НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ ОЖИРЕНИЯ

Orlistat 2018

ГАЗЕТА «НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ И ФАРМАЦИИ» 7 (455) 2013

Вернуться к номеру

ОРЛИСТАТ: НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ ОЖИРЕНИЯ

Рубрики: Семейная медицина/Терапия, Эндокринология 

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати

Ожирение является современной неинфекционной пандемией. В начале ХХI века его распространенность среди населения активного трудоспособного возраста (20–50 лет) большинства экономически развитых стран увеличилась более чем в 2 раза. 20–25 % взрослого населения планеты страдает ожирением, около 40–50 % людей имеют избыточную массу тела [1, 2].

Согласно неутешительным эпидемиологическим прогнозам, к 2025 году ожирением будут страдать 40 % мужчин и 50 % женщин [3]. Ежегодно в ряде европейских стран и Америке распространенность избыточной массы тела и ожирения увеличивается в среднем на 0,5 %, а в странах Азии и Латинской Америки — на 1,5–2 % [4]. Значительны экономические затраты в связи с лечением данной патологии и ее осложнений: в развитых странах мира расходы на лечение ожирения и сопутствующих ему заболеваний составляют 8–10 % от всех затрат на здравоохранение [5].

К сожалению, во всем мире наблюдается рост распространенности ожирения у детей и подростков. В наши дни в развитых странах мира 25 % подростков имеют избыточную массу тела, а 15 % страдают ожирением [6]. Избыточная масса тела в детстве — значимый предиктор ожирения во взрослом возрасте. У трети взрослых пациентов ожирение начинается с детского возраста, и эти случаи сопровождаются более выраженной прибавкой веса и более высокой частотой сопутствующих заболеваний, чем ожирение, дебютировавшее во взрослом периоде [7].

ОЖИРЕНИЕ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Известно, что ожирение существенно сокращает продолжительность жизни человека [8]. Являясь заболеванием, которое само по себе повышает риск преждевременной смерти, оно одновременно увеличивает вероятность развития ряда тяжелых заболеваний: ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сахарного диабета, острого нарушения мозгового кровообращения, рака. Ежегодно на избыточную массу тела и ожирение приходится около 80 % новых случаев сахарного диабета 2­го типа, 35 % случаев ишемической болезни сердца и 55 % случаев гипертонической болезни [11]. Наличие каждого из этих заболеваний намного повышает смертность населения. Так, у больных с ожирением риск смерти от любых причин на 50 % выше, чем у лиц с нормальной массой тела [8–10].

Риск развития сахарного диабета 2­го типа значительно возрастает при ожи­рении. У 2/3 больных с ожирением развивается СД 2­го типа, около 90 % пациентов с СД 2­го типа страдают ожирением [12]. С каждой единицей ИМТ (после 22 кг/м²) относительный риск развития данной патологии увеличивается на 25–27 % [12]. Риск заболеть сахарным диабетом 2­го типа возрастает в 3 раза при ожирении I степени, в 5 раз — при ожирении II степени и более чем в 10 раз — при ожирении III–IV степени [12].

Жировая ткань вырабатывает различные вещества (резитин, ФНО­a, адипонектин), которые влияют на чувствительность периферических тканей к инсулину и нарушают клеточные механизмы утилизации глюкозы. Важную роль в развитии инсулинорезистентности играет увеличение биодоступности и окисления неэстерифицированных жирных кислот. Ожирение ухудшает возможности компенсации СД 2­го типа, усугубляя гликемию и атерогенную дислипидемию, что повышает риск развития ИБС в 4 раза у женщин и в 2 раза у мужчин [12].

РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО­СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ

У тучных людей артериальная гипертензия встречается в 2,9 раза чаще, чем у лиц с нормальной массой тела [12]. У 80 % мужчин и 61 % женщин, включенных в Фрамингемское исследование, причиной развития АГ стало именно нарастание массы тела [12]. Увеличение массы тела на 5 % в течение 4 лет повышает вероятность развития АГ на 30 % [12]. На каждые лишние 4,5 кг массы тела приходится увеличение систолического АД (САД) на 4,4 мм рт.ст. у мужчин и на 4,2 мм рт.ст. у женщин [12]. Развитие АГ при ожирении обусловлено активацией ряда механизмов, регулирующих уровень АД: гиперволемией, задержкой натрия, повышением периферического сосудистого сопротивления, высокой активностью симпатической нервной системы, наличием гиперинсулинемиии, ИР, высокой активностью ренин­альдостерон­­ангиотензивной системы, гиперпродукцией лептина, увеличением концентрации внутриклеточного кальция.

Ожирение и АГ потенцируют друг друга в отношении неблагоприятного влияния на структуру и функцию сердца: увеличивается уровень пред­ и постнагрузки на сердце, особенно у лиц с выраженным и продолжительным (более 15 лет) ожирением, возрастает риск формирования смешанной формы гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Вероятность развития ГЛЖ повышается с 5,5 % у лиц с нормальной массой тела до 29,9 % у лиц с ожирением [12]. При присоединении к ожирению АГ риск ГЛЖ возрастает более чем в 4 раза [12]. Хорошо известно, что ГЛЖ — один из прогностически неблагоприятных факторов развития грозных ослож­нений со стороны сердца, в том числе хронической сердечной недостаточности, нарушений ритма и внезапной смерти.

Результаты исследований показывают, что ожирение может быть независимым фактором риска развития ишемического инсульта. Так, у женщин с ИМТ > 27 кг/м² риск ишемического инсульта выше на 75 %, а при ИМТ > 32 кг/м² — на 137 %, чем у женщин с нормальной массой тела [12].

В 1988 г. Американская ассоциация сердца подтвердила, что ожирение (особенно абдоминальное) — независимый модифицируемый фактор риска развития ИБС. Так, в исследовании Nurses Health Study, в которое были включены медсестры, риск развития ИБС увеличивался в 2 раза при наличии избыточной массы тела и в 3 раза — при ожирении [12]. Результаты патоморфологического исследования с анализом 1260 случаев показали, что выраженный коронарный атеросклероз у лиц с толщиной абдоминальной жировой складки более 3 см встречался в 2 раза чаще, чем у тех, у кого эта складка была тоньше [12]. Прибавка массы тела на 5–8 кг сопровождалась увеличением риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от ИБС на 25 % [12]. Коронарная смертность при достижении ИМТ 27 кг/м² увеличивается в 2 раза, а при ИМТ 30 кг/м² — в 4,5 раза [12].

Непосредственной причиной острых осложнений коронарного атеросклероза является образование тромба в коронарных артериях вследствие активации (повышения) при ожирении целого ряда тромбогенных факторов (фибриногена, VII фактора коагуляции, ИТАП­1 и активности тромбоцитов). Важную роль в активации процессов тромбообразования при ожирении играет дисфункция эндотелия. Среди новых тромбогенных механизмов при ожирении — низкий уровень специфического белка адипоцита — адипонектина [12]. Адипонектин, аккумулируясь в субэндотелиальном пространстве, может ингибировать адгезию моноцитов к эндотелию пациентов.

У больных с ожирением повышен риск возникновения различных онкологических заболеваний — рака толстой кишки, эндометрия, предстательной железы, желчного пузыря. Ежегодно 5 % новых случаев рака среди всех онкологических заболеваний в странах Европейского союза провоцируются единственной причиной — ожирением [3, 13]. Более половины женщин, больных ­раком молочной железы, имеют ИМТ 29,19 кг/м² и более [3, 13].

Ожирение также считают фактором риска развития тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии, что приобретает существенное значение в случае наличия других предрасполагающих факторов, таких как перелом проксимального отдела бедра, большие хирургические операции.

ЛЕЧЕНИЕ ОЖИРЕНИЯ

Лечение ожирения — достаточно сложная задача, поскольку это хроническое заболевание, требующее длительного систематического наблюдения и лечения. Современные подходы к терапии ожирения заключаются в использовании нефармакологических методов, которые при необходимости дополняются фармакотерапией.

Основными целями лечения ожирения, наряду со снижением массы тела, являются предотвращение или улучшение течения сопутствующих заболеваний, максимальное снижение риска развития сердечно­сосудистых заболеваний и их осложнений, а также повышение качества жизни.

Согласно современным рекоменда­циям, клинически значимое снижение массы тела составляет 5 % от исходной величины [14, 15]. Для пациентов с ИМТ более 35 кг/м² целью терапии является снижение массы тела на 10 % от исходной величины.Снижение массы тела в пределах 5–9,9 кг уменьшает риск развития артериальной гипертензии на 15 %, а снижение на 10 кг и более — на 26 % [10].

Основу лечения ожирения составляет низкокалорийная диета (–500 ккал/сут от физиологической нормы) и ограничение жира до 25–30 % от общей калорийности рациона [16]. Расчет калорийности для каждого пациента проводят индивидуально по специальным формулам с учетом пола, возраста и уровня физической активности. В то же время не рекомендуется сокращение калорийности суточного рациона у женщин ниже 1200 ккал, а у мужчин — ниже 1500 ккал в сутки [16]. При этом питание должно быть дробным — 4–5 раз в сутки и сбалансированным по макронутриентам: белкам (15 %), жирам (25–30 %) и углеводам (55–60 %) [16]. При составлении рациона питания особое внимание обращают на имеющиеся у пациента метаболические нарушения. Так, больным с дислипидемией рекомендуется гиполипидемическая диета, которая ограничивает поступление холестерина с продуктами питания до 250–300 мг в сутки [16]. Пациентам с артериальной гипертензией следует ограничить потребление соли до 5 г в сутки. Все изменения в питании вводятся постепенно и четко согласуются с больным [16].

Обязательным условием программы по снижению веса является включение аэробных физических упражнений как для снижения массы тела, так и для дальнейшего ее поддержания на достигнутом уровне. Всем больным рекомендуется быстрая ходьба не менее 40 минут в день, при появлении одышки темп ходьбы замедляется [16].

Однако при использовании только немедикаментозных методов лечения не всегда удается достичь желаемых результатов. Известно, что 30–60 % пациентов, сбросивших вес с помощью диеты и физических нагрузок, через год возвращаются к исходной массе тела, а через 5 лет практически все больные восстанавливают или даже превышают исходные параметры [16]. Поэтому назначение медикаментозной терапии в данной ситуации обосновано и необходимо. Она существенно повышает эффективность немедикаментозных методов лечения, предотвращает рецидивы набора массы тела, улучшает метаболические показатели и повышает приверженность больных к лечению.

Фармакотерапия показана при наличии ожирения (ИМТ — 30 кг/м² и более) и неэффективности немедикаментозных методов лечения (снижение массы тела менее чем на 5 % в течение 3 месяцев лечения) [16]. Лекарственные средства назначают также при ИМТ более 27 кг/м² в сочетании с другими факторами риска и/или уже развившимися ассоциированными с ожирением заболеваниями [16].

Современные средства для лечения ожирения должны отвечать следующим требованиям [16]:

иметь известный механизм действия; -

доказанную клиническую эффективность и безопасность; -

обладать хорошей переносимостью; -

не вызывать зависимости; -

оказывать положительное воздействие на сопутствующие ожирению нарушения метаболизма. -

Как показали многолетние исследования, препаратом для снижения веса с наиболее благоприятным профилем безопасности, широко применяемым во всем мире, является орлистат (Ксеникал). Это первый и на сегодняшний день единственный препарат периферического действия, используемый в клинической практике для лечения ожирения. Фармакологическое действие орлистата обусловлено способностью препарата ковалентно связываться с активным центром липаз желудочно­кишечного тракта, в дальнейшем инактивируя его. Липазы ЖКТ являются основными ферментами, контролирующими гидролиз пищевых триглицеридов до моноглицеридов и жирных кислот. Ингибируя липазы желудочно­кишечного тракта, препарат препятствует расщеплению и последующему всасыванию около 30 % пищевых жиров [17]. Подобный механизм действия вызывает хронический дефицит энергии, что при длительном приеме способствует снижению массы тела. Орлистат назначается по 120 мг 3 раза в день во время еды или в течение часа после нее при условии наличия жиров в пище. В комбинации с низкокалорийной диетой он значительно уменьшает массу тела и ее повторную прибавку, улучшает течение сопутствующих ожирению заболеваний и повышает качество жизни [18, 19]. Это позволяет рекомендовать применение орлистата (Ксеникал) для долгосрочного контроля массы тела у больных с ожирением. Противопоказаниями к его применению являются синдром мальабсорбции, холестаз, гиперчувствительность к препарату и его компонентам.

Детальное изучение клинической эффективности орлистата в многочисленных исследованиях определило новые возможности в лечении больных с ожирением [18, 21, 22]. В Германии завершилось крупное исследование XXL (Xenical eX­tra Large Study), которое включало 15 549 тучных пациентов (средний возраст 48 лет) с рядом сопутствующих заболеваний. Около половины имели 2–3 заболевания, треть пациентов — 3 и более коморбидных ожирению патологии. Так, артериальная гипертензия имела место у 41 %, дислипидемия — у 34 % и сахарный диабет 2­го типа — у 16 % пациентов. Большинство пациентов (15 201 человек) наблюдались в амбулаторных усло­виях терапевтами, 348 — врачами стационаров. Длительность терапии орлистатом составила в среднем 7,1 месяца. Большинство пациентов ранее имели попытки снизить массу тела, однако менее 10 % из них сумели достигнуть 5% снижения массы тела и дальнейшего ее поддержания. В конце исследования среднее снижение массы тела составило 10,7 %. 87 % пациентов потеряли более 5 %, а 51 % пациентов — более 10 % от исходной массы тела (рис. 1).

Наряду со снижением массы тела благоприятные эффекты орлистата отмечались у пациентов, имеющих патологические состояния, ассоциированные с ожирением. В первую очередь наблюдалась положительная динамика гемодинамических показателей. Так, снижение систолического и диастолического артериального давления в конце исследования составило 8,7 и 5,1 мм рт.ст. соответственно. У пациентов с артериальной гипертензией в среднем систолическое артериальное давление снизилось на 12,9 мм рт.ст., а диастолическое — на 7,6 мм рт.ст. [20] (рис. 2).

Снижение массы тела на фоне приема орлистата сопровождалось улучшением метаболических показателей. Улучшилось состояние углеводного обмена у больных с ожирением, в том числе при наличии сахарного диабета 2­го типа. В целом к концу исследования снижение гликемии натощак составило 7,5 % у всех пациентов, принимавших участие в исследовании, а у больных с сахарным диабетом 2­го типа достигло 15 %.

Изменялись и показатели липидного профиля: наблюдалось снижение на 15,4 % соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. У пациентов с дислипидемией отмечалось достоверное уменьшение концентрации общего ХС, ХС ЛПНП (на 14 %) и триглицеридов (на 18 %), в то время как уровень ХС ЛПВП возрос на 13 % [20].

Важным практическим результатом исследования явились изменения в лечении сочетанных с ожирением состояний, включая прекращение или сокращение приема некоторых препаратов у больных с ожирением, получавших орлистат. 18 % пациентов с артериальной гипертензией и 31 % с дислипидемией прекратили прием антигипертензивных и гиполипидемических препаратов соответственно. Было зафиксировано снижение суточной дозы упомянутых выше препаратов у 8 % пациентов с артериальной гипертензией и 15 % с дислипидемией. Среди больных с сахарным диабетом 2­го типа у 16 % была отменена сахароснижающая терапия, а у 18 % уменьшена суточная доза ПССП. Приблизительно один из шести пациентов с ожирением, имеющих артериальную гипертензию или сахарный диабет 2­го типа, прекратил прием антигипертензивных или сахароснижающих препаратов. Среди пациентов с ожирением и дислипидемией у одного из трех была прекращена гиполипидемическая терапия [20].

В ряде работ оценивали клиническую эффективность и переносимость орлистата у больных с метаболическим синдромом [21]. В одном из исследований изучали эффективность орлистата и модификации образа жизни (в сравнении только с модификацией образа жизни) у 107 женщин с метаболическим синдромом (возраст 21–65 лет). Через год наблюдения в группе больных с МС, получавших орлистат, снижение массы тела и ИМТ составило соответственно 9,3 ± 7,5 кг и 3,1 ± 3,9 кг/м², в то время как в другой группе — лишь 0,2 ± 3,1 кг и 0,1 ± 1,2 кг/м². В другом исследовании изучали эффекты терапии орлистатом, оценивая 10­летний риск сердечно­сосудистых заболеваний согласно Фремингемской шкале у 181 пациента с метаболическим синдромом. К концу 36­й недели лечения орлистатом ИМТ снизился с 35,0 ± 4,2 до 32,6 ± 4,5 кг/м², окружность талии — с 108,1 ± 10,1 до 100,5 ± 11,1 см. Снижение массы тела более 5 % было достигнуто у 64,6 % больных. У 38 (71,7 %) из 53 пациентов с нарушением толерантности к глюкозе наблюдалось ее улучшение. К концу исследования 49,2 % пациентов переместились в более низкую категорию риска развития сердечно­сосудистых заболеваний по Фремингемской шкале [22]. Это и ряд других исследований показали возможности применения орлистата с целью профилактики сосудистых осложнений у больных с ожирением, в том числе сочетающимся с НТГ и СД 2­го типа.

Еще одним принципиальным моментом является положительное влияние орлистата (Ксеникал) на метаболические показатели компенсации сахарного диабета 2­го типа у тучных больных [23]. Оно было изучено в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 368 пациентов с сахарным диабетом 2­го типа (ИМТ более 28 кг/м², НbА1с 6,5–11 %). Через 1 год наблюдения снижение массы тела более 5 % было достигнуто у 51,5 % пациентов, получавших орлистат и ПССП, и у 31,6 %, получавших ПССП и плацебо. У пациентов, получавших орлистат, наблюдалось достоверно большее изменение целевых показателей компенсации сахарного диабета 2­го типа, чем у пациентов, получавших только ПССП: НbА1с (–0,9 % против –0,4 %; р < 0,001), гликемии натощак (–1,6 ммоль/л против –0,7 ммоль/л; р < 0,004), постпрандиальной гликемии (–1,8 ммоль/л против –0,5 ммоль/л; р = 0,003). В прогностическом плане крайне важно подчеркнуть воздействие терапии орлистатом на показатели постпрандиальной гликемии — доказанного фактора риска сосудистых осложнений.

Таким образом, снижение массы тела на фоне лечения орлистатом (Ксеникал) у больных ожирением, в том числе с НТГ и СД, сопровождается улучшением метаболического профиля, гемодинамических показателей при хорошей переносимости препарата. И наконец, самое главное: фармакотерапия орлистатом снижает кардиоваскулярный риск и улучшает течение коморбидных заболеваний, а также сопровождается изменением фармакотерапии сопутствующих заболеваний — уменьшением числа используемых препаратов или снижением их дозы, а в ряде случаев — их полной отменой.

В рамках проспективного многоцентрового рандомизированного плацебо­контролируемого исследованя XENDOS было обследовано 3305 больных с ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) в возрасте 30–60 лет [25]. Из них 79 % имели нормальную толерантность к глюкозе, а 21 % — НТГ. У 40 % пациентов был выявлен метаболический синдром.

Пациенты были рандомизированы в две группы: первая группа принимала орлистат по 120 мг 3 раза в день в сочетании с гипокалорийным питанием (дефицит суточной калорийности составлял 800 ккал) и интенсивной физической активностью. Вторая группа (группа контроля) — плацебо, в сочетании с такой же диетой и физической активностью. Консультации диетолога проводили каждые 2 нед. в течение первых 6 мес. исследования, а затем ежемесячно. Длительность исследования составила 4 года.

Результаты исследования показали, что в группе контроля (изменение образа жизни + плацебо) риск развития СД 2­го типа составил 9 %, а в группе получавших орлистат — 6,2 %. Кумулятивная заболеваемость сахарным диабетом на фоне приема орлистата была на 37,3 % ниже, чем в группе контроля. Лечение орлистатом приводило к более стойкому снижению массы тела, чем плацебо: к концу первого года лечения масса тела уменьшалась на 11,4 кг, четвертого года — на 6,9 кг, а при приеме плацебо — на 7,5 и 4,1 кг соответственно.

Снизить массу тела на 10 % и более и удержать достигнутый результат смогли 26 % больных, получавших орлистат, против 15 % больных группы контроля. Снижение массы тела сопровождалось уменьшением окружности талии: к окончанию исследования окружность талии у пациентов, получавших орлистат, уменьшилась в среднем на 6,4 см, плацебо — на 4,4 см. Прием орлистата также способствовал более благоприятным изменениям профиля сердечно­сосудистых факторов риска и уровня артериального давления.

У пациентов с метаболическим синдромом кумулятивная заболеваемость СД 2­го типа в группе орлистата составила 9,8 %, в группе контроля — 13,7 %, т.е. была ниже, чем в контрольной группе, на 39 %. Снижение массы тела составило в среднем 6,3 кг по сравнению с 3 кг в контрольной группе.

Концентрация жирорастворимых витаминов в крови (A, D, E, K) как в группе орлистата, так и в группе плацебо на протяжении всего исследования оставалась в пределах нормальных значений. Частота побочных эффектов была сравнима во всех группах исследования, за исключением нарушений со стороны желудочно­кишечного тракта, которые чаще регистрировали в группе орлистата. Однако эти проявления были умеренными и на первых этапах исследования.

Результаты исследования XENDOS позволили сделать вывод, что применение орлистата в сочетании с диетотерапией и увеличением физической активности более эффективно, чем только изменение образа жизни, в предупреждении развития СД 2­го типа. Его использование способствует более значительному снижению массы тела, улучшению показателей липидного обмена, артериального давления, стойкому удержанию достигнутых результатов, обладает хорошей переносимостью и безопасностью.

В США и Европе на основании исследований, проведенных среди подростков, страдающих ожирением, в 2005 году были официально одобрены дополнения к инструкции по применению орлистата (Ксеникал), снижающие возрастной порог приема препарата до 12 лет. Таким образом, орлистат стал первым из препаратов для лечения ожирения, разрешенных к применению у подростков [7].

Было проведено 52­недельное многоцентровое клиническое рандомизированное двойное слепое плацебо­контролируемое исследование с участием клинических центров по эффективности, безопасности и переносимости орлистата у подростков. В него были включены подростки в возрасте 12–16 лет с ИМТ на момент скрининга на 2 единицы больше 95 % для данного пола и возраста. Критериями исключения являлись ИМТ более 44 кг/м², масса тела менее 55 кг или более 130 кг, наличие сахарного диабета. После рандомизации (Ксеникал : плацебо = 2 : 1) в основную группу вошли пациенты (181), которым назначали орлистат по 120 мг 3 раза в день в сочетании с изменением образа жизни. Во вторую группу вошли 90 человек, получающих плацебо в сочетании с модификацией образа жизни. Через 52 недели было отмечено уменьшение ИМТ в группе орлистата на 1,8 % от исходного уровня, тогда как в контрольной группе этот показатель увеличился на 0,4 %. Применение орлистата привело к поддержанию исходной массы тела, в то время как на фоне приема плацебо масса тела увеличилась на 2,8 %. Снижение массы тела более чем на 5 % от исходной наблюдалось у 19 % подростков группы орлистата и у 11,7 % группы плацебо, а более чем на 10 % — у 9,5 % получавших орлистат и 3,3 % получавших плацебо [7].

Таким образом, орлистат (Ксеникал) является единственным препаратом для снижения веса, безопасность которого изучалась в течение столь длительного времени. Его применение у пациентов с ожирением в сочетании с модификацией образа жизни позволяет не только эффективно снижать массу тела, но и предотвращать сопутствующие заболевания и улучшать их течение, максимально снижать риск сердечно­сосудистых заболеваний и их осложнений, что значительно улучшает качество жизни пациентов.

Подготовила Татьяна Чистик

Список литературы

Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. — М.: Мед. информ. агентство, 2004. 1.

Yanovski S.Z., Yanovski J.A. Obesity // N. Engl. J. Med. — 2002. — 346. — 591­602. 2.

Bjorntorn P. Obesity // Lancet. — 1997. — 350. — 423­426. 3.

Flegal K.M., Carroll M.D., Kuczmarski R.J., Jonson C.L. Overweight and obesity in the United States: prevalence and trends, 1960–1994 // Int. J. Obes. Relat. Metabol. Discord. — 1998. — 22. — 39­47. 4.

Wolf A.M., Colditz G.A. Current estimates of the economic cost of obersityb in the United States // Obes. Res. — 1998. — 6. — 97­106. 5.

Tounain P., Aggoun Y., Dubern B. et al. Presence of increased stiffness of the common carotid artery and endothelial dysfunction in severely obese ­children: a prospective study // Lancet. — 2001. — 385. — 1400­1404. 6.

Полубояринова И.В., Романцова Т.И., Роик О.В. Применение препарата Ксеникал для лечения ожирения у подростков // Ожирение и метаболизм. — 2005. — С. 12­16. 7.

Kahn B.B., Flier J.S. Obesity and insulin resistance // J. Clin. Invest. — 2000. — 106. — 473­481. 8.

Calanis D.I., Harris T., Sharp D., Petrovich H. Relative weight, weight change, and risk of coronary heart discasi in the Hono­lulu Heart Prograv // Am. J. Epidemiol. — 1998. — 147. — 379­386. 9.

Rahmouni K., Correia M.L., Haynes W.G. et al. Obesity — associated hypertension // Hypertension. — 2005. — 45. — 9­14. 10.

Бутрова С.А., Берковская М.А. Современные аспекты терапии ожирения // Справочник поликлинического врача. — 2008. — № 11. 11.

Бубнова М. Ожирение и кардиометаболический риск пациента. Возможности профилактики // Врач. — Май 2009. 12.

Calle E.E., Rodriguer C., Walker­Thurmond K., Thun M.J. Oberweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults // N. Engl. J. Med. — 2003. — 348 (17). — 1625­1638. 13.

Aronne L.J., Segal K.K. Adiposity and fat disribution outcome measures:assessment and clinical implications // Obes. Res. — 2002. — 10 (10). — 14­21. 14.

Btay G.A., Greenway F.L. Current and potential drugs for treatment of obesity // Endocr. Rev. — 1999. — 20. — 805­875. 15.

Савельева Л.В. Современная концепция лечения ожирения: клинические рекомендации для практикующих врачей // Фарматека. — 2007. — № 12. 16.

Heck A.M., Yanovski J.A., Calis K.A. Orlistat, a new lipase inhibitor for the management of obesity // Pharmacotherapy. — 2000. — 20. — 270­279. 17.

Richelsen B., Tonstad S., Rossner S. et al. Effect of orlistat on wight regain and cardiovascular risk factors following a very low energy diet in abdominally obese patients: a 3­year randomized, placebo­controlled study // Diabet. Care. — 2007. — 30 (1). — 27­30. 18.

Sjostrom L., Rissanen A., Andersen T. et al. Randomised placebo controlled trial of orlistat for weight loss and prevention ofweight regain in obese patients // Lancet. — 1998. — 352. — 167­172. 19.

Wirth A. Reduction of body weight and comorbidities by roll­start: The XXL­primary Health Care Trial // Diabetes Obes. Metabol. — 2005. — 7. — 21­22. 20.

Pinkston M.M., Poston W.S., Reeves R.S. et al. Does metabolic syndrome mitigate weight loss in overweight Mexican Americanwomen treated for 1­year with orlistat and lifestyle modification // Eat weight Discord. — 2006. — 11(1). — 35­41. 21.

Zanella M.T., Ueharh M.H., Ribero A.B. Orlistat and cardiovascular risk profile in hypertensive patiens with metabolic syndrome the ARCOS study // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. — 2006. — 50 (2). — 368­376. 22.

Hanefeld M., Sachse G. The effects of orlistat on body weight and glycaemic control in overweight patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metabol. — 2002. — 4. — 415­423. 23.

Rowe R., Cowx M., Poole C. et al. The effects of orlistat in patients with diabetes: improvement in glycaemic control and weight loss // Cur. Med. Res. Opin. — 2005. — 21(11). — 1885­1890. 24.

Torgersson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N. et al. Xenical in the prevetion of diabetes in obese subjects (XENDOC) study, a randomized study of orlistat as an agjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patient // Diabet. Care. — 2004. — 27. — 155­161. 25.

ГАЗЕТА «НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ И ФАРМАЦИИ» 11-12 (462-463) 2013

Вернуться к номеру

КСЕНИКАЛ В ЛЕЧЕНИИ ОЖИРЕНИЯ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

Авторы: Каминский А.В.1, Киселева И.А.2, Афанасьев Д.Е.1, Теплая Е.В.1, 1 ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины», г. Киев, 2 Киевский городской клинический эндокринологический центр 

Рубрики: Эндокринология 

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати

Ожирение превратилось в глобальную эпидемию, которая сопровождается значительным увеличением рисков для здоровья в связи с развитием клинически важных и ассоциированных заболеваний, о чем объявила ВОЗ еще в 1997 году. В ноябре 2006 года министры здравоохранения европейских стран подписали в Стамбуле Европейскую хартию по борьбе с ожирением. В ней ожирение также названо эпидемией.

Жировая ткань может накапливаться ограниченно в различных местах организма, например под кожей, в брюшной полости, в капсуле или паренхиме органов (например, в печени с формированием жирового гепатоза), между мышечными волокнами и в других местах. Одновременное накопление этой ткани в разных частях тела приводит к развитию общего ожирения, сопровождающегося увеличением индекса массы тела (ИМТ).

На протяжении суток человек многократно меняет свой род деятельности — от активного движения до пассивного отдыха. И независимо от рода деятельности теряет энергию. В моменты отдыха энергия тратится на пищеварение, работу головного мозга и т.д. Ожирение, независимо от наличия предрасполагающих факторов, всегда реализуется за счет превышения поступления калорий в организм (с пищей) над расходом калорий, то есть является результатом поддержания положительного энергетического баланса в течение длительного времени, ­часто вследствие сформированных пищевых привычек. Доля этого механизма в развитии ожирения составляет 75 %, а всех вместе предрасполагающих факторов — лишь 25 %. Ежедневный положительный баланс энергии на уровне 100 ккал приводит к увеличению массы тела на 3–5 кг/год.

Больные ожирением всегда не­дооценивают калорийность употребляемой пищи и переоценивают свои двигательные нагрузки.

При ведении журнала самоконтроля они занижают калорийность питания в два раза и более. Такое питание и психологическая мотивация приводят к развитию этого заболевания.

Коррекция массы тела является ключевой целью, направленной на снижение рисков, связанных с ожирением, увеличение качества и продолжительности жизни пациентов с ожирением и СД 2­го типа.

Основными задачами для достижения этой цели являются:

предотвращение дальнейшего увеличения массы тела; -

уменьшение массы тела на 10–15 % (от исходных значений) за 6 месяцев; -

поддержание достигнутых значений веса на протяжении длительного времени, не менее 5 лет. -

При выраженном ожирении не следует стремиться достичь идеальной массы тела, поскольку большинство пациентов никогда не достигнут этих значений, вне зависимости от своего желания. Кроме того, такая неудача часто приводит к снижению чувства собственного достоинства с быстрым восстановлением массы тела и/или к отказу от дальнейшего лечения.

Поддержание достигнутых значений массы тела является более трудной задачей, чем само похудение. Оно требует пожизненной коррекции образа жизни, поведенческих реакций и диетотерапии. Поэтому программы коррекции массы тела должны подчеркивать непрерывность такой терапии на протяжении всей жизни.

Основой лечения ожирения является ограничение калорийности питания и увеличение физической активности для достижения энергетического баланса, что входит в понятие образа жизни.

Сегодня это самые эффективные и относительно недорогие подходы, имеющиеся на вооружении у врачей. Уменьшение калорийности питания и увеличение расхода энергии позволяет не только предотвратить дальнейшее нарастание массы тела, но и уменьшить ее. Для большинства пациентов, страдающих ожирением, целевая потеря массы тела должна составлять до 10–15 % от исходных значений, а еженедельная потеря массы тела — около 0,5 кг. Быстрая потеря массы тела сопряжена с увеличением рисков и обязательно приведет к возврату веса. Для любой активной программы лечения избыточной массы тела потеря веса менее 5 % является неудовлетворительной, а результат — малоэффективным. Идеальным результатом лечения является приведение массы тела к нормальному диапазону (ИМТ 25 кг/м² или ниже) без последующего ее увеличения. Это не представляется возможным для большинства пациентов.

В первые недели лечения пациенты должны посещать врача дважды в неделю, измерять массу тела. В дальнейшем контроль лечения должен осуществляться ежемесячно. Врач обязан анализировать рацион питания, причины избытка массы тела, физическую нагрузку, обсуждать факторы риска, осложнения ожирения, требовать от пациента ведения дневника самоконтроля. У большей части больных ожирением имеются поведенческие дефекты (злоупотребление алкоголем, прием пищи в вечернее или ночное время и др.). В связи с этим такие пациенты должны ежедневно фиксировать свой рацион питания, физические нагрузки в специальном журнале, в котором регистрируют и массу тела 1–2 раза в неделю.

Лечение избыточной массы тела и ожирения представляет собой многоступенчатый процесс, включающий изменение образа жизни, медикаментозную терапию и, в некоторых случаях, хирургическое лечение.

Тем не менее имеются многочисленные данные о том, что модификация образа жизни не очень эффективна для длительного лечения ожирения у большей части пациентов. Несмотря на низкую результативность консервативного лечения, многие врачи отказались от применения инвазивных методов лечения этого заболевания. В настоящее время фармакотерапия ожирения является стандартом для лечения большинства других хронических заболеваний, но с большой предосторожностью. Не следует забывать о том, что медикаментозная терапия ожирения рекомендуется как дополнение к модификации образа жизни.

ИЗМЕНЕНИЕ ОБРАЗА ЖИЗНИ

Модификация образа жизни включает изменение отношения к своему питанию и его характеру, физической активности и массе тела. Помимо самих пациентов в процесс лечения обязательно стоит включать супругов. Отсутствие заинтересованности в снижении массы тела у членов семьи увеличивает вероятность отказа пациента от программ похудения. Пациенты должны ежедневно вести журнал самоконтроля, проводить взвешивание продуктов питания и оценивать их калорийность. Пациенты могут участвовать в занятиях закрытых групп поддержки (по 10–20 человек), которые должны создавать положительные эмоции, способствовать самоутверждению, визуально демонстрировать успехи других пациентов.

Регулярные визиты к врачу нужны для достижения стабильного, контролируемого снижения массы тела у больных.

ДИЕТОТЕРАПИЯ ОЖИРЕНИЯ

Слово «диета» возникло от латинского diaeta — «образ жизни», что подчеркивает важность употребления не просто тех или иных продуктов питания, но и соблюдения правильного режима питания на протяжении всей жизни.

Ограничение калорийности питания

Ограничение в питании у больных ожирением может быть умеренным или значительным, в зависимости от возможных рисков для здоровья. Различают два уровня ограничения калорийности питания — низкокалорийная диета (питание составляет от 800 до
1800 ккал/день), которая допустима для большинства пациентов с ожирением, а также специализированная сверхнизкокалорийная диета (питание составляет 250–799 ккал/день), назначаемая пациентам с высоким уровнем рисков ожирения для здоровья.

Успешное снижение массы тела во многом зависит от соблюдения низкокалорийной диеты, когда расход энергии за сутки больше, чем количество калорий, полученных при употреблении пищи. Применение низкокалорийной диеты позволяет снизить массу тела на 10 % за 6 месяцев. Однако лишь 15 % больных ожирением соблюдают такую диету.

Любая диета должна содержать достаточное количество фруктов, овощей, продуктов с высоким содержанием клетчатки и вытеснять из питания высококалорийные продукты. В результате проведения множества исследований было сделано заключение о том, что потеря массы тела в большей степени зависит не от набора продуктов, а от калорийности питания.

Низкокалорийная диета приемлема для всех пациентов с избытком веса (ИМТ 25–35 кг/м²), которые впервые решили снизить массу тела. Рекомендуемая калорийность питания при этом виде диеты составляет около 1200 ккал/день для женщин и 1500 ккал/день для мужчин. Всем пациентам питание подбирается индивидуально диетологом.

При одинаковом питании пациенты с разной исходной массой тела теряют разное количество веса. При ИМТ 35 кг/м² женщины теряют 1–1,5 кг в неделю, а при ИМТ 25 кг/м² потеря составит около 0,5 кг в неделю. Поэтому врач­специалист и врач­диетолог должны совместно определять калорийность питания, ежедневный расход энергии и среднюю потерю массы тела из расчета 0,5 кг в неделю на протяжении первого месяца лечения.

Для разных пациентов диеты должны учитывать особенности национального питания, культуры, сезон года, личные особенности пациентов, прием медикаментов, наличие сопутствующей патологии. Пациент должен ежедневно выпивать не менее 1,5–2 литров воды (при отсутствии сердечной или почечной недостаточности). При наличии патологии почек или других нарушений обмена веществ врач должен учитывать в расчете количество белков в питании.

Международные организации по изу­чению ожирения (NHLBI и NAASO) реко­мендуют принять за стандарт низко­калорийную диету, составляющую 1000–1200 ккал/день для женщин и 1200–1600 ккал/день для мужчин, а также для женщин, регулярно выполняющих физические упражнения или имеющих массу тела менее 75 кг.

При наличии сопутствующей патологии (СД, гиперлипидемия, артериальная гипертензия и др.), помимо диетолога, в составлении меню должны принимать участие врачи соответствующих специальностей. Составление рациона питания без врача­диетолога недопустимо. При калорийности питания ниже 1200 ккал рекомендуется ежедневное дополнительное потребление поливитаминных и полимикроэлементных комплексов. Эксперты ВОЗ рекомендуют снижать массу тела со скоростью 6–12 кг за 20–24 недели лечения. Данные исследований показывают, что большинство пациентов в США, которые участвуют в программах потери веса, не восстанавливают потерянную массу тела на протяжении 5 лет. Однако имеется ряд исследований, демонстрирующих возврат к исходной массе тела в течение 5 лет после отмены диеты.

ФИЗИЧЕСКИЕ НАГРУЗКИ

Физическая активность является важной составной частью программы снижения массы тела. Научные исследования показали, что у лиц, соблюдающих диету и применяющих дополнительные физические нагрузки, масса тела снижалась значительно быстрее, чем у тех, кто соблюдал лишь одну диету. В частности, рекомендуемая физическая активность должна включать 30 минут быстрой ходьбы (скорость 4,5 км/ч) не менее 3 раз в неделю. Однако некоторые исследования рекомендуют ежедневно уделять до 60 минут физическим нагрузкам. Пациентов поощряют выполнять дополнительные физические нагрузки: пользоваться лестницей, а не лифтом, заниматься быстрой ходьбой вместо использования транспорта, проводить пешие 10–15­минутные прогулки после приема пищи.

В соответствии с рекомендациями Американского колледжа спортивной медицины программа по борьбе с ожирением должна включать упражнения, которые вызывают расход энергии для взрослых 300–500 ккал за занятие или 1–2 тыс. ккал в неделю. Однако эта цель редко является реалистической для больного ожирением. Согласно рекомендациям NHLBI, больной ожирением должен начинать программу похудения с умеренных физических нагрузок (например, быстрая ходьба) в течение 30–45 минут 3–5 дней в неделю. При этом расход энергии должен составить около 150–225 ккал за занятие. Приветствуется и работа по дому, например уборка пыле­сосом 3 раза в неделю, что может оказаться важнее, чем 30­минутные прогулки 6 раз в неделю.

У больных СД 2­го типа физические упражнения способствуют снижению уровней глюкозы в крови, улучшают чувствительность к инсулину, уменьшают сердечно­сосудистые риски, снижают артериальное давление и дислипидемию.

К работе с пациентами, имеющими физические ограничения, например перенесшими инфаркт миокарда, инсульт, травмы, рекомендуется привлекать   специалистов по лечебной физкультуре для составления и проведения специализированных реабилитационных программ.

Помимо диеты и физических упражнений для уменьшения массы тела на протяжении тысячелетий использовалось большое количество разнообразных средств и методик, например таких, как фитопрепараты, гомеопатия, гипноз, психотерапия, рефлексотерапия и др. Обилие подходов свидетельствует прежде всего о том, что ни один метод в отдельности не может являться предпочтительным или достаточно эффективным для лечения большинства пациентов. Поэтому для каждого пациента приходится индивидуально подбирать тот или иной метод терапии. Одна из причин отказа многих врачей от лечения ожирения заключается в том, что в их арсенале отсутствуют достаточно эффективные и безопасные средства снижения массы тела.

Современная официальная медицина отдает предпочтение лекарственным пре­паратам, клиническая эффективность которых неоднократно доказана многими ­многоцентровыми плацебо­контролируемыми и рандомизированными исследованиями с применением принципов доказательной медицины. Поэтому на сегодняшний день в фармакопеи стран Европы и Северной Америки вошло лишь несколько препаратов с доказанной эффективностью для лечения ожирения.

Лекарственные препараты рекомендуют назначать пациентам с ожирением только в составе комплексной программы лечения, которая должна включать диетотерапию, физические нагрузки, коррекцию поведения и режима питания, что позволяет повысить эффективность снижения массы тела. Она осуществляется под наблюдением опытных врачей (эндокринолога, диетолога, терапевта, семейного врача).

АДА и Американская ассоциация по борьбе с ожирением (ААСЕ) не рекомендуют использовать медикаментозные препараты для лечения ожирения с косметологической целью или в тех случаях, когда достижение снижения массы тела возможно без применения этих препаратов. Медикаментозное лечение противопоказано беременным и кормящим женщинам, пациентам с декомпенсацией сердечно­сосудистой патологии, неконтролируемой артериальной гипертензией, психическими нарушениями и некоторыми другими состояниями. Помимо этого, ряду пациентов снижение массы тела может быть временно противопоказано. В связи с этим были разработаны критерии исключения пациентов из программ снижения массы тела.

В настоящее время лишь один препарат одобрен в Европе для длительного использования — орлистат. Он рекомендован для более длительного применения, а его безопасность оценена в исследовании XENDOS. Препарат разрешен для употребления на протяжении более 4 лет.

Наблюдение за пациентами с ожирением, которые получали медикаментозное лечение, показало, что у трети этих больных применение любых препаратов было не­эффективно, а тенденция к похудению сохраняется у большинства пациентов на протяжении первых 6–8 месяцев терапии. Затем наблюдается эффект плато без видимой на то причины. За первый месяц комплексного лечения с использованием препаратов масса тела в среднем уменьшается на 2 кг. В некоторых исследованиях снижение массы тела за аналогичный период приравнивается к 1 % от исходного веса. В плацебо­контролируемых исследованиях реакция на лечение минимальными дозами препаратов оценивается в 89 % против 61 % у больных, которые получали плацебо.

Достаточная эффективность применения плацебо свидетельствует о важности изменения образа жизни для увеличения фармакологической эффективности.

Медикаментозные средства, применяемые для снижения массы тела, подразделяют на две основные группы — препараты для уменьшения аппетита и препараты, снижающие всасывание питательных веществ (жиров, углеводов и др.) из кишечника — диетические корректоры. Также выделяют ряд других препаратов, включающих микроэлементы, витамины, аминокислоты, пептиды, гормоны и др. В частности, АДА и ААСЕ рекомендуют применять препараты, прошедшие полные клинические испытания и одобренные FDA.

Не все медикаменты обладают одинаковой безопасностью. Препараты центрального действия (норадренергические средства), как, например, фентермин, одобрены FDA, однако рекомендованы лишь для кратковременного лечения в качестве дополнения к основному лечению ожирения. При приеме препаратов на основе бензфетамина или фендиметразина имеется высокий риск развития злоупотребления этими препаратами. Все это послужило поводом к формированию списка безопасных лекарственных средств.

Эффективными препаратами для снижения массы тела считаются те, которые позволяют уменьшить исходный вес не менее чем на 5 % за год.

При первичном назначении препаратов для снижения массы тела рекомендуется прибегать к месячному пробному лечению ожирения. За этот период можно оценить чувствительность пациента к применяемой схеме лечения. Если пациент не похудел в течение данного периода, дальнейшее лечение этим препаратом, по­видимому, будет неэффективно даже при назначении максимальных доз.

Через какое­то время после прекращения лечения пациенты склонны к восстановлению массы тела, однако при проведении повторного курса лечения вес не только уменьшается, но и наблюдается дополнительное снижение массы тела. Не следует планировать снижение массы тела более чем на 15 % от исходных значений. В качестве монотерапии любой препарат может снизить массу тела не более чем на 8–10,6 % в год от исходных значений. Однако для максимального снижения рисков ожирения и СД потеря веса должна составлять не менее 12 %. Это та цель, которая не может быть достигнута только за счет применения медикаментозной монотерапии.

Начиная с июля 1998 года, когда в Европе был одобрен для применения орлистат, его получили 80 млн пациентов. Препарат разрешен к применению в 140 странах. В США препарат одобрен для лечения ожирения 26 апреля 1999 года.

Орлистат (Ксеникал) — синтезированное стабильное вещество (тетрагидролипстатин), которое подобно продукту жизнедеятельности бактерии Streptomyces toxytricini («липстатину»). Препарат обладает высокой липофильностью, хорошо растворяется в жирах, однако его растворимость в воде очень мала. У препарата отсутствует системное действие, он практически не всасывается из кишечника. Орлистат смешивается с каплями жира в желудке, блокирует активный центр молекулы липазы, не позволяя ферменту расщеплять жиры (триглицериды). Благодаря структурному сходству орлистата с триглицеридами препарат взаимодействует с активным участком ферментов — липаз, ковалентно связываясь с его сериновым остатком. Связывание носит медленно обратимый характер, но в физиологических условиях подавляющий эффект препарата в ходе пассажа через желудочно­кишечный тракт остается неизменным. Вследствие этого около 30 % триглицеридов пищи не перевариваются и не всасываются, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только диеты, равный приблизительно 150–180 ккал/день.

Нерасщепленные триглицериды не могут проникнуть в кровь и выводятся с калом, что создает дефицит энергии и способствует снижению массы тела. Орлистат не влияет на гидролиз и всасывание углеводов, белков и фосфолипидов. Перорально принятая доза орлистата почти полностью (около 97 %) выводится с калом, причем 83 % элиминируется в виде неизмененного препарата.

Более трех четвертей пациентов, принимавших Ксеникал и соблюдавших диету, через 1 год достигли клинически значимого уменьшения массы тела (более 5 % от исходной массы тела). На фоне приема орлистата и соблюдения диеты через 1 или 2 года лечения похудело более чем на 10 % от исходной массы тела вдвое большее число больных, чем при соблюдении диеты и приеме плацебо. Можно прогнозировать, что больные, строго соблюдающие полученные рекомендации (о чем можно судить по уменьшению массы тела более чем на 5 % за 3 месяца), к концу первого года лечения заметно уменьшат массу тела (на 14 %). После первоначального уменьшения массы тела пациенты, получавшие плацебо и диету, повторно прибавляли вдвое больше, чем пациенты, находящиеся на диете и орлистате.

Предпочтительно назначать орлистат всем пациентам с избыточным весом и ожирением, у которых есть пристрастие к жирной пище. При анализе содержания жиров в рационе пациента необходимо оценивать не только животные, но и растительные жиры, не только явные (видимые), но и скрытые жиры.

Помимо действия, опосредованного уменьшением массы тела, орлистат оказывает дополнительный положительный эффект на уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП.

Применение орлистата уменьшает количество свободных жирных кислот и моноглицеридов в просвете кишечника, растворимость и последующее всасывание холестерина способствуют снижению гиперхолестеринемии. Соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, хорошо известного прогностического фактора сердечно­сосудистого риска, через 1 и 2 года лечения орлистатом достоверно улучшилось (р < 0,001 и р < 0,001 соответственно по сравнению с группой плацебо). Достоверное улучшение за 2 года лечения орлистатом было отмечено и со стороны аполипопротеина­В — хорошо известного сердечно­сосудистого фактора риска.

На фоне приема орлистата достоверно снижается повышенное артериальное давление.

Уменьшению массы тела через 1 и 2 года его приема сопутствовало снижение как систолического (АДс), так и диастолического (АДд) артериального давления. У больных группы высокого риска (исходное АДд 90 мм рт.ст.) лечение орлистатом снизило его на 7,9 мм рт.ст. к концу первого года, в то время как на плацебо снижение АДд равнялось 5,5 мм рт.ст. (р = 0,06). Аналогичные результаты были получены в отношении АДс у больных группы высокого риска (исходное АДс 140 мм рт.ст.). При этом у больных, получавших плацебо, оно снизилось на 5,1 мм рт.ст., а у получавших орлистат — более чем на 10,9 мм рт.ст. (р < 0,05). Таким образом, полученные результаты показывают, что орлистат в сочетании с диетой сильнее снижает артериальное давление у больных ожирением и артериальной гипертензией, чем только диетотерапия.

Снижение артериального давления уменьшает степень сердечно­сосудистого риска.

Орлистат принимают с каждым приемом пищи, запивая водой. Наличие липаз в желудочно­кишечном тракте необходимо для проявления эффекта орлистата. Поскольку секреция липаз стимулируется присутствием пищи в желудочно­кишечном тракте, орлистат следует принимать во время еды. Эффективность его оптимальна при приеме препарата во время или в пределах до 1 часа после еды, содержащей менее 30 % калорийности за счет жиров. Рекомендуемая эффективная доза препарата Ксеникал составляет 120 мг 3 раза в сутки (360 мг/сутки). Более высокие дозы существенно не увеличивают положительный эффект, а более низкие не сопровождаются заметным улучшением переносимости.

Переносимость орлистата обратно пропорционально коррелирует с количеством жира в пище. Побочные эффекты заключаются в частом жидком стуле, которые усиливаются после употребления продуктов, богатых жирами. При применении препарата наблюдаются общие отрицательные явления в виде учащения стула и стеатореи, что отмечено в трехгодичном исследовании среди пациентов, получающих различные комбинации орлистата с сахароснижающими препаратами и умеренной диетой, содержащей около 30 % жиров.

Таким образом, Ксеникал можно использовать не только как лечебное средство, но и как диагностическое. Пациенту объясняют механизм действия препарата Ксеникал и просят следить за изменениями стула. Если он становится жирным и маслянистым, следовательно, пациент переедает жиры. Существенно, что пациент сам убеждается в переедании жиров, которое часто первоначально отрицает — не из­за сознательного желания ввести врача в заблуждение, а просто по незнанию. Как правило, пациенты учитывают лишь видимый животный жир и полностью игнорируют скрытые жиры. Кроме того, некоторые, перейдя на растительную пищу, начинают злоупотреблять растительными маслами, забывая об их очень высокой калорийности. Это означает, что появление жирного стула при приеме орлистата (Ксеникал) служит своеобразным маркером излишнего потребления жиров и требует проведения коррекции пищевого рациона.

В заключение отметим, что лечение ожирения должно быть обязательно комплексным и включать как фармакологические, так и нефармакологические средства терапии. Основной задачей врача является выработка у больного новых долговременных навыков правильного пищевого поведения и физической активности, которые должны с ним остаться на всю жизнь. Все применяемые средства — как фармакологические, так и немедикаментозные — нацелены на решение первостепенной задачи: формирование правильного образа жизни пациента с ожирением, так как только это может стать залогом отсутствия рецидивов заболевания.

ГАЗЕТА «НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ И ФАРМАЦИИ» 5 (449) 2013

Вернуться к номеру

КСЕНИКАЛ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Рубрики: Семейная медицина/Терапия, Эндокринология,Терапия 

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати

Проблема патогенеза, клинических проявлений и подходов к терапии метаболического синдрома (МС) привлекает внимание многих врачей-­эндокринологов.

Это объясняется тем, что одним из важнейших компонентов данного синдрома является нарушение углеводного обмена, которое может проявляться как сахарным диабетом (СД) 2­-го типа, так и нарушением толерантности к глюкозе (латентным сахарным диабетом). Весьма часто в клинической практике, оказывая медицинскую помощь пациентам, страдающим сахарным диабетом 2­го типа, врач­эндокринолог обращает внимание на выявление и проведение медикаментозной коррекции других проявлений метаболического синдрома — артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии и др.

Своими взглядами на данную проблему поделился заведующий кафедрой диабетологии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор медицинских наук, профессор Борис Никитич Маньковский.

В последние годы крайне актуальной является проблема метаболического синдрома. Большинство врачей уже знают об основных критериях, на основании которых определяется данное состояние. В первую очередь об этих критериях и методах лечения пациентов с метаболическим синдромом осведомлены кардиологи и эндокринологи. На ваш взгляд, как можно избежать и с чего необходимо начинать лечение метаболического синдрома? —

Действительно, в последние годы пристальное внимание клиницистов и научных работников привлекают механизмы развития и подходы к терапии так называемого метаболического синдрома — комплекса клинических, патофизиологических и лабораторных нарушений, многие из которых развиваются параллельно. Следует отметить, что наличие этих отклонений встречается более часто, чем этого можно было ожидать, исходя из теории вероятности. —

К проявлениям данного синдрома в настоящее время относят следующие патологии: сахарный диабет 2­го типа (или нарушение толерантности к глюкозе), инсулинорезистентность, артериальную гипертензию, ожирение (по андроидному типу, с преимущественным отложением жировой ткани в области передней брюшной стенки), дислипидемию (повышение содержания триглицеридов, снижение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности в плазме крови), протромботические сдвиги коагуляционных свойств крови (увеличение активности ингибитора тканевого плазминогена­1, фактора Виллебранда, фибриногена), нарушение функции эндотелия (в том числе микроальбуминурию), повышение содержания мочевой кислоты в плазме крови, нарушение функции печени, жировую дистрофию печени (неалкогольный стеатогепатоз), активацию генерализованного воспаления. Таким образом, сочетание перечисленных признаков у одного человека позволило нам говорить о существовании общего так называемого метаболического синдрома, который приводит к развитию подобных изменений.

Чем же важна концепция метаболического синдрома? —

Во­первых, концепция метаболического синдрома стимулирует врачей к поиску других нозологических единиц у пациента. Так, если у пациента ожирение и АГ, следует проверить уровень глюкозы в крови и, возможно, сделать тест на толерантность к глюкозе; если СД и ожирение, следует подумать об АГ. Так, если у человека часто развиваются разные заболевания одновременно, следует (по возможности) быстро их диагностировать. —

Во­вторых, у людей с метаболическим синдромом повышен риск развития сердечно­сосудистых заболеваний и высокий кардиоваскулярный риск (КВР). Обусловлено ли повышение КВР компонентами метаболического синдрома или имеется определенный «независимый вклад» метаболического синдрома как такового — вопрос дискутабельный, ответа на него пока нет. В любом случае нужно помнить, что больные с метаболическим синдромом — это больные с высоким КВР.

Как диагностировать метаболический синдром? —

В диагностике метаболического синдрома чаще всего используют критерии, предложенные в США в 2001 году (ATP III), и принципы, утвержденные Всемирной федерацией сахарного диабета (IDF) в 2005 году. Согласно предложениям ATP III для постановки диагноза МС необходимо выявить у пациента три и более из перечисленных признаков: —

абдоминальное ожирение (окружность талии (ОТ) превышает 102 см у мужчин и 88 см — у женщин); -

повышение содержания триглице­ридов в плазме крови более 150 мг/дл (1,69 ммоль/л); -

снижение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности: у мужчин — менее 40 мг/дл (1,03 ммоль/л), у женщин — менее 50 мг/дл (1,29 ммоль/л); -

артериальная гипертензия (повы­шение артериального давления более 130/85 мм рт.ст.); -

гипергликемия натощак более 110 мг/дл (5,6 ммоль/л). -

Подход, предложенный ATP III, весьма удобен и легко применим в клинической практике (даже в условиях обычных, неспециализированных лабораторий).

Согласно консенсусу, предложенному IDF, для постановки диагноза метаболического синдрома обязательным является наличие абдоминального ожирения (центрального, андроидного, называемого еще ожирением по типу «яблока»).

Что же является причиной метаболического синдрома? —

Сегодня существует два мнения относительно причин метаболического синдрома. Одни исследователи предполагают, что именно ожирение (избыточная масса тела (МТ)) ведет к развитию метаболического синдрома. Согласно этому мнению, избыточная масса тела — это не только косметический дефект, но и накопление жировой ткани (а жировая ткань, как показывают исследования последних лет, метаболически очень активна). Так, адипоциты висцеральной жировой ткани вырабатывают ряд биологически активных веществ (лептин, свободные жирные кислоты, ФНО­a, инсулиноподобный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена, ангиотензиноген, ангиотензин II, интерлейкины, простагландины, эстрогены), которые способствуют развитию — описанных ранее проявлений метаболического синдрома. Исходя из вышесказанного, ожирение не только важнейшая составная часть метаболического синдрома, но и, по­видимому, значительный этиологический фактор данной патологии.

Другие исследователи склонны считать, что в основе патогенеза метаболического синдрома лежит снижение чувствительности тканей к действию инсулина, так называемая инсулинорезистентность. Проблема взаимодействия инсулина с тканями­мишенями, механизмы развития инсулинорезистентности на фоне как нормального, так и нарушенного углеводного обмена привлекают особое внимание эндокринологов.

Вопрос о том, является ли инсулинорезистентность вторичной по отношению к ожирению (как думает большинство) или инсулинорезистентность может быть сама по себе, до сегодняшнего дня остается нерешенным. В любом случае ожирение — важная составная метаболического синдрома.

Для того чтобы избавиться от МС или снизить риск его развития, надо мотивировать пациентов похудеть и таким образом корригировать метаболический синдром. Действительно, единственным универсальным методом лечения метаболического синдрома является модификация образа жизни (снижение массы тела, увеличение физической активности). Если бы пациенты следовали рекомендациям врачей, им не пришлось бы назначать медикаментозную терапию (или пришлось бы назначать ее реже, чем сейчас назначают). Поэтому похудение (снижение массы тела) — это «краеугольный камень» терапии метаболического синдрома.

— Получается, что стоит пациенту с любой патологией, когда речь идет о метаболическом синдроме, заняться коррекцией своей массы тела — появляется возможность избежать осложнений основного заболевания, а необходимость в постановке диагноза «метаболический синдром» уйдет сама по себе.

— Чтобы мой ответ был более наглядным, хочу привести результаты исследования ORLICARDIA (The ORLIstat and CARdiovascular risk profile in patients with metabolic syndrome and type 2 DIAbetes (ORLICARDIA) study), проведенного в 2003 году. В ходе исследования было выявлено снижение массы тела и окружность талии на 2,5 кг и 2,3 см соответственно при использовании в качестве терапии низкокалорийной редуцированной диеты. На фоне же приема орлистата (Ксеникала) в дозе по 120 мг 3 раза в сутки после еды совместно с гипокалорийной диетой отмечено снижение МТ и ОТ на 6 кг и 7,2 см соответственно.

Таким образом, больные, получавшие орлистат, похудели (снизили массу тела) на 6 % против 2,5 % у пациентов, которые придерживались только гипокалорийной диеты. Это уменьшение массы тела привело к тому, что 35 % людей, находившихся в этой группе, уже нельзя было ставить диагноз «метаболический синдром», потому что у них не только снизилась масса тела, но и ушли другие признаки метаболического синдрома (снизилось АД, улучшились показатели липидного обмена, уровни глюкозы в крови и т.д.).

Каким же образом можно достигнуть такого снижения массы тела? —

Для эффективного снижения массы необходим комплексный подход. В первую очередь это умеренная гипокалорийная диета с дефицитом 500–600 ккал в сутки, сниженное содержание жиров в пище до 20–30 %, гиполипидемическая направленность диеты (допустимое содержание насыщенных жиров не должно превышать 10 %), повышенная физическая активность, которая способствует более выраженному снижению массы тела и позволяет сохранить ее на достигнутом уровне. К сожалению, сама по себе гипокалорийная диета и само по себе расширение физической активности далеко не всегда помогают реально снизить массу тела. Поэтому врачам хотелось бы иметь в арсенале препараты, которые будут помогать пациентам снизить массу тела. В этом плане существует большая проблема, потому что, к сожалению, препараты, на которые возлагались большие надежды в плане снижения массы тела, оказались небезопасными. Позволю себе привести несколько примеров. —

Препарат римонабант, выхода которого на фармацевтический рынок Европы, в том числе и на наш рынок, с нетерпением ожидали, в продажу не поступил, поскольку его назначение было ассоциировано с повышением риска суицидальных реакций. Другой препарат, который был уже на рынке и активно применялся, в том числе и в нашей стране, — сибутрамин. Этот препарат совсем недавно был отозван с фармацевтического рынка, так как по результатам крупного многоцентрового исследования SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes Data), в котором была поставлена задача изучить возможное снижение кардиоваскулярного риска путем назначения этого препарата, показало обратное (КВР не только не снижался, но наоборот — повышался).

Таким образом, на сегодняшний день из препаратов, снижающих массу тела, в нашем распоряжении имеется только один препарат с доказанной эффективностью.

О каком препарате идет речь? —

Это препарат орлистат (Ксеникал), о котором я уже говорил ранее. —

Каков механизм действия этого препарата? —

Ксеникал блокирует 30 % панкреатических липаз — ферментов, которые расщепляют жиры в просвете кишечника. Соответственно, если ферменты не расщепили 30 % жиров, съеденных человеком, они не всосались (в кишечнике могут всосаться только простые молекулы). Это значит, что человек усвоил на 30 % жиров меньше. В этом и заключается механизм похудения. —

Очень важно отметить, что это препарат несистемного действия, так как не всасывается в просвете кишечника и не поступает в кровь.

Какова эффективность Ксеникала? —

Я уже говорил о снижении проявлений метаболического синдрома на фоне применения Ксеникала. За счет чего? В приведенном ранее исследовании также было показано, что больные, которые применяли Ксеникал, теряли массу тела более эффективно, чем те, которые только соблюдали диету. К примеру, по данным исследования, выраженное действие на массу тела (уменьшение на 5 %) отмечено у 87 % пациентов, получавших Ксеникал, а у 50 % отмечалось уменьшение массы на 10 %. —

Говоря о похудении, мы не можем и не должны стремиться достичь идеальной массы тела. Очень хорошим считается снижение массы тела на 5 %, великолепным — на 10 %.

Недавно закончено четырехлетнее международное двойное слепое исследование Xendos с участием 3305 пациентов с ожирением. Его результаты показали, что применение Ксеникала в дозе по 120 мг 3 раза в день по сравнению с плацебо значительно уменьшает массу тела (р < 0,001) и существенно снижает риск развития сахарного диабета 2­го типа (снижение составило 52 % в группе принимавших орлистат по сравнению с 34 % в группе плацебо; p < 0,0001). Причем последний эффект особенно выражен у пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе.

Таким образом, препарат действительно позволяет снизить массу тела, но, опять же, на фоне диеты. Этот препарат, как и любой другой, должен работать на фоне желания пациента, соблюдения диеты и расширения физической активности.

Каковы побочные эффекты препарата? —

Как уже было отмечено, Ксеникал — это препарат несистемного действия, который не всасывается в кишечнике. Побочный эффект заключается в том, что 30 % жиров не расщепляется и остается в просвете кишечника, соответственно стимулируя моторику кишечника и вызывая послабление стула. Однако со временем эти побочные эффекты проходят, и большинство больных переносят препарат благо­получно. —

Следует предупредить, что препарат должен назначаться только тогда, когда в рационе имеется жирная пища, иначе эффекта от него не будет, поскольку нет субстрата его воздействия. Естественно, это не означает, что следует увеличивать количество жирной пищи при приеме данного препарата. Следует подчеркнуть, что если пациент планирует съесть только углеводную (например, фрукты) или белковую еду, принимать препарат одновременно с такой едой нецелесообразно.

Орлистат должен назначаться по рекомендации врача, поскольку неконтролируемый прием в больших дозах может приводить к поражению печеночной ткани.

Таким образом, суммируя все вышесказанное, хочу отметить, что метаболи­ческий синдром является глобальной проблемой, так как он отмечается примерно у четверти людей в мире и представляет собой комплекс различных патологических состояний. Для успешной его коррекции и лечения в первую очередь нужно изменить образ жизни и добиться снижения массы тела. Практически этого можно достичь при использовании препаратов, эффективность и безопасность которых зарегистрирована и подтверждена в мировой и отечественной клинической практике.

 МЕЖДУНАРОДНЫЙ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ 6 (54) 2013

Вернуться к номеру

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА

Авторы: Зуев К.А., Когут Д.Г. - Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев 

Рубрики: Семейная медицина/Терапия, Эндокринология 

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати

Согласно официальным данным Министерства здравоохранения Украины на 01.01.2013, наше государство завершило 2012 год с официально зарегистрированным общим количеством больных сахарным диабетом (СД) 1 303 157 человек [1]. Эта цифра сама по себе не может не впечатлять своей значительностью. Однако общеизвестно, что эти данные не отражают реальной численности людей, живущих с этим заболеванием в нашей стране. По данным некоторых эпидемиологических исследований, проведенных в Украине в последнее время, на каждого выявленного пациента с СД приходится 2–3 невыявленных, то есть людей, которые даже не подозревают о том, что им уже следовало бы начать лечение во избежание развития тяжелых диабетических осложнений [2].

Инвалидизирующий характер СД, несмотря на длительно бессимптомный характер его течения, не вызывает сомнений. СД является ведущей причиной тяжелейших осложнений: слепоты по причине развития диабетической ретинопатии [3], почечной недостаточности с необходимостью почечнозаместительной терапии в связи с развитием диабетической нефропатии [4]. Кроме того, СД является ведущей причиной нетравматических ампутаций в связи с развитием синдрома диабетической стопы [5], а также более чем двукратного увеличения частоты макрососудистых осложнений (инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей) [6].

Выявление СД является в жизни человека не этапом, не эпизодом; это заболевание, которое будет его постоянно сопровождать, внося повседневные коррективы, и влиять на выбор профессиональной деятельности. «Болезнь — это жизнь в стесненных условиях», — говорится в одном из известных ее определений. Как нельзя точно это определение отражает особенности сосуществования со своим заболеванием больного СД, на качество жизни которого постоянно влияют необходимость регулярного приема сахароснижающих препаратов в виде таблеток или инъекций, необходимость самоконтроля глюкозы в крови, а также постоянного амбулаторного контроля у эндокринолога, скрининга и лечения его осложнений у смежных специалистов.

Успехи современной эндокринологии в поддержании компенсации углеводного обмена при СД известны. Сегодня, пожалуй, не существует случаев гипергликемии, с которой современный врач­эндокринолог не мог бы справиться. В нашем арсенале имеется масса хорошо проверенных временем, а также инновационных сахароснижающих средств. Тем не менее пределы возможностей сахароснижающей терапии были четко ограничены еще в 2008 г. Тогда, после обнародования результатов трех крупнейших интервенционных исследований ADVANCE, ACCORD и VADT, посвященных в том числе изучению эффективности строгого контроля гликемии, стало ясно, что снижение и поддержание в течение длительного периода времени значения гликозилированного гемоглобина (HbA1c) даже до уровня 6 % не позволяет в полной мере гарантировать профилактику осложнений диабета всем пациентам с СД [7–9].

Прилагая, тем не менее, титанические усилия для достижения целевых значений показателей гликемии, липидного обмена, уровня артериального давления (АД), корригируя состояние гиперкоагуляции у больных СД, мы, врачи, вместе с нашими больными сами адаптируемся к необходимости такого образа жизни, основными компонентами которого являются контроль и лечение. И в этой бешеной гонке по достижению компенсации расстройств метаболизма при СД на фоне нарастающего как цунами количества больных как­то уже трудно себе представить, что все эти недюжинные усилия могли бы быть и не нужны, если бы этого заболевания не было. Нелегко себе даже вообразить, какие колоссальные экономические и другие социальные резервы удалось бы сберечь, если бы мы имели действенное средство для профилактики СД.

Следует сказать, что в области профилактики СД на сегодняшний день довольно много уже сделано. Особенно много исследований посвящено изучению нефармакологических или медикаментозных методов профилактики СД 2­го типа.

Малоподвижный образ жизни и чрезмерное питание стали характерными для многих миллионов современных людей. Именно поэтому возникновение СД 2­го типа приобрело характер эпидемии во всем мире. К нефармакологическим методам профилактики СД 2­го типа относятся профилактические программы, направленные на снижение веса и увеличение физической активности.

В одном из наиболее значительных исследований Diabetes Prevention Study, проведенном в Финляндии, нефармакологическое вмешательство у 522 пациентов с избыточной массой тела или ожирением и предиабетом (нарушенной толерантностью к углеводам (НТГ) и/или гипергликемией натощак) в течение в среднем семи лет привело к снижению частоты новых случаев СД на 57 % (ОР 0,57, 95% ДИ, р < 0,001) [10]. При этом пациенты основной группы придерживались следующих рекомендаций: достижение снижения веса на 5 % от исходных показателей, ограничение жиров в рационе до 30 % общей калорийности принимаемой пищи, употребление продуктов, содержащих пищевые волокна > 15 г на каждые 1000 ккал/сут, и увеличение физических нагрузок умеренной интенсивности минимум до 30 минут ежедневно. Тем не менее, несмотря на высокую эффективность в профилактике СД проведенных исследователями мероприятий, влияние изменения образа жизни на сердечно­сосудистую заболеваемость и смертность было незначительным. По окончании исследования в основной и контрольной группах частота сердечно­сосудистых событий (22,9 и 22,0 на 1000 пациенто­лет, ОР 1,04, 95% ДИ 0,21–1,58) и смертности (2,2 и 3,8 на 1000 пациенто­лет, ОР 0,57, 95% ДИ 0,21–1,58) была достаточно низкой. Небольшое число событий в исследуемой популяции пациентов, с одной стороны, не позволяло с более высокой достоверностью оценить полученные результаты, а с другой стороны, не позволяло выявить различия между исследуемыми группами пациентов.

Подобно финскому исследованию, результаты исследования Da Qing Diabetes Prevention Study, проводившегося в Китае с участием 577 пациентов с избыточной массой тела и предиабетом, показали, что применение гипокалорийной диеты и увеличение физических нагрузок в течение шести лет привело к снижению частоты новых случаев СД 2­го типа на 51 % в основной группе по сравнению с контрольной (ОР 0,49, 95% ДИ 0,33–0,73) [11]. Особенностью Da Qing Diabetes Prevention Study было разделение пациентов на группы с отдельным изучением влияния только диетотерапии, только модификации физической активности и влияния комбинированного лечения при помощи гипокалорийной диеты и усиления физических нагрузок на частоту новых случаев СД. Данный эффект по профилактике СД в основной группе сохранялся еще в течение 14 лет после окончания исследования. При этом, несмотря на эффективное снижение частоты новых случаев СД, в сравниваемых группах также не отмечалось существенного снижения сердечно­сосудистой заболеваемости (ОР 0,98, 95% ДИ 0,71–1,37) и смертности (ОР 0,83, 95% ДИ 0,48–1,40).

В наиболее известном в области как нефармакологической, так и фармакологической профилактики СД 2­го типа исследовании Diabetes Prevention Program (DPP), проводившемся в США, приняло участие 3324 пациента с предиабетом и индексом массы тела (ИМТ) > 24 кг/м² [12]. Пациенты были разделены на три группы. В группе модификации образа жизни пациентам рекомендовали увеличить физические нагрузки до 150 мин в неделю (30 мин в день 5 раз в неделю) в сочетании с соблюдением гипокалорийной диеты. При этом снижение и удержание в течение всего периода наблюдения ИМТ должно было составить минимум 7 % от исходного значения. В двух остальных группах пациенты рандомизированно получали терапию метформином либо плацебо. Продолжительность наблюдения составила 2,8 года. По итогам DPP было показано, что модификация образа жизни приводит к снижению частоты новых случаев СД 2­го типа у пациентов с предиабетом на 58 % (р < 0,001 по сравнению с группой плацебо и группой пациентов, получавших метформин). В то же время в данном исследовании в группе пациентов, получавших метформин, по сравнению с плацебо было отмечено снижение частоты новых случаев СД на 31 % (р < 0,001). С целью изучения влияния интенсивной терапии на отдаленные клинические исходы в дальнейшем всех участников наблюдали в ходе обсервационного исследования Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) еще в течение 5,7 года [13]. При этом в конце DPPOS по сравнению с группой плацебо отмечено уменьшение числа новых случаев СД 2­го типа на 34 % в группе модификации образа жизни и на 18 % — в группе метформина (рис. 1). Также среди пациентов, получавших метформин, по сравнению с плацебо начало СД отмечалось на 2 года позднее, а в группе модификации образа жизни первые признаки явного диабета появились на 4 года позднее.

В другом рандомизированном исследовании STOP­NIDDM (Study TO Prevent Non­Insulin­Dependent Diabetes Mellitus) с участием 1429 пациентов с предиабетом и ожирением участники были распределены на группы для приема плацебо либо акарбозы — ингибитора альфа­глюкозидазы, препятствующего расщеплению глюкозы в кишечнике. 31 % пациентов из группы акарбозы и 19 % — из группы плацебо преждевременно прекратили прием препарата в связи с возникновением диспептических расстройств (флатуленции и диареи). Через 3,3 года абсолютное снижение риска возникновения СД 2­го типа в группе акарбозы по сравнению с плацебо составило 9,1 % (р = 0,0001) [14].

Исторический интерес имеет исследование DREAM, в котором изучалось влияние розиглитазона на частоту новых случаев СД у пациентов с предиабетом (n = 5269) [15]. Надо сказать, что эффект розиглитазона в плане профилактики новых случаев СД у предрасположенных к этой болезни субъектов до сих пор не превзойден ни одним фармакологическим агентом. На фоне лечения розиглитазоном у пациентов отмечалось снижение количества случаев впервые выявленного СД на 62 % (ОР 0,38, 95% ДИ 0,33–0,44; p < 0,0001 по сравнению с группой пациентов, не принимавших данный препарат). При этом также отмечалось недостоверное снижение смертности (p = 0,7). Несколько позже в связи с появлением метаанализа 42 исследований, проведенного S. Nissen (2007), на фоне терапии розиглитазоном было выявлено увеличение частоты инфаркта миокарда на 43 % (ОР 1,43, 95% ДИ 1,03–1,98, p = 0,03) и увеличение сердечно­сосудистой смертности на 64 % (ОР 1,64, 95% ДИ 0,98–2,74, p = 0,06). По причине этого, а также из­за ряда других побочных эффектов, выявленных позднее, розиглитазон был отозван в большинстве стран мира.

Несмотря на явное преимущество модификации образа жизни по сравнению с медикаментозной терапией относительно профилактики СД 2­го типа, выявленное в ходе клинических исследований, в условиях реальной клинической практики постоянное соблюдение диеты и удержание физической активности на достаточном уровне становится трудновыполнимой задачей в связи с невысокой мотивацией пациента, этническими особенностями, а также положением в социуме. Поэтому у многих пациентов с ожирением и предиабетом имеется насущная необходимость в дополнительном медикаментозном лечении, а также в лечении ожирения при помощи бариатрической хирургии.

Превентивный эффект бариатрической хирургии в отношении СД 2­го типа у больных ожирением сегодня доказан во многих исследованиях. Так, в шведском исследовании с участием 3429 пациентов с ожирением на фоне бариатрических вмешательств (бандажирование желудка у 19 % пациентов, вертикальная гастропластика у 69 % и шунтирование желудка — у 12 %) в течение 15 лет наблюдения частота новых случаев СД составила 6,8 (95% ДИ 5,7–8,3) на 1000 пациенто­лет, тогда как в группе больных ожирением, которые велись консервативно, — 28,4 случая (95% ДИ 25,7–31,3) на 1000 пациенто­лет [16]. При этом, как показано в исследовании T. Adams с соавт. при наблюдении 7925 пациентов с ожирением, подвергшихся операции желудочного шунтирования, снижение веса у них сопровождалось снижением смертности от всех причин на 49 % (p < 0,001 по сравнению с группой больных ожирением, получавших консервативное лечение) [17].

В то же время профилактическое в плане развития СД воздействие различных видов оперативных вмешательств неодинаково. D. Pournaras с соавт. (2012) провел анализ частоты новых случаев СД у 1006 пациентов из Великобритании, которые перенесли бариатрические вмешательства. Основываясь на критериях ремиссии СД в соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации 2012 г. (уровень HbA1c < 6 % и глюкоза плазмы натощак < 5,6 ммоль/л в течение минимум одного года после операции на фоне отсутствия приема сахароснижающих препаратов), было выявлено, что полная ремиссия СД 2­го типа наблюдалась у 40,6 % пациентов после шунтирования желудка, у 26 % — после «рукавной» гастрэктомии и только у 7 % — после бандажирования желудка [18, 19].

Фармакологическое воздействие, направленное на снижение расщепления жиров в кишечнике и в связи с этим на ограничение поступления калорий, приводящее к снижению веса, также показало позитивный эффект в профилактике развития СД 2­го типа у больных с ожирением. По данным исследования XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects), на фоне терапии конкурентным ингибитором кишечной липазы орлистатом в течение четырех лет снижение веса у 3305 больных с ИМТ > 30 кг/м² достигло 5,8 кг, в то же время в группе плацебо — 3,0 кг (р < 0,001). При этом количество новых случаев СД 2­го типа в группе пациентов, принимавших орлистат, составило 6,2 %, тогда как при приеме плацебо — 9 %. Снижение риска развития СД 2­го типа в группе орлистата по сравнению с плацебо, таким образом, составило 37,3 % (р < 0,0032) [20].

Сегодня не вызывает сомнений, что инсулинорезистентность и связанная с ней гиперинсулинемия играют одну из ведущих ролей в развитии и прогрессировании СД 2­го типа. Скорее патогенетическая, чем нозологическая концепция метаболического синдрома (МС), ключевое звено которого — резистентность к инсулину, вот уже 25 лет является наиболее распространенным объяснением высокой смертности от макроваскулярных осложнений у больных с абдоминальным ожирением [21].

Гиперинсулинемия на почве инсулинорезистент­ности (ИР) является фактором, стимулирующим атерогенез на всех его этапах [22], фактором, приводящим к повышению АД [23], а также фактором, повышающим свертывание крови по причине развития гиперкоагуляции белков крови и гиперагрегации тромбоцитов [24]. Поэтому является весьма логичным, что уменьшение резистентности к инсулину, например на фоне терапии сенсибилизатором к инсулину — метформином, независимо от нормализации уровня сахара крови, позволяет снизить количество макроваскулярных событий у пациентов с СД 2­го типа и ожирением. Так, по данным исследования UKPDS, на фоне лечения инсулином в группе больных СД 2­го типа с избыточной массой тела или ожирением нормогликемии удалось достичь и удержать ее в группе пациентов, получавших как инсулинотерапию, так и метформин. Однако в группе метформина было достигнуто более значительное, чем в группе пациентов, получавших терапию производными сульфонилмочевины (ПСМ) и инсулином, снижение частоты инфаркта миокарда и смертности. Так, в ходе UKPDS через 10 лет наблюдения в группе пациентов, получавших ПСМ и инсулин, смертность от всех причин снизилась на 13 % (р = 0,007), а частота ИМ — на 15 % (р = 0,01) [25]. В то же время в группе метформина через 10 лет наблюдения было достигнуто почти в два раза большее снижение смерт­ности от всех причин (на 27 %, p = 0,002) и частоты ИМ (на 33 %, p = 0,005). И если в группе терапии средством, противодействующим ИР и снижающим гиперинсулинемию, позитивное влияние на макроваскулярные исходы вполне понятно и патогенетически обосновано, то улучшение клинических исходов после добавления инсулина к лечению в группе пациентов, которые и так имели исходно гиперинсулинемию, не может не вызывать недоумение.

В действительности влияние инсулина на клинические исходы у пациентов с СД 2­го типа является результатом его комплексного воздействия, имеющего и ряд позитивных эффектов. Инсулин с учетом ряда условий и межмолекулярных взаимодействий в организме больного СД 2­го типа может оказывать противовоспалительный и антиатерогенный эффект (за счет снижения активности ядерного фактора NF­kB и, как следствие, снижения экспрессии молекул адгезии (ICAM­1, VCAM­1)), антикоагулянтный эффект (за счет снижения в плазме крови PAI­1 и усиления фибринолиза), антиагрегантный эффект, вазодилататорный эффект (за счет высвобождения NO вследствие стимуляции активности эндотелиальной NO­синтазы), эффект снижения уровня свободных жирных кислот в плазме крови, а также антиоксидантный эффект [26–30]. Именно благоприятное действие на вышеперечисленные сердечно­сосудистые факторы риска, по­видимому, было причиной снижения смертности от всех причин на 28 % у пациентов с острым ИМ на фоне терапии инсулином в исследовании DIGAMI [31].

С целью изучения долгосрочных эффектов терапии инсулином гларгин (Лантус^®) на макро­ и микроваскулярные события и сердечно­сосудистую смертность у пациентов с ранним СД 2­го типа и предиабетом, а также на риск прогрессирования предиабета в собственно СД 2­го типа у больных с избыточной массой тела было спланировано многоцентровое рандомизированное плацебо­контро­лируемое исследование Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) [32]. В исследование было вовлечено 12 537 пациентов (средний возраст 63,5 года, ИМТ ≥ 29,8 кг/м², 33 % женщин). Согласно критериям включения в исследование ORIGIN набирались пациенты с тяжелым атеросклеротическим поражением сосудов и уже перенесенными ранее сердечно­сосудистыми заболеваниями (ИМ, инсультом, перенесшие операции реваскуляризации коронарных или периферических артерий, c подтвержденной ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией) либо симптомами, подтверждающими наличие поражения органов­мишеней (микроальбуминурией, гипертрофией левого желудочка, плечелодыжечным индексом < 0,9). Это отличает исследование ORIGIN, например, от исследования UKPDS, в которое включались менее тяжелые пациенты с впервые выявленным СД 2­го типа, но без перенесенных ранее сердечно­сосудистых заболеваний [33].

Общее количество больных с предиабетом (гипергликемией натощак и/или НТГ), включенных в исследование ORIGIN, составило 1452 (11,7 % в группе инсулина гларгин и 11,4 % — в группе контроля).

Первичные конечные точки в исследовании ORIGIN были комбинированными, а именно: сочетание сердечно­сосудистой смерти и нефатального ИМ или нефатального инсульта; либо сочетание сердечно­сосудистой смерти и нефатального ИМ, или нефатального инсульта, или процедуры реваскуляризации, или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН). Основными вторичными конечными точками были комбинированная конечная точка микрососудистой патологии (заболевание почки или глаза), частота новых случаев СД 2­го типа у пациентов с предиабетом, общая смертность, а также каждый из сердечно­сосудистых компонентов комбинированной первичной конечной точки отдельно.

­3­ПНЖК). В ходе исследования пациентам основной группы вводился инсулин гларгин один раз в сутки вечером до достижения целевого значения глюкозы плазмы крови натощак 5,3 ммоль/л. К концу исследования пациенты в основной группе получали инсулин гларгин в дозе 0,4 ЕД/кг, что, например, для пациента весом 70 кг составляло 28 ЕД в сутки. Таким образом, в исследовании ORIGIN, по сути, применялись те дозировки инсулина гларгин, которые в большинстве случаев применяются в рутинной клинической практике при ведении пациентов с СД.w 2. Две ветви исследования были посвящены изучению эффективности и безопасности инсулина гларгин по сравнению с плацебо, остальные две ветви были посвящены исследованию преимуществ терапии препаратом омега­3­полиненасыщенных жирных кислот (´Исследование ORIGIN продолжалось в среднем 6,2 года, и его результаты были обнародованы в 2012 г. Дизайн исследования был факториальным 2

Дозировка инсулина гларгин повышалась в основном в течение первого года терапии, а затем оставалась стабильной на протяжении всего периода наблюдения. К концу исследования только 17 % пациентов из группы инсулина гларгин отказались от его приема, что подтверждает высокую приверженность пациентов к лечению этим препаратом.

В течение всего периода исследования гликемический контроль оставался стабильным. При этом в группе инсулина гларгин был достигнут и удерживался в течение семи лет наблюдения достоверно более низкий уровень HbA1c — 6,2 % по сравнению со стандартной терапией — 6,5 % (p < 0,001).

Терапия инсулином гларгин к концу исследования ORIGIN привела к достоверному снижению частоты новых случаев СД в группе пациентов с предиабетом на 28 % по сравнению с группой контроля (ОР 0,80, 95% ДИ 0,64–1,00; р = 0,05).

По окончании исследования ORIGIN не было отмечено как достоверного снижения, так и увеличения смертности, а также частоты макро­ и микроваскулярных событий. Случаи нефатального ИМ, нефатального инсульта или сердечно­сосудистой смерти, составившие первую первичную комбинированную конечную точку, встречались с частотой 2,94 на 100 пациенто­лет и 2,85 на 100 пациенто­лет в группе пациентов, получавших инсулин гларгин и стандартную терапию соответственно (ОР 1,02, 95% ДИ 0,94–1,11; р = 0,63). Частота случаев сердечно­сосудистой смерти, нефатального ИМ, нефатального инсульта, процедуры реваскуляризации, госпитализации по поводу СН, составившие вторую первичную комбинированную конечную точку, составила 5,52 в течение 100 пациенто­лет в группе гларгина и 5,28 на 100 пациенто­лет в контрольной группе (ОР 1,04, 95% ДИ 0,97–1,11; р = 0,27). Не было отмечено также статистически достоверных отличий в оценке комбинированной вторичной конечной точки микрососудистых осложнений — частоты ретинопатии и нефропатии (ОР 0,97, 95% ДИ 0,90–1,05; р = 0,43).

Следует отметить, что ожидаемые побочные эффекты инсулинотерапии, а именно повышение массы тела и увеличение числа эпизодов гипогликемии, были довольно редки. Частота тяжелой гипогликемии в группе инсулина гларгин по сравнению с контрольной группой составила 1,0 и 0,31 случая на 100 пациенто­лет соответственно (р < 0,001). Также количество случаев нетяжелой симптоматической гипогликемии в группе инсулина гларгин по сравнению с контрольной группой составило 9,8 и 2,7 случая на 100 пациенто­лет соответственно (р < 0,001). Количество пациентов, никогда не испытывавших гипогликемию, составило 43 % на фоне инсулина гларгин и 75 % — в контрольной группе (р < 0,001). Среднее увеличение массы тела в группе инсулина гларгин было незначительным и составило +1,6 кг, тогда как в группе стандартной терапии было отмечено снижение веса на 0,5 кг.

В исследовании ORIGIN также было доказано, что терапия инсулином гларгин не повышает риска всех видов злокачественных новообразований (ОР 1,00, 95% ДИ 0,88–1,13; р = 0,97), а также смертности от злокачественных новообразований любой локализации (ОР 0,94, 95% ДИ 0,77–1,15; р = 0,52). Это многолетнее проспективное наблюдение за таким большим количеством пациентов наконец поставило точку в изучении связи терапии инсулином гларгин и риска возникновения злокачественных новообразований, опровергнув все подозрения и подтвердив его безопасность.

Отсутствие влияния на смертность и макроваскулярные исходы у пациентов с СД 2­го типа с отягощенным анамнезом относительно сердечно­сосудистых событий на фоне интенсивной сахароснижающей терапии в 2013 г. ни у кого уже не вызывает удивления. Так, например, у пациентов с СД 2­го типа с ранее перенесенными макрососудистыми осложнениями на фоне интенсивной сахароснижающей терапии на основе гликлазида МВ в течение пяти лет в ходе исследования ADVANCE не было отмечено достоверного снижения смертности, а также макроваскулярных событий [7]. В ходе других крупных исследований, таких как ACCORD и VADT, также были получены неутешительные результаты в популяции пациентов с СД 2­го типа, имеющих макроваскулярные осложнения в анамнезе [8, 9]. Появление еще одного исследования, направленного на вторичную профилактику макроваскулярной заболеваемости и смертности у данной категории пациентов, во времена, когда данный вопрос уже достаточно хорошо изучен, не может не вызвать удивления. Но не стоит забывать, что исследование ORIGIN планировалось и начиналось до 2008 года, когда еще не были известны результаты таких крупных исследований, как ADVANCE, ACCORD и VADT, продемонстрировавших наши ограниченные возможности улучшения клинических исходов у больных СД 2­го типа при помощи сахароснижающей терапии [34].

Следует, однако, отметить, что отсутствие увеличения смертности на фоне терапии инсулином у исходно гиперинсулинемичных пациентов с СД 2­го типа и ожирением никого не может оставить равнодушным. В чем причины благоприятного профиля безопасности данного терапевтического подхода? В дизайне исследования ORIGIN с плавным, в течение одного года достижением компенсации гипергликемии при помощи инсулина гларгин? В свойствах самого инсулина гларгин (отсутствие пика действия, более низкая частота гипогликемий и меньшая прибавка веса по сравнению с инсулином НПХ) [35, 36]? На эти вопросы еще предстоит ответить будущим исследователям. Последние рекомендации по ведению пациентов с СД указывают на то, что основным критерием выбора антигипергликемической терапии является сердечно­сосудистая безопасность препаратов, а основной целью лечения СД является профилактика сердечно­сосудистых и специфических осложнений заболевания. Полученные в результате исследования ORIGIN данные об отсутствии прогрессирования как макро­, так и микрососудистой патологии, а также увеличения сердечно­сосудистой смертности у пациентов с уже отягощенным кардио­васкулярным анамнезом свидетельствуют о сердечно­сосудистой безопасности инсулина гларгин, что является очень важным обоснованием для назначения инсулина гларгин в качестве препарата выбора при инсулинотерапии пациентов с СД 2­го типа.

Также следует отметить, что подход, примененный в исследовании ORIGIN, а именно назначение инсулина пациентам на стадии предиабета, сегодня не является рутинным и не поддерживается ни одним клиническим руководством по ведению пациентов с предиабетом. В современных клинических рекомендациях по ведению пациентов с СД 2­го типа терапия базальным инсулином появляется только у больных с ранее диагностированным диабетом в качестве второго препарата при неэффективности метформина, либо в качестве третьего препарата при неэффективности комбинации двух сахароснижающих средств, либо в случае значительной декомпенсации гликемического контроля при уровне HbA1c ≥ 9 % [37, 38]. Поэтому необходимо отметить, что исследование ORIGIN предоставило исследователям диабета неоценимые данные об эффективности и переносимости терапии инсулином гларгин у пациентов с предиабетом, что, возможно, уже в ближайшее время найдет отражение в клинических рекомендациях.

И все­таки у представителей медицинской общественности терапия инсулином у лиц, по сути, без СД пока вызывает опасение и недоверие. Возможными причинами этого являются инъекционный путь введения инсулина или традиционное соотнесение инсулина с «последней линией обороны» при неэффективности пероральных сахароснижающих средств. Что касается инъекционного пути введения сахароснижающих препаратов, то с появлением препаратов  — агонистов ГПП­1, единственным путем применения которых является инъекционный, в вопросе о путях введения сахароснижающих средств появилось новое понимание. Действительно, сегодня не так уже пугает пациентов и врачей необходимость инъекций с целью снижения сахара крови при применении препарата «не инсулина». Поэтому на современном этапе развития диабетологии, когда находятся все новые и новые преимущества терапии инсулином гларгин, вопрос о пути его введения должен отойти на второй план. Что же касается пользы инсулина гларгин в отношении профилактики такого тяжелейшего заболевания, коим является СД 2­го типа, то чем больше будет появляться исследований в этой области, тем чаще со­временные врачи будут рекомендовать именно этот подход для достижения такой благородной цели, не отодвигая инсулинотерапию на «задворки» своих назначений. В табл. 1 суммированы наиболее значительные среди имеющихся на сегодня исследований в области профилактики СД 2­го типа у пациентов с ожирением и предиабетом.

Что же из всех вышеперечисленных подходов к профилактике СД 2­го типа внедрено в практических рекомендациях? Так, в стандартах медицинской помощи больным диабетом Американской диабетической ассоциации, выпущенных в 2013 г., с целью профилактики СД 2­го типа рекомендуется следующее [39]. Пациентам с гипергликемией натощак (ГГН), или НТГ, или с HbA1c 5,7–6,4 % необходимо рекомендовать уменьшить массу тела на 7 % и увеличить физические нагрузки минимум до 150 мин в неделю. Что касается медикаментозной терапии, то для профилактики СД 2­го типа пациентам с ГГН и НТГ или с HbA1c 5,7–6,4 %, особенно лицам с ИМТ > 35 кг/м², в возрасте < 60 лет или с перенесенным ранее гестационным диабетом, рекомендуется метформин. В то же время имеющиеся уже сегодня данные об эффективности уменьшения количества новых случаев СД у пациентов с предиабетом на фоне применения инсулина гларгин в исследовании ORIGIN (на 28 %) наводят на мысль о сопоставимой эффективности этого терапевтического подхода со снижением новых случаев СД, полученным в исследовании DPP при применении метформина (на 31 %). И это при том, что инсулин гларгин в отличие от метформина является препаратом, не влияющим на ИР. Возможно, в скором времени, после тщательного изучения официальными органами результатов исследования ORIGIN и, при необходимости, проведения дополнительных исследований, эндокринологическая общественность может ожидать официального признания инсулина гларгин как одного из средств профилактики развития СД 2­го типа у лиц с предиабетом с последующим включением в клинические рекомендации.

Таким образом, имеющиеся в арсенале современного врача фармакологические и нефармакологические подходы к профилактике СД 2­го типа позволяют эффективно предотвращать развитие этого заболевания. Среди всех известных подходов к профилактике СД 2­го типа новые данные об эффективности и безопасности терапии инсулином гларгин в когорте пациентов с предиабетом и отягощенным сердечно­сосудистым анамнезом позволяют существенно расширить сферу его применения для наилучшего оказания помощи этой категории больных.