюкозы с!е поуо из аминокислот, жиров и лактата, см. рис. 3.). Отметим, что глюконеогенез является глав­ным источником питания для нейронов головного мозга и поддер­живает энергообразование в клетках печени и почек.

Если концентрация Н АД+ недостаточна, то глюконеогенез рез­ко замедляется, возникает гипогликемия, голодание мозга, сни­жается оборот нитратного цикла и продукция тепла. Существует запасной вариант синтеза глюкозы из гликогена (гликогено- лиз), однако, даже в здоровой печени запасы гликогена неве­лики и их хватает, в среднем, на несколько часов, максимум на

	каталаза МЭОС * ЭТАНОЛ -4 V
			АЦЕТО­ АЛЬДЕГИД
					со2 + н2о

алкогольные

эфиры

жирных

кислот

результат реакций биотрансформации этанола * * * *

потребление НАД+ и	блокада АТФ-аз		Блокада
НАДФ+	ПОЛ	ацетатемия	бета-окисления
нарушение работы	аугокоидоз		жирных кислот
многих ферментных
систем

последствия реакций биотрансформации этанола

*	*	♦
лактацидемия,	разрушение клеточных	метаболический
гипогликемия,	мембран,	ацидоз
гиперлипемия	формирование зависимости
кетоацидоз	образование коллагена
жировая инфильтрация
печени, лактат ацидоз
гиперурикемия

Рис. 2. Основные пути окисления этанола и влияние продуктов его окисления на обмен веществ

Условные обозначения:

МЭОС - микросомальная этанол-окисляющая система - ферменты

гепатоцитов, которые активируются при высокой концентрации этанола в плазме крови или при постоянном приеме этанола;

НАДФ+ -кофермент динуклеотидного типа, структурно похож на НАД\ служит восстановителем в анаболических путях;

\ \ ; > ферменты реакции

глюкоза с пищей

1

сутки (см.

рис. 3). На какое-то время гликогенолиз покрывает расход глюкозы нейронами мозга (и другими тканями), а затем истощение запасов гликогена усугубляет гипогликемию и вы­зывает связанные с ней осложнения. У голодных людей, у лиц, находящихся на диете, больных диабетом, у пациентов, прини­мающих гипогликемические средства (за исключением толбу- тамида) или гепатотоксичные препараты (парацетамол, изони- азид, альдомет, фенотиазины, некоторые антибиотики и т.д.), а также у алкоголиков, запасы гликогена в печени снижены и при­ем небольших количеств спиртного может приводить к небла­гоприятным последствиям (см. табл. 1).

Таблица 1 Осложнения, которые могут возникать после приема этилового спирта у лиц со сниженным запасом гликогена в печени Осложнение Механизм его развития Гипогликемия Алкогольный кетоацидоз Снижение уровня глюкозы в клетках и угнетение глюконеогенеза в них частично компенсируется липолизом, однако, жиры в условиях дефицита НАД+, окисляются не полностью и промежуточные продукты их обмена вызывают кетоацидоз. Жировая дистрофия печени Алкогольный гепатит Цирроз Рост концентрации триглицеридов вызывает инфильтрацию печеночных клеток, причем жировые вакуоли образуются в печени даже при кратковременном действии этанола1*1. В дополнение к этому, при регулярном приеме спиртного нарушается продукция липопротеинов, что вызывает повреждение митохондрий, образование супероксидных радикалов и аутоантител к гепатоцитам. Нарушение тканевого дыхания, гипоксия, анемия, нейропатия, карди- омиопатия, сниже­ние иммунитета, опухолевый рост, себоррейный дерматит и т.д. НАД+ отчуждается от других, не дублируемых биохимических реакций и они «останавливаются» (например, реакции глутарил-КоА дегидрогеназы, эритроцитарной глютатион редукгазы в электронотранспортной цепи флавопротеинов) что вызывает дефицит образования энергии в целом и создает основу для изменения морфологической структуры других тканей.

* Ультраструктурные изменения гепатоцитов в виде жировых включений наблюдались у здоровых добровольцев при приеме ими 270 г водки за вечер (КоЬЫпз 3., 1984).

Представленные в табл. 1 осложнения могу т иметь место при остром воздействии больших количеств этанола (на уровне кон­центраций в плазме крови от 1,5%о [150 мг%] до 3%о [300 мг%] и более), особенно если пациент, принявший его, был голодным.

Вторым по значимости, является окисление этанола в эн- доплазматическом ретикулуме микросом (система МЭОС), с участием цитохромов Р-450 (тип СУР206 - дебризохингидрок- силаза). Этот путь биотрансформации «включается» после дости­жения уровня этанола в плазме крови, в среднем, до 1%о(100 мг%). При сформированной зависимости от этанола, система МЭОС работает наравне с биотрансформацией дегидрогеназами, что при сохранной функции печени, проявляется повышенной толерантностью пациента к действию спиртного (в народном вы­ражении, «...пьет, как лошадь...»). Окисление алкоголя в системе МЭОС приводит к двум клинически значимым результатам: в конце реакции также образуется ацетоальдегид и в результате реакции блокируется окислительное фосфорилирование. Таким образом, при гликолизе образуется только тепло: субъективно становится жарко, объективно снижается толерантность к хо­лоду. Это обстоятельство является причиной замерзания пья­ных людей, т.к. они не чувствуют холода. Также отмечена пря­мая пропорциональная зависимость между глубиной интоксикации, гипотермией, гипогликемией и нарушениями ритма сердца у лиц с острой интоксикацией этанолом.

Помимо биотрансформации этанола цитохромы участвуют в метаболизме многих лекарственных веществ, причем некото­рые лекарства способны изменять их ферментативную актив­ность, тем самым опосредованно воздействовать на метаболизм этанола. Прием этанола на фоне индукторов активности цито­хромов (таких как дифенин, карбамазепин, рифампицин и др.) может приводить к ускорению его ферментного катализа и к быстрому образованию ацетоальдегида. На фоне блокаторов цитохромов (таких как серталин, циметидин, цизаприд и др.) уровень этанола в плазме крови будет высоким, что приводит к несоответствию количества выпитых спиртных напитков и ре­альному состоянию больного при осмотре. При этом как индук­торы, так и блокаторы способны вызывать побочные эффекты.

Окисление в иероксид-каталазной системе микросом печеноч­ных клеток является третьим путем биотрансформации этанола, в результате которого также образуется ацетоальдегид, эндопере­киси и восстановливается НАДФН. Это приводит к дефициту НАДФ+ и торможению окислительного фосфорилирования.

Последствия трех перечисленных реакций ферментного ка­тализа этанола представлены в табл. 2.

Таблица 2 Клинико-биохимические последствия ферментного катализа этанола Фермент реакции Продукт реакции Последствия реакции Апкоголь- дегидроге­ наза Ацетоальдегид НАДН Лактацидемия, лактатацидоз, гипогликемия, ацетальдегидемия, снижение рН крови Альдегид- дегидроге­ наза Уксусная кислота Декомпенсация метаболического ацидоза Нарушения функции печени, миокарда, кишечника (за счет гиперполяризации мембран их клеток, вследствие накопления восстановленного НАДН + Н+) Развитие кетоацидоза, блокада глюконеогенеза Нарушение обмена жиров Образование эндоперекисей Микросо- мальная система Ацетоальдегид Ацетальдегидемия и дальнейшее снижение рН крови, угрожающая гипогликемия, гипотермия, нарушения ритма сердца, замерзание, большой риск побочного действия вводимых на фоне интоксикации лекарств Пероксид- ката лаз- ная система Ацетоальдегид НАДФН Дефицит энергии, гипогликемия

Элиминация. При острой интоксикации легкой и средней степеней тяжести, выведение этанола из организма подчиняет­ся правилу кинетики нулевого порядка. Это означает, что в еди­ницу времени окисляется фиксированное количество спирта, не взирая на его концентрацию в плазме крови (см. приложение А).

Таблица 3 Концентрация этанола в плазме крови и соответствующие ей клинические симптомы Концентрация этанола в плазме крови и стадия действия Клинические симптомы 0,5%о (50 мг%) субклиническая фаза действия Без видимых отклонений в поведении и самочувствии, изменения регистрируются только с помощью специальных тестов 1,5%о (150 мг%) эйфория Увеличение контактности, говорливость, повышенная самооценка, снижение внимания и суждений, нарушение выполнения заданий при тестовой оценке 2,5 %о (250 мг%,) возбуждение Эмоциональная лабильность, снижение тормозных моментов в поведении, потеря критики, нарушения памяти и способности сосредоточиться, нарушение восприятия и снижение времени реакции, мышечная дискоординация 3,0%о (300 мг%) оглушение Дезориентация, вязкая речь и ментальная спутанность, головокружение, гиперэмоциональность (страх, злоба, грусть и т.д.), сенсорные нарушения (диплопия, нарушения схемы тела, восприятия запахов, цвета, формы объектов, и т.д.). Увепичение порога восприятия боли 4,0 %о (400 мг%) сопор Нарушение сознания до глубины сопора; выраженное снижение ответа на стимулы, полная мышечная дискоординация, неспособность стоять, сидеть; рвота, непроизвольное мочеиспускание, дефекация, гипотермия, гипогликемия, судорожный синдром 5,0 %о (500 мг%) кома Анестезия, анальгезия, снижение рефлексов, гипотермия, нарушения дыхания и гемодинамики, возможная смерть 7,0 %о (700 мг%) и выше ' Смерть от остановки дыхания

При тяжелой степени отравления, в силу сочетанной работы всех ферментных систем биотрансформацни этанола, скорость его выведения из организма возрастает и подчиняется правилу кинетики 1-го порядка: чем больше введено, тем больше выво­дится.

Для практических целей необходимо помнить, что средняя скорость метаболической элиминации у взрослого человека со­ставляет 7-10 грамм этанола в час, что сопровождается снижени­ем его концентрации в плазме крови на 0,15%о - 0,2%о (15-20 мг%) в час. У алкоголиков, в силу сочетанной работы двух метаболиче­ских систем, расщепление этанола происходит с большей скоро­стью, которая достигает 0,3%о - 0,4%о (30-40 мг%) в час. У детей она составляет 0,28%о (28,4 мг%) в час.

Основным критерием, отражающим степень клинических расстройств при острой интоксикации этанолом, является его концентрация в плазме крови (табл. 3).

Этанол накапливается в грудном молоке и активно выво­дится молочными железами. Обычно, его концентрация в мо­локе превышает на 10% концентрацию в плазме крови. Соот­ношения уровня этанола в крови матери и ребенка представлены в табл.4.

Таблица 4 Соотношения между концентрациями этанола в крови матери и в крови ребенка Уровень этанола в крови матери Уровень этанола в крови ребенка 50 мг% 1,9 мг% 100 мг% 3,7 мг% 300 мг% 11,1 мг%

Легочный путь экскреции этанола незначителен и состав­ляет 0,05% от его уровня в плазме крови.

III.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЭТАНОЛА С ПРЕПАРАТАМИ ДРУГИХ ГРУПП

Как было указано в разделе 2, специфических рецепторов к этанолу не обнаружено, однако этот яд проявляет аффинность ко многим белковым молекулам. ЬеШег (1994) различает 12 фармакокинетических вариантов возможного взаимодействия этанола с лекарственными препаратами (от конкуренции за ал- когольдегидрогеназу желудка, до соревновательной конъюга­ции метаболитов в печени).

Характер взаимодействия зависит от концентрации этанола в плазме крови, сроков и интенсив­ности алкоголизации, предшествующего приема лекарственных веществ, состояния печени и желудка и других факторов. Мы рассмотрим 4 практически значимых варианта взаимодействия этанола с лекарствами:

1. Конкурентный антагонизм в микросомах печени этилового спирта с лекарственными препаратами за места связывания с рецепторами, которые участвуют в биотрансформации этих препаратов. Этот вид взаимодействия может приводить к сни­жению интенсивности биотрансформации лекарственного ве­щества и увеличивать его концентрацию в плазме крови. В результате этого возникает токсический эффект, обусловлен­ный механизмом действия лекарственного препарата. При этом также увеличивается образование ацетальдегида из-за ускоренной биотрансформации этанола (препараты: бензоди- азепины, бета-адреноблокаторы, бета-адреномиметики).

2. Ингибирование лекарствами алкогольдегидрогеназы же­лудка может приводить к снижению биотранформации эта­нола и увеличению его активной концентрации в плазме крови. Эффект опьянения увеличивается (препараты: Н2- гистаминоблокаторы, парацетамол).

3. Усиление биотрансформации лекарственных веществ после купирования острой интоксикации этанолом. Здесь опас­ность представляют «пре-лекарства», т.е. вещества, образу­ющие активные метаболиты при биотрансформации (веро- шпирон, метотрексат и т.д.), а также промышленные яды.

4. Одновременное увеличение биотрансформации этанола и лекарств у алкоголиков, возникающее за счет индукции спе­цифических цитохромов СУР 2Е1 и СУР 2Е6.

Сложность вопроса заключается в том, что некоторые реак­ции биотрансформации этанол блокирует при его низких концен­трациях в плазме крови, другие - при высоких концентрациях (ЬеШег, 1994). У одного и того же препарата могут изменяться виды действия, например, седация при сочетанном введении этанола и клофелина усиливается, в то время как антигипертензивное дей­ствие последнего снижается (Шевчук М.К., 1999).

Для практических целей можно сделать два вывода:

- при введении лекарственных веществ на фоне острого дей­ствия этанола сила и длительность действия препаратов мо­жет возрастать и усугублять интоксикацию этанолом (на­пример, действие нейролептиков).

- первичное назначение препарата при наличии этанола в плаз­ме крови больного не оказывает эффекта, повторное введе­ние препарата вызывает развитие побочного эффекта или ос­ложнения (например, действие бета-адреноблокаторов). Некоторые особенности взаимодействия этанола и лекарств

представлены в табл. 12.

Таблица 12 Взаимодействие этанола с препаратами других групп (цит. из Мктопич1ех, 1пс., 1974 - 2001, с добавлениями авторов) Препарат Эффекты Азапептин Аддитивное действие, усиление седации, ретроградная амнезия Альпразолам Аддитивное действие за счет снижения биотрансформации альпразолама Аминазин Снижение клиренса до 33%, усиление седации, гипотензии, гипотермии, апноэ, экстрапирамидных нарушений и гепатотоксического действия этанола Амитриптилин Снижение клиренса до 44%, усиление седативного действия, нарушение операторской деятельности. При совместном назначении необходимо мониторирование функций ССС

Аспирин	Потенцирование местнораздражающего и антиагрегантного действия
Азотиоприн	Усиление опьянения, постуральные реакции, ретроградная амнезия
Барбитураты	Увеличение токсичности на 50%. Резкое снижение широты терапевтического действия группы в целом. Усиление депримирующего действия, глубокая кома
Бензодиазепины	Аддитивное действие, ослабление ориентировочной реакции
Бромкриптин	Повышение чувствительности дофаминовых рецепторов к действию бромкриптина. Усиление тошноты, боли в животе.
Бупропион	Снижение судорожного порога
Верапамил	Снижение элиминации этанола, увеличение его
Глибурид	Выраженная гипогликемия, «алкоголь-тетурамовые» реакции
Гризеофульвин	«алкоголь-тетурамовые» реакции
Диазепам*	Усиление абсорбции диазепама, снижение его клиренса на 50%, увеличение седации.
Димедрол	Усиление депримирующего действия этанола, кома, судороги
Дисульфирам	Непереносимость этанола, развитие «алкоголь- тетурамовой» реакции
Доксициклин	Снижение противомикробной активности за счет усиления индукции в печени разрушающих тетрацикли ны ферментов
Ибупрофен	Снижение элиминации этанола (в среднем на 10%)
Инсулин	Усиление глубины и длительности гипогликемии
Изониазид	Снижение активности изониазида, увеличение числа «алкоголь-тетурамовых» реакций, повышение гепатотоксического действия как у быстрых, так и у медленных ацетиляторов
Кетоконазол	Выраженные «алкоголь-тетурамовые» реакции
Кокаин	Усиление тахикардии и гипертензии, возбуждения
Кумарины	Усиление гипопротромбинемии, вызываемой кумаринами
Левамизол	Выраженные «алкоголь-тетурамовые реакции»
Метотрексат	Усиление гепатотоксического действия метотрексата
Метронидазол	«алкоголь-тетурамовые» реакции

Метформин	Усиление лакгатацидоза
Морфин, метадон	Увеличение концентрации этанола в плазме крови, в головном мозге, в печени.
Нитроглицерин	Увеличение вазодилатации и гипотензии
Ноксирон	Усиление дезориентации, увеличение концентрации этанола в плазме крови
Окситоцин	Снижение активности окситоцина за счет ингибирования его высвобождения клетками гипофиза
Оланзапин	Ортостатическая гипотензия
Омепразол	Взаимовлияний не выявлено
Оральные контрацептивы	Снижение элиминации этанола, увеличение длительности острой интоксикации им.
Пароксетин	Взаимовлияний не выявлено
Парацетамол	Индукция микросомальных ферментов печени, усиление гепатотоксического действия
Пропранолол	Снижение абсорбции пропранолола, увеличение его элиминации, аритмия.
Ранитидин	Незначительное увеличение концентрации этанола в
Соли лития	Увеличение концентрации лития в плазме крови
Сульфаметоксазол	«Алкоголь-тетурамовая» реакция
Тетрациклины	Снижение эффективности тетрациклинов
Трамал	Резкое усиление седативного действия трамала, седация, кома.
Толбутамид	Увеличение Т 05 толбутамида, длительная гипогликемия
Толазолин	«Алкоголь-тетурамовая» реакция
Фенилин	Увеличение Т05 антикоагулянтов. Увеличение времени
Флювоксамин	Потенцирование нарушений когнитивных функций, амнезия
Фуразолидон	Развитие «алкоголь-тетурамовой» реакции
Хлордиазепоксид	Увеличение седации за счет снижения биотрансформации элениума
Хлоразепад	Увеличение седативного действия, увеличение
Церукал	Увеличение всасывания этанола, ускорение интоксикации им.

Цефалоспорины	Развитие «алкоголь-тетурамовой» реакции
Цизаприд	Увеличение концентрации этанола в плазме крови, более глубокое опьянение
'Циклоспорин	Увеличение концентрации циклоспорина в плазме
Циметидин	Увеличение концентрации этанола в плазме крови,
Ци проф локсаци н	Взаимодействий не обнаружено
Эуфиллин	Нарушения ритма сердца

*при взаимодействии с бензодиазепинами этанол в мень­шей степени влияет на элиминацию препаратов с высоким вну­тренним клиренсом (например, элениум) и существенно замед­ляет биотрансформацию веществ с низким внутренним клиренсом (например, демоксепам). Бензодиазепины, биотран­сформация которых происходит путем Ы-демегилирования или гидроксилирования (вещества с большими периодами полувы- ведения, такие как диазепам, хлордиазепоксид, клобазам, кло- зепад) в присутствии этанола выводятся более длительно, чем бензодиазепины, биотрансформация которых происходит пу­тем конъюгации (препараты со средними периодами нолувы- ведения, такие как оксазепам или лоразепам)

ОШИБКИ И ОПАСНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ ОСТРОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ЭТАНОЛОМ

Ошибки являются результатом недооценки тяжести состоя­ния больного, а также возникают в связи с лекарственными ин­теракциями и неблагоприятным взаимодействием лекарств с эта­нолом. Осложнения могут возникать из-за погрешностей инфузионной терапии.

Таблица 13 Наиболее часто встречающиеся ошибки медикаментозной терапии острой интоксикации этанолом Препарат Фармакогенез развития неблагоприятного эффекта Вариант коррекции Глюкоза Развитие энцефалопатии при назначении алкоголикам Предшествующее глюкозе назначение тиамина Лазикс Дегидратация, гипотензия, гипохлоремический гипокалиемический алкалоз при недостаточной инфузионной терапии кристаллоидами Назначать после воспол­нения ОЦК р-ром №С1 препаратами калия Сердечные ГЛИКОЗИДЫ Угрожающая брадикардия, блоки проведения импульса, трепетание предсердий, желудочковые экстрасистолы Не назначать! Налоксон Тахикардия, гипертензия, отек легких при повторном дискретном назначении препарата После назначения болюсной дозы, продолжить введение в минимальной поддерживающей дозе, до стабилизации состояния больногс? Обзидан Угрожающая брадикардия, гипотензия, блоки проведения импульса в миокарде Лечение нарушений ритма сердца проводить раство­рами электролитов, препа­ратами калия и магния Амино- стигмин Угрожающая брадикардия, гипотензия Лечение нарушений ритма сердца проводить раство­рами электролитов, препа­ратами калия и магния

Недооценка тяжести состояния больного исключается мно­гократным осмотром пациента, особенно после назначения фар­макологических веществ любого типа действия, активным при­влечением консультантов в случае малейших сомнений в диагнозе; в своевременном выполнении простейших диагнос­тических процедур, которыми часто пренебрегают (измерение температуры тела, артериального давления, оценке ЭКГ, кон­троль объема и скорости инфузии, контроль диуреза, регистра­ция в истории болезни медиаторного синдрома и т.д.).

Лекарственные препараты депримирующего типа действия (фенотиазины, бензодиазепины, ГАМК-миметики, противосу- дорожные средства) способны потенцировать центральные эф­фекты этанола, кардиотонические средства (бета-адреномиме- тики, сердечные гликозиды, эуфиллин) могут провоцировать нарушения ритма сердца, Н2-гистаминоблокаторы и оральные контрацептивы увеличивают концентрацию этанола в плазме крови, метронидазол и цефалоспорины формируют алкоголь- тетурамовые реакции и т.д.

(см. табл. 12. и 13).

Осложнения инфузионной терапии могут возникать при технических ошибках, избыточной гемодилюции и побочном действии входящих в ее состав препаратов (табл. 14)

Таблица 14 Основные нарушения, возникающие при проведении инфузионной терапии в условиях острой интоксикации этанолом Тип нарушения Наблюдаемые явления Пути устранения Технические ошибки Гематомы в местах пункции, повреждение органов и тканей при катетеризации центральных вен Контроль постановки катетера (иглы), аускультация легких, рентгеноконтроль при катетеризации центральных вен Нарушение ионного баланса Г ипо/гипекалиемия Г ипо/гипернатрийемия Г ипо/гиперхлоремия Г ипо/гипермагниемия Клинический и лабораторный контроль уровня перечисленных электролитов и незамедлительная коррекция их нарушений*

Перегрузка кровобращения	Застой крови в системе полых вен, острое расширение сердца, ОССН	Постоянный контроль объема и скорости введения инфузионных сред, измерение ЦВД (при увеличении более 15 см. вод.ст) от дальнейшей инфузии воздержаться)
Отек легких	Повышение гидростатического и снижение коллоидно­осмотического давления в сосудах лекгих	Контроль концентрации натрия в плазме крови, устранение изотонической гипергидратации и ги попротеи неми и.

‘представлена в специальных руководствах (В.Д. Малышев «Интенсивная терапия водно-электролитных нарушений». М., «Медицина», 1985 г, с. 56-61; И.В. Маркова, В.В. Афанасьев, Э.К Цыбулькин «Клиническая токсикология детей и подростков», СПб, «Интермедика», т. 2, 1999, с. 63-110 и 168-183).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ЭТАНОЛОМ, ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЙ И ПОСЛЕДСТВИЙ

Новые подходы в фармакотерапии острой интоксикации эта­нолом разрабатывают, исходя из результатов современных ис­следований действия этого яда на клеточные системы. Как было показано в нашей работе, этанол является мультифункциональ- ным ядом, эффекты которого вызывают «биохимическую бурю».

В ее основе лежит взаимодействие этилового спирта с рецепто­рами и метаболитами клеток и нарушение химических синтезов в них. Это проводит к аутокоидозу - дисбалансу регулирующих факторов внутренней среды. Количество этих факторов очень велико, функции многих из них выяснены не до конца, вероятно поэтому в лечении острой алкогольной патологии (как инток­сикации, так и абстинентного синдрома) применяется такое боль­шое количество лекарственных препаратов, часто выбираемое по эмпирическим представлениям.

Предполагаемый для лечения острой интоксикации этано­лом фармакологический агент, должен отвечать следующим по­ложениям:

- конкурировать с этиловым спиртом за рецепторные систе­мы, обеспечивающие транспорт глюкозы в клетки, обеспе­чивать глюконеогенез в них, не изменять запасы глютатио- на в клетках печени и не быть акцептором НАД+.

- устранять тормозное действие этанола на ЦНС без негатив­ных гистохимических последствий для нейрональных кла­стеров головного мозга. Препарат не должен угублять по- стинтоксикационную астению!

- усиливать детоксикацию этанола в печени, не нарушая при этом другие биохимические циклы: кругооборот лимонной кислоты, биосинтез нейтральных жиров, не оказывать не­гативного действия на кетогенез.

- оказывать минимальное побочное действие на гемодинами­ку и дыхание, иметь большую широту терапевтического действия.

- иметь удобную для сочетания с инфузионной терапией ле­карственную форму.

Вполне понятно, что такого соединения на сегодня в фар­макопее нет, однако, существуют лекарственные вещества, ко­торые частично соответствуют перечисленным требованиям. Их назначение в изолированном виде и в сочетании с соответ­ствующими корректорами, может определять новые безопас­ные подходы к лечению острой алкогольной интоксикации и ее последствий. Условно эти препараты иногда разделяют на вещества нейротропного и метаболотропного действия в зави­симости от типа рецепторов, которые вовлекаются в фармако­логический эффект этих веществ.

Среди нейротропных агентов несомненный интерес вызы­вают те их них, действие которых реализуется в синаптичес­ких системах, оказывающих модулирующее влияние на медиа- торные процессы в ЦНС. Необходимо обратить внимание на вещества пуринергического действия, центральнодействующие блокаторы каналов кальция (последние можно расценивать в качестве средств ограничения активности синаптических сис­тем в целом), а также антидепрессанты, блокаторы обратного захвата серотонина.

К средствам заместительной «медиаторной» терапии сле­дует отнести солкосерил, - представляющий собой безбелко- вый гемодиализат и ультрафильтрат сыворотки телят. Этот препарат содержит готовые «наборы» эндогенных лигандов, в том числе субстраты пластическою и энергетического обменов веществ. Для острой интоксикации этанолом в первую очередь это аланин - гликогенобразующая аминокислота, способная выступать в качестве субстрата для глюконеогенеза (см. рис. 3). Другие аминокислоты, такие как лролин, глютамат, лейцин, способны выполнять роль предшественников синтеза нейро­медиаторов - модуляторов синаптических процессов, таких как ацетилхолин, аденозин, таурин и глицин.

Важным преимуществом солкосерила перед другими сред­ствами является его способность непосредственно поддержи­вать базисный энергетический процесс клетки - гликолиз за счет его растормаживания. Однако, эго требует введения до­полнительных количеств тиамина и глюкозы, по крайней мере, в составе гемодилюции. Очевидно, что применение солкосери­ла целесообразно после проведения последней. Возможно, что средством, усиливающим лечебное действие солкосерила в ус­ловиях острой интоксикации этанолом является Рингер-лак­тат (выступающий в случае острой интоксикации этанолом в качестве средства поддержки ресинтеза глюкозы из аланина за счет содержащейся в растворе молочной кислоты). Это поло­жение требует дальнейшего изучения. Тактика лечения солко- серилом может быть показана лицам с длительным временем экспозиции этанолом, пациентам с гипотермией, возможно, больным с заболеваниями сердца.

Среди других трофотропных соединений, способных оказать метаболотропную поддержку следует отметить рибоксин - тоталь­ный аденозиномиметик А1, А2 рецепторов, который трансформи­руется в стресс-протективный эндогенный лиганд инозинмоно- фосфаг. Более того, амбитендентность пуринергических рецепторов в отношении аденилатциклазы обеспечивает стаби­лизацию равновесия между другими эндогенными лигандами. Пуринорецепторы также проявляют модуляторное действие, тем самым ограничивают активность каналов кальция в других сис­темах (например, КМ О А). Следует также отметить, что А1 рецеп­тор, ГАМК-А и М-ХР связаны единым ингибиторным белком. Это означает, что рибоксин способен потенцировать метаболотропное действие солкосерила. Остается открытым вопрос о дозах препа­рата. Подчеркнем, что большим недостатком рибоксина является его низкая аффинность к собственным рецепторам.

Из метаболотропных препаратов следует особо отметить ме- тадоксил (пирролидон карбоксилат и пиридоксин в составе од­ного вещества). В отличие от налоксона, его действие, вероятно, обусловлено усилением процессов естественной детоксикации этанола в печени. Метадоксил снижает концентрацию этанола в плазме кропи, нормализует активность цитозольных ферментов и уровень общего билирубина и утилизирует аммиак.

Такое действие метадоксила дает основание применять его при острой интоксикации этанолом тяжелой степени, в том чис­ле у лиц, страдающих нарушениями функций печени. Метадок­сил способен оказывать пробуждающее действие при острой интоксикации этанолом, включая случаи коматозных состояний (Бонитенко Е. Ю., 2001). Клинический эффект препарата про­является отчетливым улучшением состояния больных.

Действительно, входящий в состав метадоксила пирроли- дон карбоксилат и ниридоксин, являются предшественниками пирролин-5-карбоксилата и пиридоксаль-фосфата - субстра­та и коферменга энзимов, играющих большую роль в химичес­ких синтезах и деградации протеиногенных аминокислот и уг­леводов, нарушение соотношения которых очевидно при острой интоксикации этанолом. Пиррол ин-5-карбоксилат обеспечива­ет синтез пролина в семействе глютамата (см. схему 1), в ре­зультате чего глутамат потребляется.

Важно отметить два важных обстоятельства, возникающих при образовании и дальнейшей биотрансформации глу гамата, касающихся острой интоксикации этанолом:

- катализ 2-оксоглютарата (метаболита нитратного цикла) происходит при участии глютаматдегидрогеназы, относя­щейся к классу оксидоредуктаз (код фермента 1.4.1.2.), функциональные группы которой (-СН-ЫН., -•) способны быть донором иоиов водорода.

В ходе реакции происходит потребление 2 молекул аммиака и регенерируется НАД+, необходимый для глюконеогенеза. Дальнейший ход реак­ций представлен в схеме 1.

- образование пролина также осуществляется оксидоредук- тазами; в ходе реакции, катализируемой глутамилфосфат- редуктазой (код 1.2.1.41, см. схему 1) образуется АМФ и окисляется НАДФН до НАДФ" после чего, при катализе пирролин-5-карбоксилата (пирролин-5-карбоксилат-ре- дуктазой, код 1.5.1.2., см. схему) образуется вторая молеку­ла НАДФ+.

2-оксоглютарат (из цитратного цикла)

2ЫН3

НАДН Орнитин ------------ ► (цикл

Аргинин

мочевины)

НАД

Глютамилфосфат ^ Пирролин-5- ► Пролин 1.2.1.41. карбоксилат 1.5.1.2.

▲

МЕТАДОКСИЛ

Схема 1. Реакции биосинтеза заменимых аминокислот, протекающие в семействе глутамата и возможное место метадоксила в них (цифрами обозначены международные классификационные коды ферментов, уча­ствующих в реакциях, другие объяснения в тексте).

Условные обозначения:

НАДФН+; НАДФ - никотинамиддинуклеотидфосфат (восста-

новленная и оксиленная формы);

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота;

АДФ - аденозиндифосфорная кислота;

1.2.1.41. - глютамилфосфат-редуктаза;

1.4.1.2. - глютаматдегидрогеназа;

1.5.1.2. - пирролин-5-карбоксилат- редуктаза;

2.7.2.11. - глутамат-5-киназа;

...... -► образование субстрата через ряд промежуточных

реакций

---- ^ реакции биосинтеза заменимых аминокислот

% ;// метаболический переход в

Таким образом, один из компонентов метадоксила, спосо­бен восстанавливать запасы НАД+, и обеспечивать образование НАДФ+, что особенно важно для пациентов, у которых имеет­ся зависимость от этанола в силу сочетанной работы трех фер­ментных систем его биотрансформации (см. раздел III).

Второй компонент метадоксила - ииридоксальфосфат слу­жит коферментом в очень многих химических синтезах. Он ка­тализирует реакции нереаминирования аминокислот (которые обеспечивают текущие синтезы белка), образование аминоле- вулиновой к-ты из глицина (которая является основой для об­разования гема в эритроидных клетках), участвует в декарбок- силировании аминокислот при синтезе катехоламинов и ГАМК.

В свете рассматриваемой патологии одна реакция, протека­ющая с участием пиридоксальфосфата, на наш взгляд, являет­ся очень важной, раскрывающей сущность пробуждающего эф­фекта метадоксила. Дело в том, что этот кофермент способен активировать гликогенфосфорилазу, в результате действия ко­торой происходит деградация гликогена и образуется глюко- зо-1-фосфат (т.е. фосфорилированный углевод). Ее «включе­ние» в гликолиз не требует расходования АТФ, что составляет большое преимущество фосфорилированной формы глюкозы перед глюкозой экзогенной, вводимой в растворах при лечении острой интоксикации этанолом.

В результате этого, с одной стороны, увеличивается скорость гликолиза, а с другой, не возникает риска энцефалопатии Вер­нике, грозного осложнения, возникающего в ответ на введе­ние растворов глюкозы лицам с зависимостью от этанола. Ве­роятно, что назначение тиамина совместно с метадоксилом будет усиливать действие последнего, способствуя «расторма- живанию» гликолиза, за счет активации пируватдегидрогеназ- ного комплекса, в который тиамин входит. И далее, «расторма- живание» гликолиза будет приводить к усилению образования глутамата из 2-оксоглутарата и обеспечивать протекание реак­ций, рассмотреных выше (аналогичное заключение можно сде­лать в отношении препаратов магния при их совместном на­значении с метадоксилом).

Вместе с тем, запасы гликогена в печени лимитированы, осо­бенно, при алкоголизации. Это дает основание полагать, что третьим компонентом увеличения эффективности метадокси­ла при острой интоксикации этанолом будет пища, или назна­чение препаратов для парентерального питания.

Таким образом, можно заключить, что компоненты метадок­сила обеспечивают восстановление реакций глюконеогенеза и в гепатоцитах (возможно, и в нефроцитах) нарушенных при ос­тром отравлении этанолом. Этим обстоятельством объясняет­ся не только детоксикационный эффект препарата при острой интоксикации этанолом, но и гепатопротекторное действие при введении в состав фармакотерапии антибиотиками и другими веществами, оказывающими токсическое действие на печень.

Если биохимический язык перевести в клинический, мож­но заключить, что метадоксил способен оказывать благоприят­ное действие при острой интоксикации этанолом, особенно у пациентов с имеющейся зависимостью от алкоголя, или лиц, использующих спиртное, в качестве стресс-протектора. Здесь препарат проявит свойства вещества, снижающего интенсив­ность астеническоого состояния и «аддикгивного поведения» в пост интоксикационном периоде, патохимической основой которого является алкогольиндуцированный аугокоидоз. Это означает, что последствия интоксикации этанолом будут про­текать у больных более «мягко». Возникает возможность фор­мировать конструктивную стратегию комплексных фармако- и психотерапсвтичсских воздействий в постинтоксикационном периоде, если, конечно, они необходимы.

ОСОБЕННОСТИ ПОСМЕРТНОГО ПЕРЕРАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЭТИЛОВОГО СПИРТА

При смертельных отравлениях этиловым алкоголем обяза­тельно проводится судебно-медицинское исследование трупа, при котором биосреды органов и тканей потерпевшего подвер­гают подробному химико-токсикологическому исследованию.

В постмортальном периоде этанол способен перераспределять­ся (см. табл. 15). Важным показателем является его содержа­ние в ликворе (накопеление этанола в ликворе отстает по вре­мени от накопления этанола в плазме крови на 60-120 мин). Отношение концентрации этанола в плазме к его концентра­ции в цельной крови колеблется от 1,10 до 1,35, составляя в среднем 1,18 (Вазек, 1995).

При постмортальном перераспределении в периферических венах обнаруживают меньшие концентрации этанола по срав­нению с центральными венами, при этом диапазон концентра­ций, выявленных в одном и том же трупе, может быть очень большим, от 1,8%о до 4,28%о. Е. Вп^На с соавт (1992) при ана­лизе результатов СХИ 61 аутопсий, обнаружил, что в 40 наблю­дениях различая концентраций этанола в крови (бодренная вена/правое предсердие/ восходящая аорта) составили 25%; в 16 случаях - от 25% до 50%; в 4 случаях - более 50%.

Таблица 15

Концентрации этанола после приема его смертельныхдоз

Органы и ткани               

Кровь    Головной

МОЗГ

смж*     Печень  Почки   Моча

Концентрация    0,74       0,44       0,58       0,45       0,48       0,62

в г/л или г/на      (0,42-     (0,31-     (0,40-     (0,25-     (0,29-     (0,49-

100 г ткани         1.77)      0,91)      0,82)      1,16)      1,04)      0,94)

спино-мозговая жидкость

КАК БЫЛ ВВЕДЕН ЭТАНОЛ В ОРГАНИЗМ ПОТЕРПЕВШЕГО, ПРИ ЖИЗНИ ИЛИ ПОСЛЕ СМЕРТИ? (Методы исследования марке­ров этанола при проведении сложных судебно­медицинских экспертиз)

Этот вопрос всегда возникает при производстве сложных экспертиз. Для установления имевшей место прижизненной ин­токсикации этанолом или факта его введения в организм по­терпевшего после смерти, существует несколько высокотехно­логичных специфических биохимических методов, некоторые их которых представлены ниже.

а). Хроматографическое (жидкостная хроматография с вы­соким давлением/НР1_С) определение в моче концентраций ме­таболитов серотонина - чувствительных маркеров предшеству­ющего приема даже небольших количеств этилового спирта. К ним относят 5-гидрокситриптофол (5-ОНТ) и 5-гидроксииндо- луксусную кислоту (5-ОНИУК). Увеличение уровней указан­ных веществ более 15 пмоль/л [до 777 и более пмоль/л] (5-ОНТ) и 100 нмоль/л (5-ОНИУК) является специфическим тестом даже по прошествии 6-15 ч после снижения концентрации эта­нола в биосредах до нуля (Не1апс1ег е1 а1., 1996).

б). Масс-спектрометрическое определение метанола и/или его следов, уровень которых в моче, при приеме этанола может быть увеличенным в течение 2-6 ч, после того как этиловый спирт в ней не определяется (|опе$, е