РУКОВОДСТВО ПО ПРИМЕНЕНИЮ КРАТКОСРОЧНЫХ РЕЖИМОВ И РЕЖИМОВ, ВКЛЮЧАЮЩИХ НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ЛЕКАРСТВЕННО - УСТОЙЧИВЫМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА

РУКОВОДСТВО ПО ПРИМЕНЕНИЮ КРАТКОСРОЧНЫХ

РЕЖИМОВ И РЕЖИМОВ, ВКЛЮЧАЮЩИХ НОВЫЕ

ПРЕПАРАТЫ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ЛЕКАРСТВЕННО -

УСТОЙЧИВЫМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА

Душанбе, 2017

Критерии включения пациентов в лечение по режимам М/ШЛУ- ТБ

1. Больные с подтвержденной рифампицин устойчивостью (РУ)

Все больные, которые будут взяты на лечение, должны иметь подтвержденную РУ и не иметь противопоказаний к лечению ПТП, а также соответствовать критериям, описанным в данном руководстве.

2. Больные с высоким риском РУ

Дети и ВИЧ-инфицированные с клинически установленным ТБ из тесного контакта с пациентами М/ШЛУ ТБ также должны рассматриваться для включения на режим лечения М/ШЛУ ТБ. Молекулярные тесты должны быть использованы как для взрослых пациентов и детей, так и ВИЧ-инфицированных, чтобы подтвердить клинический диагноз. Отсутствие подтверждения не должно означать, что они не подходят для лечения.

Подход к сортировке пациентов

1. Для пациентов с подтвержденным РУ или МЛУ ТБ должен быть использован систематический подход в случае, если пациенты должны лечиться по краткосрочному или индивидуальному режимам М/ШЛУ ТБ. Результаты молекулярных и фенотипических тестов на лекарственную чувствительность используются для определения соответствующего режима лечения в процессе

сортировки больных. На основе данных клинической оценки риска устойчивости к ФХ и/или ИПВР и/или результатов молекулярного ТЛЧ на ПВР назначается первоначальный режим лечения. В случае отсутствия риска непереносимости и/или устойчивости к ФХ и/или ИПВР, основанном на клиническом скрининге и/или подтвержденном результате молекулярных ТЛЧ, пациенту назначается краткосрочный режим лечения. В случае непереносимости и/или подтвержденной устойчивости к ФХ и/или ИПВР, назначается индивидуальный режим лечения.

2. Данный режим может быть продолжен или пересмотрен в зависимости от полученных результатов фенотипического ТЛЧ на ПВР (Схема 2). Варианты пересмотренных режимов:

1) Для пациентов, которые начали лечение по краткосрочной схеме и результат  фенотипического Т Л Ч н е в ы я в и л д о п о л н и т е л ь н о й устойчивости к ФХ и/или ИПВР, продолжается краткосрочный режим лечения.

2) Пациентов, которые начали лечение по краткосрочной схеме, и результаты ТЛЧ показывают дополнительную устойчивость к ФХ и/или инъекционным ПВР, следует перевести на индивидуальный режим лечения с использованием новых и/или перепрофиллированных препаратов.

3) Для пациентов, которые начали лечиться по индивидуальной схеме лечения, основанной на устойчивости к ФХ и / или ИПВР, корректировка режима лечения осуществляется на основе результатов фенотипического ТЛЧ и клинической оценки эффективности лечения.

4) Для пациентов, которые начали индивидуальную схему на основе (предполагаемой) устойчивости к ФХ и / или ИПВР, которая не подтвердилась результатом ТЛЧ, следует продолжать существующую схему лечения и обсудить с экспертами необходимость изменения режима лечения.

Краткосрочные схемы лечения ЛУ ТБ в РТ

4.1. Критерии отбора пациентов для включения в краткосрочные схемы лечения

В когорту лечения по краткосрочной схеме включаются пациенты, отвечающие следующим критериям:

- Пациенты с диагнозом РУ ТБ и МЛУ ТБ по результатам Xpert MTB/RIF и/или ТЛЧ или предполагаемым МЛУ ТБ, которые ранее не получали лечение ПВР и у которых устойчивость к ФХ и/или ИПВР исключена или считается крайне маловероятной.

- Пациенты с диагнозом РУ ТБ и МЛУ ТБ по результатам Xpert MTB/RIF и / и л и Т Л Ч  и л и п р е д п о л а г а е м ы м М Л У Т Б , к о т о р ы е п о д п и с а л и информированное согласие на лечение по краткосрочным схемам и  отвечают критериям включения.

- Дети с РУ ТБ или МЛУ ТБ, а также дети из контакта с МЛУ ТБ больными

- Пациенты, отвечающие критериям включения, независимо от их ВИЧ-статуса.

Пациентам, не подписавшим информированного согласия, либо пациентам, у которых отмечается непереносимость к одному или нескольким препаратам в схеме лечения, назначается индивидуальный режим лечения. Пациенты, которые начали лечение до внедрения новых режимов М/ШЛУ ТБ, не включаются в краткосрочную схему лечения МЛУ ТБ.

4.2. Условия, не позволяющие использование краткосрочных схем Критерий исключения

- Подтвержденная устойчивость к ФХ и/или ИПВР

- Контакт с пациентом, имеющим устойчивость к ФХ и/или ИПРВ

- Лечение ПВР в течение 1 месяца и более

- Известная непереносимость препаратов из краткосрочного режима

- Внелегочной туберкулез

- Другие риски неблагоприятных исходов лечения

- Беременность

Другие аспекты

Пациенты, уже находящиеся на химиотерапии по стандартному режиму лечения МЛУ ТБ (прописанному в национальном руководстве), не могут быть переведены на краткосрочный режим лечения МЛУ ТБ.

Краткосрочные схемы лечения ЛУ ТБ в РТ

Пациентов с высоким риском неудачи лечения, таким как: обширное паренхиматозное поражение, наличие полостей распада, тяжелое течение болезни, также предпочтительно не рассматривать, как подлежащих к взятию на краткосрочные режимы.

4.3. Краткосрочный режим, рекомендуемый для использования в РТ

В Республике Таджикистан для пациентов рекомендуется следующая схема краткосрочного режима:

4 (6) Сm-Mfx-Cfz-Pto-Z-E-Hвысокая доза / 5 Mfx-Cfz-Pto-Z-E

- Интенсивная фаза состоит из Cm Mfx Cfz Z E Hвд Pto. Препараты необходимо принимать ежедневно (6 раз в неделю) в течение четырех месяцев.

- Продолжительность интенсивной фазы составляет четыре месяца. Если в течение 4-х месяцев не достигается конверсия мазка, интенсивную фазу следует продлит до конверсии мазка, но максимум до 6 месяцев. Основанием для перевода пациента на поддерживающую фазу служит конверсия мазка и 1 негативный результат культуры, полученный методом посева на жидкие среды – BACTEC MGIT RIF. Рекомендуется однократный прием ПТП (т.е. доза в течение дня не

разделяется). Если конверсия мазка мокроты и 1негативный результат культуры не достигнуты в течение четырех месяцев, Cm с пятого месяца будет назначен 3 раза в неделю.

- Поддерживающая фаза длится 5 месяцев, и состоит из следующих препаратов: Mfx Cfz Z E Pto.

- Если пациент остается положительным по мазку и/или культуре в течение 6 м е с я ц е в , с л у ч а й о б ъ я в л я е т с я к а к н е у д а ч а л е ч е н и я и п о д б и р а е т с я индивидуальная схема лечения с учетом чувствительности. Пациент, у которого невозможно отследить наступление конверсии и результаты микроскопии и/или культуры, также может рассматриваться как неудача лечения с переводом его на индивидуальный режим при отсутствии четкой клинико-рентгенологической динамики.

- В случае регистрации устойчивости к фторхинолонам и/или инъекционным ПВР или появлении нежелательных явлений, требующих изменения 1-го препарата в схеме, больной также регистрируется как случай с неудачей лечения и представляется на ЦВКК для определения дальнейшей тактики лечения.

Режимы, включающие новые и перепрофилированные

5.1. Новые препараты и механизм их действия Бедаквилин и механизм его действия

Бедаквилин (Sirturo) является бактерицидным препаратом, который относится к новому классу антибиотиков (диарилхинолонов). Несмотря на то, что препарат активен в отношении различных бактерий, он был зарегистрирован специально для лечения больных с МЛУ ТБ. Уникальность данного препарата, отличающая его от других противотуберкулезных препаратов, используемых в настоящее время, в том, что он тормозит функцию фермента, необходимого бактерии туберкулеза

для производства энергии и размножения. Препарат был протестирован для лечения больных с МЛУ ТБ в составе схем лечения, включающих дополнительно несколько эффективных препаратов.

Данный препарат:

- Влияет на синтез аденозинтрифосфата (АТФ) микобактерий (фермент, который имеет важное значение для обеспечения энергией M.Tuberculosis и многих других микобактерий). Оказывает сильное бактерицидное и стерилизующее действие на М. Tuberculosis , доказанное в доклинических исследованиях и исследованиях на животных.

- Бедаквилин показывает линейную фармакокинетику и более высокую степень всасывания, если препарат принимается с пищей, по сравнению с результатом при приеме натощак (в результате, уровень препарата в сыворотке крови повышается примерно вдвое).

- Для бедаквилина характерен медленный конечный элиминационный период, конечный период полувыведения составляет примерно 5,5 месяцев. Длительный период полувыведения объясняется медленным высвобождением бедаквилина из периферических слоев тканей.

Деламанид и механизм его действия

Деламанид (Delamanid) (Deltyba)

- Деламанид активен в отношении лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых штаммов туберкулеза M.Tuberculosis. Ингибирует синтез микобактериальной оболочки клетки, препятствуя биосинтезу метокси-миколовых и кето-миколовых кислот.

- Результаты исследований in vitro показали, что препарат почти такой же  мощный, как и изониазид.

Оказывает сильное бактерицидное истерилизующее действие на палочки туберкулеза в доклинических исследованиях и исследованиях на животных.

- Препарат высоко активен в отношении внутриклеточных микобактерий туберкулеза в макрофагах человека.

- Н е и м е е т п е р е к р ё с т н у ю у с т о й ч и в о с т ь с с у щ е с т в у ю щ и м и

противотуберкулезными препаратами.

- Выводится из плазмы при времени полураспада T1/2=30-38 ч (не выводится с мочой).

5.2. Условия для внедрения новых препаратов в режимы лечения пациентов с М/ШЛУ ТБ

Следует принять меры для обеспечения надлежащего использования новых препаратов в режимах лечения М/ШЛУ ТБ больных. Важно приложить все усилия, чтобы избежать бактериальной резистентности к этим новым препаратам в результате неправильного использования. В промежуточном руководстве ВОЗ рекомендует Bdq и Dlm использовать в комбинированной терапии М/ШЛУТБ больных, при условии тщательного отбора пациентов, лечения под пристальным мониторингом, с условием, что пациенты хорошо информированы как об

ожидаемой пользе, так и возможном вреде от использования препаратов. Особое внимание уделяется регистрации любых побочных действий, которые развиваются в ходе лечения и сообщению о них в соответствующие органы. Как и со всеми другими противотуберкулезными препаратами, бедаквилин и деламанид не должны использоваться в монотерапии, их рекомендовано использовать в составе комбинированной терапии, и никогда не добавлять как

единственный эффективный препарат к неэффективной схеме.

5.3. Критерии отбора пациентов для режимов, включающих новые и перепрофиллированные препараты

Взятию на режим лечения, включающий новые препараты, подлежат следующие категории пациентов:

- Пациенты с РУ ТБ с высоким риском развития или подтвержденной устойчивостью и / или непереносимостью к ФХ и / или ИПВР, а также пациенты с высоким риском неблагоприятного исхода лечения, таким, как тяжелое течение заболевания и др.

- Взрослые и дети, а также ВИЧ-инфицированные пациенты с клиническим диагнозом ТБ, которые были в тесном контакте с больными М/ШЛУ ТБ, которые не подлежат взятию на краткосрочные режимы, также следует р а с с м а т р и в а т ь д л я л е ч е н и я п о р е ж и м а м , с о д е р ж а щ и м н о в ы е и перепрофиллированные препараты, как описано в данном руководстве.

5.4. Формирование режимов, включающих новые и перепрофиллированные препараты

Формирование схемы лечения по режимам, включающим новые и перепрофиллированные препараты:

- Стандартная продолжительность интенсивной фазы будет составлять не менее 8 месяцев и продолжительность поддерживающей фазы будет не менее 12 месяцев;

- В зависимости от эффективности лечения (индикатор – конверсия мазка и культуры) и сохранения чувствительности к препаратам в схеме, будет зависеть продолжительность интенсивной фазы и, следовательно, применение инъекционных препаратов. Если в течение 8 месяцев не достигается конверсия культуры, интенсивная фаза может быть продлена до наступления конверсии, но, в общем, должна составлять не более 10 месяцев;

- Режим составляется на основе самых последних результатов ТЛЧ пациента и истории предыдущего лечения противотуберкулезными препаратами

- Режим должен состоять не менее, чем из 5 препаратов с подтвержденной или высокой вероятностью чувствительности из следующего списка: Bdq или Dlm, Lfx (Mfx), Cm (Am), Pto, Lzd, Cfz, Cs, Z, E, H (высокая доза), PAS, Амоксиклав, Имипенем;

- B d q и л и D l m д о л ж н ы б ы т ь и с п о л ь з о в а н ы в т е ч е н и е 6 м е с я ц е в .

Использование Bdq или Dlm может быть продлено решением ЦВКК по МЛУ ТБ в тех случаях, когда оставшаяся схема недостаточно эффективна (менее 4-х эффективных лекарственных средств) и отмечается хорошая переносимость данных препаратов.

- Назначать ИПВР следует один раз в день (т.е. не делить суточную дозу в т е ч е н и е д н я ) . Е с л и у п а ц и е н т а п о я в л я ю т с я п о б о ч н ы е я в л е н и я , инъекционный препарат может быть назначен три раза в неделю, но предпочтительно только после наступления конверсии культуры.

- Для ВИЧ-инфицированных пациентов, АРТ будет назначена в течениепервых 8 недель от начала лечения противотуберкулезными препаратами.

Для пациентов, получающих АРТ, рекомендуется использовать деламанид (при наличии в стране) вместо бедаквилина.

Примечание:

- Для пациентов, зарегистрированных для лечения по режимам, включающим новые препараты (Bdq или Dlm), информированное согласие должно быть получено в соответствии с руководящими принципами ВОЗ (Приложение 3).

- Для ВИЧ-инфицированных пациентов АРТ будет назначена в течение первых восьми недель от начала лечения М/ШЛУТБ. Для пациентов, получающих АРТ, деламанид следует использовать вместо бедаквилина. - Если будет принято решение об использовании деламанида или бедаквилина для детей с надлежащими мерами безопасности, то для детей младше 12 лет деламанид должен быть препаратом выбора.

- Необходимо обеспечить пациента информационно-образовательными материалами на местном, доступном для него языке.

- Д о п о л н и т е л ь н а я и н ф о р м а ц и я о п р о т и в о п о к а з а н и я х и м е р а х

предосторожности при применении ПВР приводится в Приложении 6.

- К пациентам с высоким риском дополнительной устойчивости к ФХ и / или ИПВР относятся лица из тесного контакта с пациентом ШЛУ ТБ и / или пациенты, которые при предыдущем лечении получали ПВР в течение одного и более месяцев.

- Для пациентов, которые отказываются дать согласие на краткосрочный режим лечения МЛУ ТБ или лечение по режиму, включающему новые п р е п а р а т ы , с л е д у е т н а з н а ч а т ь с т а н д а р т н ы й р е ж и м с о г л а с н о Национального руководства, в котором предписано: 8 мес. Am (Cm), Lfx (Mfx), Рto, Cs, Z, PAS / 12 Lfx , Pto, Cs, Z, PAS.

- Рекомендации по применению деламанида у детей даны в Руководстве ВОЗ по применению деламанида у детей и подростков (2016 г.)

Таблица 1. Новая классификация противотуберкулезных препаратов, рекомендуемых для лечения РУ ТБ и М/ШЛУ ТБ (ВОЗ, 2016)

А. Фторхинолоны       Левофлоксацин    Lfx

                                       Моксифлоксацин Mfx

                                       Гатифлоксацин  Gfx

В. Инъекционные репараты  2 ряда

Амикацин Am

Капреомицин Cm

Канамицин Km

(Стрептомицин) (S)

С. Другие препараты 2 ряда

Этионамид/Протионамид Eto/Pto

Циклосерин/Теризидон Cs/Trd

Линезолид Lzd

Клофазимин  Cfz

D. Добавленные препараты (не являются частью основного режима МЛУ ТБ)

D1

Пиразинамид Z

Этамбутол E

Изониазид H

D2

Бедаквилин Bdq

Деламанид Dlm

D3

Парааминосалициловая  кислота PAS

Имипенем – циластатин Imp

Мерапенем Mpn

Амоксициллин-клавуланат Amx-Clv

(Тиоцетазон)  (T)

Таблица 2. Пошаговое составление схемы лечения пациентов с РУ и М/ШЛУТБ (индивидуальные режимы)

ШАГ 1 Bdq или Dlm Выбрать новый препарат

ШАГ 2 Выбрать фторхинолон Lfx  Mfx

Помимо определения чувствительности штамма к офлоксацину, при каждом тесте должна быть определена чувствительность также к моксифлоксацину и левофлоксацину:

- При известной устойчивости только к офлоксацину использовать левофлоксацин (при условии наличия информации, что у данного пациента не было неудачи лечения или не было контакта с больным с подтвержденной устойчивостью к левофлоксацину)

п- При устойчивости к офлоксацину и / или левофлоксацину, но при сохраненной чувствительности к моксифлоксацину (на ТЛЧ), следует рассмотреть вопрос о добавлении моксифлоксацина к режиму

- Моксифлоксацин следует использовать только в крайнем случае и при условии тщательного клинического мониторинга. В таком случае, потенциальная польза от моксифлоксацина должна соизмеряться с дополнительной токсичностью по удлинению интервала QТ на ЭКГ при одновременном применении с бедаквилином

- Если выявлена устойчивость ко всем препаратам 2 группы, следует исключить ФХ из режима

Необходимо помнить о том, что Bdq имеет свойство накапливаться в организме, и, даже в случае его отмены, при замене Lfx на Mfx, может усугубляться их совместное токсическое действие на сердце (удлинение интервала QT)

ШАГ 3

Выбрать инъекцонный препарат Cm    Am

- В схему включается тот инъекционный препарат, к которому до сих пор сохранена чувствительность

- Если отмечается устойчивость ко всем инъекционным препаратам, надо выбрать тот инъекционный препарат, который пациент никогда не получал

ШАГ 4

Другие ПТП второго ряда (ПВР) Pto Lzd Cfz Cs (Trd)

- Добавить все препараты, которые отвечают критериям эффективности

- Не следует включать тот препарат, к которому нет эффективности или отмечаются

серьезные побочные действия

- Если сложно/невозможно оценить эффективность препарата, он может быть добавлен к режиму, но не должен рассматриваться как один из эффективных препаратов второго ряда

ШАГ 5 ПТП 1 ряда Z  E Isoniazid

Z рутинно добавляется в большинство режимов лечения

ШАГ 6 Добавить препараты PAS  Amx/Clv  Imp/Cln  Meropenem

Добавить один или несколько препаратов в случае, если схема не содержит 5 эффективных препаратов  .

Первоначальный индивидуализированный режим будет начат на основе риска устойчивости к ФХ и/или ИПВР или на основании результатов генотипического ТЛЧ (LPA SLD/ Хайн на ПВР) в ожидании результатов фенотипического ТЛЧ на ПВР. Примеры схем первоначальных индивидуальных режимов:

- Для пациентов с риском устойчивости к ФХ и / или ИПВР - будет начат  режим с Bdq (Dlm), Lfx (Mfx), Cm, Lzd, Cfz, Pto;

- Д л я п а ц и е н т о в б е з р и с к а у с т о й ч и в о с т и к Ф Х и / и л и И П В Р , г д е

индивидуализированный режим назначается в связи с другими причинами (например, тяжелым течением ТБ), будет начат режим лечения с Bdq (Dlm), Lfx, Cm (Am) Pto, Cfz, Z.

Формирование режима лечения для беременных пациенток с М/ШЛУ ТБ:

- Большинству беременных больных следует начинать лечение, как только поставлен диагноз. В случаях, если заболевание протекает стабильно и процесс не обширный (минимальный) из-за того, что большинство тератогенных эффектов происходит в первом триместре беременности,

лечение может быть отложено до второго триместра. Можно ограничиться тремя или четырьмя пероральными ПВР которые, вероятнее всего, будут весьма эффективными против инфицирующего штамма, с добавлением пиразинамида.

- Сразу после родов режим должен быть усилен применением ИПВР и другими лекарственными препаратами по мере необходимости.

- Следует избегать назначения инъекционных препаратов. Аминогликозиды могут быть особенно токсичны для слуховой системы развивающегося плода. Cm может нести риск ототоксичности, но является инъекционным препаратом выбора в случаях, когда требуется назначение инъекционного

ПТП из-за прямой угрозы жизни в результате ЛУ ТБ. Чтобы уменьшить воздействие лекарственного средства на плод, возможно назначение капреомицина с самого начала лечения три раза в неделю.

- Следует избегать назначения Pto (Еto), так как это может увеличить риск тошноты и рвоты, связанных с беременностью, и также имеются данные исследований на животных о тератогенном эффекте данного препарата.

- Несмотря на ограниченные данные о безопасности и возможности продолжительно использовать ФХ, Cs, PAS и Amx / Clv во время беременности, они считаются препаратом выбора для лечения беременных пациенток с ЛУ ТБ.

- Так как у беременных часто трудно определить переход между интенсивной и поддерживающей фазами, инъекционный препарат может быть назначен в течение от трех до шести месяцев после родов, иногда даже в середине лечения. В качестве альтернативы, в случае, если в течение восьми месяцев отмечается улучшение заболевания без инъекционного препарата, добавлять его в схему лечения не обязательно.

5.5. Рекомендуемые дозы препаратов и способы применения Применение новых препаратов

Рекомендуется применение Bdq максимально сроком до 24 недель (6 месяцев) от начала лечения в форме таблеток по 100 мг. Схема дозировки на 6 месяцев следующая:

- 1-2 неделя: Bdq в дозе 400 мг (4 таблетки по 100 мг) ежедневно (семь дней в неделю)

- 3-24 неделя: Bdq в дозе 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 3 раза в неделю (по крайней мере, с интервалом приема не менее 48 часов между дозами) при суммарной дозе 600 мг в неделю.

Всего на 6-месячный курс лечения бедаквилином потребуется 188 таб.

2 нед. х 7 дн. х 4 таб.= 56 таб.

22 нед. х 3 дн. х 2 таб.= 132 таб. В сего: 188 таб.

- Фармакокинетика и безопасность Bdq для детей не были официально оценены. Лица в возрасте до 18 лет не были включены во IIb стадию исследований бедаквилина. Пациенты в возрасте 12 лет и старше, как правило, имеют аналогичную фармакокинетику со взрослыми пациентами. Лекарственные регуляторные органы стран с высоким уровнем надзора согласились, что рекомендуемые дозировки для взрослых могут распространяться и для этой группы населения, но при условии использования этого препарата с осторожностью и после тщательного анализа риска и пользы.

- Все дети и подростки, которым назначается схема с Bdq, должны проходить регулярный клинический контроль с тщательным документированиемхода лечения и результатов.

- Максимальная рекомендуемая продолжительность приема Dlm - 24 недели (6 месяцев). Взрослым и детям в возрасте от 13 лет и старше назначается в стандартной дозе по 100 мг х 2раза/день.

- Dlm можно давать детям с ЛУ ТБ в возрасте 6-14 лет, если их вес составляет 20 кг или больше, так как данные по фармакокинетике и по безопасности доступны для назначения оптимальной дозировки лишь для этой группы населения. Дети в возрасте от 6 до 14 лет должны получать 50 мг препарата два раза в день.

Таблица 3. Ежедневные дозировки противотуберкулезных препаратов для взрослых с учетом веса (для пациентов с весом ≥30 кг)

Наименование препарата    Ежедневная дозировка    30–35 кг 36–45 кг 46–55 кг 56–70 кг >70 кг

Пиразинамид                  20–30 мг/кг один разв день      800 мг  1000 мг   1200 мг   1600 мг   2000 мг

Этамбутол                      15–25 мг/кг один раз в день      600 мг     800 мг  1000 мг   1200 мг   1200 мг

Левофлоксацин               750–1000 мг один раз в день   750 мг 750 мг 1000мг 1000мг 1000мг

Моксифлоксацин                 400 мг один раз в день         400 мг 400 мг 400 мг 400 мг* 400 мг*

Этионамид      500–750 мг/в день двумя раздельнымидозами 500 мг 500 мг 750 мг 750 мг 1000 мг

Протионамид 500–750 мг/в день двумя раздельными дозами  500 мг 500 мг 750 мг 750 мг 1000 мг

Циклосерин 500–750 мг/в день двумя раздельными дозами   500 мг 500 мг 500 мг 750 мг 750 мг

Парааминосалициловая

Кислота 8 г/в день двумя раздельными дозами                           8 г 8 г 8 г 8 г 8–12 г

* Хорошие результаты были достигнуты в отношении тех пациентов, которые принимали краткосрочные схемы лечения МЛУ ТБ в рамках программного лечения и дозировка моксифлоксацина которых составляла 400 мг независимо от веса. В исследовании

STREAM доза по 800мг моксифлоксацина использовалась в рамках клинического испытания. До получения дополнительных результатов по безопасности 800 мг моксифлоксацина, проект Challenge TB не рекомендует назначать высокую дозировк

5.6. Применение режимов, включающих новые и перепрофиллированные препараты в особых ситуациях и у отдельных групп пациентов

Применение режимов, включающих новые и перепрофилированные препараты, заслуживают особого внимания при применении у следующих категорий пациентов:

- Женщины в период беременности и грудного вскармливания

- Пациенты с ВИЧ инфекцией - ЛЖВ

- Пациенты с Внелёгочным ТБ

- Пациенты с Гепатитом B или C

- ЛУИН

- Пациенты, находящиеся в заключении.

Применение новых и перепрофиллированных препаратов у беременных женщин и в период грудного вскармливания

Нет полных данных о безопасности этих препаратов на развивающийся плод или при грудном вскармливании детей. Поэтому необходимо при применении данных препаратов у беременных или кормящих пациенток, взвесить риск и пользу использования данного препарата. Исследования на животных с Bdq не выявили репродуктивную токсичность. В то время как исследования на животных с Dlm выявили репродуктивную токсичность.

Линезолид можно использовать при беременности и кормлении грудью. Cfz аккумулируется в липидах, он будет выделяться во время грудного вскармливания, поэтому его не рекомендуют применять во время грудного вскармливания.

Тестирование на беременность при применении новых препаратов такое же, как и при рутинном программном ведении случаев ЛУ ТБ. Учитывая длительный период полувыведения Bdq, если пациентка забеременела во время приема препарата, отменять его бесполезно, так как он будет находиться в крови как минимум еще 5,5 месяцев. Обычно к этому времени, как правило, она

уже прошла первый триместр беременности, при котором возможно возникновение тератогенного эффекта.

Взаимодействие с различными контрацептивными средствами до конца не изучено.

Применение новых и перепрофиллированных препаратов у ЛЖВ

Новые препараты должны быть приоритетными в группе больных с сочетанной инфекцией, учитывая высокую смертность таких больных. Но следует учитывать следующие особенности сочетания применения новых препаратов и антиретровирусной терапии (АРТ):

- АРТ (EFV) может уменьшить уровень всасывания Bdq.

- Bdq не рекомендуется для использования со схемами АРТ, содержащими ингибиторы протеаз (ИП) (см. Аббревиатуру антиретровирсуных препаратов).

- Если больной ещё не получает АРТ, тогда начинают режим с NVP независимо от числа клеток Cd4 .

- Если пациент уже получает АРТ, включая NVP или Lopinavir/Ritonavir, лечение можно продолжать.

- Если пациент получает EFV, оценивают вирусную нагрузку (ВН).

- Если уровень ВН не определяем, меняют EFV на NVP, пока пациент

принимает Bdq. После завершения приема Bdq, можно вновь поменять NVP на EFV.

- Если ВН - определяется, EFV меняют на Lopinavir/Ritonavir и лечение продолжают. Режим, содержащий Raltegravir, также может быть использован с Bdq.

- Таким образом, пациенты на Bdq должны получать NVP или ингибитор интегразы.

- После прекращения приёма Bdq, EFV можно возобновить сразу, поскольку EFV снижает уровень Bdq но не наоборот.

- Dlm может быть использован совместно с большинством схем АРТ.

- Lzd и Cfz не имеют взаимодействия с АРТ.

Применение новых и перепрофиллированных препаратов у пациентов с внелёгочным ТБ

Поскольку пациенты с первичным внелегочным туберкулезом не были включены в проводимые регистрационные исследования, подтвержденных данных об их неэффективности нет. Но по последним рекомендациям ВОЗ нет оснований полагать, что новые и перепрофиллированные препараты не могут быть использованы для этой категории пациентов.

Применение новых и перепрофиллированных препаратов у пациентов с гепатитами В или С

Нет достаточно информации об использовании Bdq или Dlm у пациентов с гепатитами В или С.

При использовании перепрофиллированных препаратов Lzd и Cfz совместно с препаратами для лечения гепатита возможна дополнительная токсичность.  Новые ингибиторы протеаз для лечения гепатита С никогда не использовались вместе с Bdq или Dlm.

Если у пациента имеется гепатит В или С, перед назначением новых лекарств нужно убедиться, что нет острого гепатита и уровень трансаминаз не превышает верхнюю границу нормы более, чем в 3 раза (<3 раз), а билирубин не превышает норму более, чем 1,5 раза (<1,5 раза). При применении новых препаратов у таких пациентов требуется более частый мониторинг функции печени.

Применение новых и перепрофиллированных препаратов у ЛУИН

Поскольку у лиц, употребляющих инъекционные наркотики (ЛУИН), отмечается хроническая интоксикация и налицо активное поражение печени, следует с осторожностью применять ПВР. Необходимо по возможности, включить пациента в программу опиоидной заместительной терапии и лечения наркотической зависимости.

Применение новых и перепрофиллированных препаратов у заключенных

Учитывая высокое число больных с ЛУ ТБ в тюрьмах, новые препараты должны быть доступны для заключённых. Эти препараты рекомендуются ВОЗ для использования и, таким образом, могут быть использованы в тюрьмах. Необходимо лишь организовать в пенитенциарной системе условия для внедрения новых препаратов.

Ведение пациентов до, во время и после лечения М/ШЛУ ТБ

Центральные врачебно-консультативные комиссии (ЦВКК) по ЛУ ТБ созданы при

Р е с п у б л и к а н с к о м ц е н т р е з а щ и т ы н а с е л е н и я о т Т Б , а т а к ж е н а областных/региональных уровнях программы. Состав и функционирование ЦВКК осуществляется согласно «Положения о Центральных врачебно-консультативных комиссиях» (См. Приложение 1).

ЦВКК обеспечивает регистрацию каждого рифампицин-устойчивого случая ТБ и анализ результатов мониторинга лечения, как минимум, каждый месяц с момента начала лечения во время интенсивной фазы химиотерапии до момента завершения интенсивной фазы лечения, и, как минимум, ежеквартально в течение поддерживающей фазы химиотерапии и до момента завершения лечения. В случае возникновения каких-либо осложнений или реверсии мокроты во время лечения, каждый случай должен быть дополнительно рассмотрен РЦВКК по МЛУТБ.

ЦВКК рассматривает каждый представленный случай ТБ с бактериологически подтвержденной лекарственной устойчивостью, устанавливает клинический диагноз и назначает оптимальную схему лечения. ЦВКК, проводя анализ результатов мониторинга лечения больных с ЛУ ТБ, по мере необходимости, проводит корректировку схем лечения, доз, продолжительности лечения, а также проводит снятие с лечения при завершении курса лечения, либо по медицинским

показаниям.

Таблица 6. Задачи ЦВКК по МЛУ-ТБ по оценке состояния пациента на разных этапах лечения

Время от начала лечения ЗадачиВремя взятия на лечение («0» месяц)

На 2 месяце от начала лечения  Оценка критериев включения, оценка  состояния пациента, формирование режима химиотерапии Оценка реакции на лечение (результаты исследований/тестов, клиническая  динамика), мониторинг безопасности, корректировка режима на основе результатов

ТЛЧ, оценка хирургом (при наличии показаний к вспомогательной хирургии)

На 4, 6 месяце от начала лечения Оценка реакции на лечение, оценка побочных действий, решение о переводе на поддерживающую фазу

На 3, 6, 9, 12 месяцах поддерживающей фазы Оценка реакции на лечение, побочных действий, решение о завершении лечения или его продлении при необходимости Дополнительно

В случае серьезных побочных действий, осложнений и других клинических ситуаций

6.2. Процедура взятия на лечение и форма информированного согласия

Все пациенты с подтвержденным РУ ТБ, должны быть представлены на заседание республиканской ЦВКК на предмет установления диагноза ЛУ ТБ и определения режима лечения с приоритетным взятием на краткосрочный режим лечения. До представления на ЦВКК, городским/районным фтизиатром должна быть проведена оценка состояния пациента: анамнез заболевания, общий и физикальный осмотр, данные клинических и бактериологических лабораторных исследований, рентгенологических исследований, вес, рост (особенно, у детей),

тестирование на ВИЧ (см. Приложении 2а и 2б – базовые тесты и исследования). Необходимо оценить наличие/отсутствие сопутствующих заболеваний. Базовые (обязательные) лабораторные исследования включают: микроскопию мазка, посев на культуру, фенотипические и / или генотипические ТЛЧ, а также основные параметры общего клинического и биохимического анализа крови (полный анализ крови, показатели ферментов печени (трансаминаз), электролиты, уровень тиреотропного гормона [ТТГ], уровень глюкозы, креатинина сыворотки крови, уровень калия). Также важным для взятия на лечение является проведение аудиометрии. Для ВИЧ-инфицированных также следует по возможности определить базовый уровень лимфоцитов и уровень вирусной нагрузки у ВИЧ пациентов, которые, по крайней мере, 6 месяцев

получают антиретровирусную терапию).

Для женщин детородного возраста следует регулярно проводить тесты на беременность, и обязательно подобрать подходящие методы контрацепции на весь период лечения.

Дополнительные тесты (например, ЭКГ, исследования на вирусный гепатит В и С, уровень клубочковой фильтрации) и консультации (например, врача-психиатра, невропатолога) могут быть применены в зависимости от режима лечения. После принятия решения на ЦВКК пациенту будет представлена информация о  л е ч е н и и п о н а з н а ч е н н о м у р е ж и м у и п р е д л о ж е н о п о д п и с а т ь ф о р м у  информированного согласия на лечение М/ШЛУ ТБ (см. Приложение 3). Врач обязан предоставить пациенту подробную информацию о схеме лечения, мониторинге и контрольных исследованиях, а также о преимуществах и возможных рисках назначенного режима лечения. Пациенту должно быть предоставлено достаточно времени, чтобы получить ответы на все интересующие вопросы, а врач, соответственно, должен помочь пациенту принять осознанное

решение для предстоящего лечения и постараться решить возможные проблемы. Форма информированного согласия на лечение М/ШЛУ ТБ должна быть заверена личной подписью пациента или, в случае неграмотности пациента – подписью доверенного сопровождающего лица, в случае несовершеннолетия пациента, - подписью родителя/опекуна, в соответствии с местным законодательством в Таджикистане.

Пациент при назначении лечения по одному из режимов ЛУ ТБ в обязательном порядке регистрируется в Журнале ТБ-03У, куда вносятся все его данные (паспортные данные, дата начала лечения, исследования, проведенные до начала лечения, а также далее в процессе лечения, данные о назначенной схеме лечения, примечания и др.). Журнал является регистром по устойчивым формам туберкулеза в районе/городе/данном учреждении и находится у фтизиатра.

На каждого пациента заполняется «Медицинская карта больного ЛУ ТБ – ТБ-01У», куда вносятся все имеющиеся данные пациента на момент заполнения: паспортные данные, результаты исследований и тестов, подтверждающие диагноз, дата начала лечения, название учреждения, на базе которого начато лечение, схема лечения, тип заболевания, примечания (факторы и группы риска, сопутствующие заболевания и др.). В последующем, в процессе лечения данные о

больном, результаты исследований и тестов, данные о консультациях узких специалистов, информация о побочных действиях и др. постоянно дополняются.

6.3. Критерии госпитализации и выписки пациентов из стационара

При получении лечения лечения по краткосрочному режиму МЛУ ТБ, в случае, если нет особых показаний для госпитализации, пациент может проходить лечение в амбулаторных условиях по месту жительства. Но есть ситуации, когда г о с п и т а л и з а ц и я в с п е ц и а л и з и р о в а н н о е о т д е л е н и е ( М Л У Т Б ) противотуберкулезного стационара является необходимостью.

Критерии госпитализации для пациентов М/ШЛУ ТБ:

1. Пациенты с ТБ легких с положительным результатом микроскопии мокротыпри наличии проблем с условиями проживания или доступа к медицинской помощи (проживание в условиях большого скопления людей, например, многодетная семья, наличие детей до 5 лет, беременных женщин, ВИЧ- инфицированных, проживание в доме престарелых, вынужденное пребывание

в казарменных условиях, в пенитенциарных учреждениях, проживание в отдаленных горных районах/кишлаках с отсутствием доступа к медицинской п о м о щ и и м е д и ц и н с к о м у н а б л ю д е н и ю , а т а к ж е с о ц и а л ь н о -дезориентированные группы пациентов, злостно нарушающие режим лечения: БОМЖи, лица, страдающие различными видами химической адикции - алкоголизмом, наркоманией и т.д.);

2. Пациенты с тяжелым клиническим состоянием:

- Гектическая лихорадка, сопровождающаяся повышением температуры выше 38оС, обильным потоотделением, тремором и внезапной потерей сознания.

- Дыхательная недостаточность 2-3 степени.

- Сердечная недостаточность функционального класса 3-4.

- Быстрая потеря веса, кахексия: индекс массы тела меньше, чем 16 (кг / м2) (при норме ИМТ от 18.5 до 25)

3. Осложнения туберкулеза: профузное легочное кровотечение, кровохарканье, спонтанный пневмоторакс, эмпиема плевры и др.

4. Необходимость адаптации к режиму лечения туберкулеза у больных с сопутствующими заболеваниями: декомпенсированный сахарный диабет, х р о н и ч е с к и й г е п а т и т , х р о н и ч е с к а я п о ч е ч н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь , депрессия/психоз, отягощенный аллергологический анамнез и др. случаи, требующие адаптации к режиму химиотерапии в стационарных условиях.

5. Диагностика и лечение серьезных побочных действий на ПТП.

6. Вспомогательное хирургическое лечение.

В связи с недостатком опыта ведения больных на новых режимах в амбулаторных условиях, а также необходимостью тщательного клинического мониторинга и мониторинга безопасности препаратов, пациентов на индивидуальных режимах лечения М/ШЛУ ТБ, включающих новые и перепрофилированные препараты, рекомендуется проводить лечение на интенсивной фазе в специализированном отделении ШЛУ ТБ Национального Центра туберкулеза, пульмонологии и

грудной хирургии. В исключительных случаях, если пациент не сможет получать ИФ лечения в стационаре, лечение может проводиться в амбулаторных условиях по месту жительства при организации тщательного мониторинга лечения и соблюдения инфекционного контроля.

Условия выписки из стационара

Выписка из стационара осуществляется по решению ЦВКК по ЛУ ТБ/областных ВКК при следующих условиях:

- Больной хорошо переносит ПТП второго ряда в назначенной схеме, либо

при наличии ПД, которые хорошо купируются

- Н а с т у п и л а с т а б и л и з а ц и я п р о ц е с с а , о т м е ч а е т с я к л и н и к о -

р е н т г е н о л о г и ч е с к а я д и н а м и к а п р о ц е с с а и п р е к р а т и л о с ь

бактериовыделение

- Определено учреждение на базе которого больной будет продолжать лечение

- Определено, где и когда будет выполняться мониторинг лечения, включая лабораторные исследования

- Медработники учреждения ПМСП, на базе которого больной будет продолжать лечение, обучены принципам НКЛ и ведения случаев с ЛУ ТБ

- Если имеются общинные помощники (представители/лидеры общины, волонтеры), привлеченные к проведению НКЛ и обученные принципам проведения НКЛ среди больных с М/ШЛУ ТБ

- На уровне первичной медико-санитарной помощи организована система психо-социальной поддержки больных с ЛУ ТБ для обеспечения приверженности к лечению в амбулаторных условиях. Необходима четкая координация между персоналом стационара и персоналом

ПМСП при выписке пациента из стационара. Врач ПМСП обязан обеспечить ежемесячные контрольные визиты пациента к фтизиатру для контрольного осмотра и сдачи анализов. При необходимости в рамках реализуемых грантов и проектов, либо силами самих учреждений ПМСП необходимо найти, обучить и привлечь к НКЛ социальных работников/активистов общины/волонтеров, которые могут обеспечить поддержку лечения пациентов с ЛУ ТБ.

Пациенты, а также члены их семей, должны участвовать в процессе принятия

р е ш е н и й с с а м о г о н а ч а л а л е ч е н и я , ч т о б ы о б е с п е ч и т ь о п т и м а л ь н у ю

приверженность к лечению. Вопрос выписки из больницы должен обсуждаться с больным и его семьей. Следует установить дату, когда больной станет подотчетным местному учреждению ПМСП. Также больным следует сообщить название и адрес учреждения ПМСП по месту проживания и подробно проинструктировать о том, как туда добраться и имя контактного работника ПМСП.

Критерии выписки из стационара:

1. Больной не испытывает каких-либо неконтролируемых или тяжелых ПД на препараты или не находится в состоянии, которое не позволяет перевести больного на амбулаторный этап лечения на базе учреждения П М С П п о м е с т у п р о ж и в а н и я ( н а п р и м е р , н а л и ч и е п о ч е ч н о й

недостаточности или потребность в оксигенотерапии и др.).

2. Больной в состоянии посещать учреждение ПМСП по месту проживания для получения ежедневного контролируемого лечения, под наблюдением ответственного медработника/обученного социального работника/ волонтера/ члена сообщества.

3. У больного имеются два последовательных отрицательных результата ежемесячного анализа микроскопии мокроты. В качестве исходного документа может служить регистрационный журнал ТБ-03У (регистрации ЛУТБ), содержащий все последовательные результаты лабораторных

анализов мокроты.

Тем не менее, в ряде случаев больные ЛУ ТБ могут быть выписаны в условиях отсутствия критериев выписки из больницы. В таких случаях можно договориться с учреждением ПМСП по месту жительства относительно более раннего начала амбулаторного лечения этих больных.

Следует назначить время и организовать первое посещение учреждения ПМСП или визит общинного работника по НКЛ на дом больному. Все необходимые документы должны быть отправлены в учреждение ПМСП (в оригинале или факсом):

- Выписка из истории болезни с рентгенограммами

- Карта лечения больного ТБ 01У.

6.4. Ведение пациентов в амбулаторных условиях

Амбулаторное лечение должно быть организовано по двум различным моделям:

1. Пациент М/ШЛУ ТБ приходит в учреждение ПМСП по месту проживания (ТБ центр, ДОТС-кабинет, кабинет семейного врача, медицинский дом), где под непосредственным наблюдением обученного медицинского работника принимает противотуберкулезные препараты / манипуляции

(в случае получения инъекций) и, в случае необходимости другие препараты для профилактики или устранения побочных действий;

2. Противотуберкулезные препараты доставляются больному на дом ответственным лицом (медсестра ТБ центра или семейная/участковая  медсестра, социальный работник волонтер/обученный активист общины и т.д.), и пациент принимает препараты под непосредственным наблюдением ответственного лица.

Выбор соответствующей модели амбулаторного лечения осуществляется лечащим врачом вместе с пациентом. Каждый пациент, независимо от того, какая модель амбулаторного лечения будет применена, остается под наблюдением фтизиатра городского/районного ТБ центра.

6.5. Непосредственно контролируемое лечение (НКЛ)

В зависимости от решения ЦВКК о месте проведения НКЛ, оно должно проводиться либо ежедневно в условиях стационара, либо в условиях амбулаторного учреждения в течение 6 дней в неделю. Следует ежедневно при каждом посещении больного для получения лечения отмечать прием всех ПТП и данные о приверженности к лечению в Медицинской карте пациента с ЛУ ТБ (ТБ- 01У).

К процессу НКЛ в качестве помощников медицинского персонала первичных учреждений на амбулаторной фазе лечения могут привлекаться социальные работники и волонтеры ОО и НПО, лидеры сообществ, представители различных структур, организованных на уровне сообществ: сельских комитетов здоровья и групп поддержки лечения и др.

Лицом, координирующим действия всех участников процесса НКЛ, является фтизиатр городского /районного учреждения, который определяет тактику ведения данного пациента.

Обязанностью врача или среднего медработника первичного учреждения при проведении НКЛ является ежедневный опрос пациентов о побочных действиях, своевременное их выявление и регистрация в приложении ТБ-01У по активному мониторингу безопасности препаратов, а также проведение мероприятий по купированию ПД при их обнаружении. Несмотря на то, что решение по купированию ПД может принимать врач ПМСП, он должен своевременно довести информацию о любом ПД до сведения фтизиатра и обсудить дальнейшие шаги в случае тяжелых ПД. Фтизиатр должен своевременно заполнить желтую карту о СПД и незамедлительно представить случай на ЦВКК. Во время проведения НКЛ с целью удержания больных на лечении и повышения

п р и в е р ж е н н о с т и к л е ч е н и ю я в л я е т с я п р о в е д е н и е м е р о п р и я т и й п о

психосоциальной поддержке.

6.6. Психосоциальная поддержка пациентов (ПСП)

Программа защиты населения от туберкулеза, по мере своих возможностей, должна проводить мероприятия, направленные на поддержку пациентов в преодолении финансовых, психосоциальных и социально-экономических барьеров, которые могут негативно повлиять на приверженность больного к лечению и поставить под угрозу его способность завершить лечение. Это еще более важно для пациентов с РУ и М/ШЛУ ТБ, принимая во внимание, что необходимо успешно завершить более длительное и более токсичное лечение. Наряду с этим, очень важна деятельность по обследованию контактов в целях предотвращения и контроля дальнейшего распространения ТБ.

Приверженностью к лечению называется осознанное решение пациента полностью следовать рекомендованному курсу лечения, принимая все предписанные медикаменты на протяжении всего времени, необходимого для лечения.

«Просто наблюдение за глотанием таблеток», без дополнительных услуг, помогающих пациентам преодолеть препятствия, приводящие к прерыванию лечения, не помогут достигнуть целей ДОТ». (ВОЗ, 2003 г.)

Ряд исследований, изучавших НКЛ, как часть более широкого пакета услуг, направленных на укрепление приверженности пациентов к соблюдению  терапевтического режима, показал значительное улучшение исходов лечения:

- повышение успеха лечения

- снижение % отказов от лечения

- снижение уровня заболеваемости ТБ

- снижение развития первичной и приобретенной ЛУ.

Для достижения оптимальной приверженности наиболее эффективен подход, разработанный совместно с пациентом. Методы поддержки лечения, а не сам режим лечения, должны быть индивидуальными, и отвечать специфическим нуждам пациента.

В Республике Таджикистан имеется практика оказания различных видов социальной помощи: ежемесячные продуктовые пакеты, различные виды поддержки больным МЛУ ТБ, оказываемых через программы грантов для местных НПО (оказание помощи в получении льгот на оплату коммунальных услуг, топлива в осенне-зимний период, продуктов питания). Также планируется

продолжить положительный опыт мероприятий по адвокации и социальной мобилизации, направленных на вовлечение местных органов самоуправления (хукуматов и джамоатов) в противотуберкулезные мероприятия для созданияустойчивых п латформ на уровне общин по поддержке больных ТБ и членов их семей.

Контролируемое лечение, включая частоту и время посещения ответственного лица, будет организовано таким образом, чтобы весь процесс был удобен для больного.

Мероприятия должны быть всесторонними и с вовлечением как можно большего числа сторонников для оказания ПСП больным:

- о р г а н и з о в а т ь т е с н о е в з а и м о д е й с т в и е с о с п е ц и а л и с т а м и

районных/городских/областных ТБ служб и ПМСП

- на основе разработанных критериев, проводить отбор больных, нуждающихся в предоставлении психологической поддержки, с целью у д е р ж а н и я и х н а л е ч е н и и , р е г у л я р н о и х н а в е щ а т ь и п р о в о д и т ь п с и х о л о г и ч е с к и е б е с е д ы с п р и в л е ч е н и е м п р о ф е с с и о н а л ь н ы х подготовленных психологов или специалистов ЦБТ, прошедших обучение

по псиохо-социальной поддержке

- Регулярно проводить оценку больных с факторами риска на отрыв (или перерыв) от лечения и использовать своевременную систему оповещения о таких случаях районному/городскому фтизиатру

- Проводить информационно-образовательные сессии по вопросам туберкулеза, здорового образа жизни для больных и членов их семей

- Тесно взаимодействовать с органами местной власти по вопросам оказания психосоциальной поддержки больных ТБ и МЛУ ТБ. Проводить пропаганду поддержки модели амбулаторного лечения ТБ и МЛУ ТБ больных в сообществах.

6.7. Контроль эффективности лечения/мониторинг лечения

Клинический мониторинг при получении лечения по краткосрочному режиму будет проводиться для всех пациентов в течение первых 2 недель после начала лечения МЛУ ТБ больных, а затем ежемесячно до окончания интенсивной фазы лечения (в течение 4 месяцев, а при продлении – до 6 месяцев) и ежеквартально –до окончания поддерживающей фазы лечения (в течение 5 месяцев). При индивидуальном режиме клинический мониторинг на интенсивной фазе (длится до 8 и более месяцев) будет проводиться ежемесячно, на ПФ (12 и более мес.) –ежеквартально.

При каждом визите пациента должна проводиться клинико-рентгенологическаяоценка  эффективности и безопасности лечения. Лабораторные исследования должны проводиться в соответствии с таблицами: для краткосрочного режима – таблица 2а, а для индивидуального – 2б. Для регистрации данных эффективности и безопасности лечения врачом будет использоваться пересмотренная форма ТБ- 01У, куда должны вноситься все данные и результаты диагностических и лабораторных тестов.

Любые клинические события (побочные действия или нежелательные реакции) и

л ю б ы е н е о б х о д и м ы е д о п о л н и т е л ь н ы е д и а г н о с т и ч е с к и е т е с т ы и л и

дополнительное лечение будут регистрироваться в этой медицинской форме. В случае возникновения непредвиденных ситуаций, пациент должен иметь номер экстренного телефона, по которому он сможет позвонить ответственному медицинскому работнику.

Врач-фтизиатр при каждом посещении больного должен проводить отслеживание клинико-рентгенологической динамики, результатов бактериологических исследований, мониторинга эффективности лечения и мониторинга ПД и отражать это в дневниках и этапных эпикризах в амбулаторной карте больного, ТБ-01У форме, Журналах регистрации ПД.

Мониторинг эффективности лечения

- Наиболее важным индикатором эффективности назначенной схемы лечения является конверсия культуры мокроты.

- Следует тщательно следить за признаками неэффективности лечения у пациентов.

- Мониторинг эффективности лечения осуществляется посредством регулярного сбора анамнеза, физикального осмотра, рентгенологической динамики и результатов лабораторных тестов. Для детей рекомендуется ежемесячное измерение роста и веса, чтобы убедиться в их нормальном

развитии. Для взрослых, вес должен быть записан ежемесячно (рост фиксируется только в начале лечения).

- Рентгенограммы следует повторять в динамике, по крайней мере, один раз в шесть месяцев для документирования прогресса и использования для сравнения с клинической динамикой состояния пациента.

- Тест на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) может быть повторен для пациентов, у которых остаются положительными мазок и/или посев на культуру или пациенты с неудачей лечения.

- Ключевым компонентом контроля за эффективностью лечения пациента  является лечение под непосредственным наблюдением (НКЛ со стороны лиц, ответственных за НКЛ, которые должны быть обучены признакам неэффективного лечения).

Таблица 7. Мероприятия по мониторингу эффективности лечения

Мониторинг и оценка Рекомендуемая частота

Оценка /осмотр клинициста

Это клинический осмотр состояния пациентов врачом через 2 недели после начала лечения МЛУ

ТБ больного, а затем ежемесячно до окончания лечения.

Во время поддерживающей фазы: ежемесячный осмотр, если по медицинским показаниям нет

необходимости проводить чаще. Ответственный по НКЛ навещает пациента ежедневно в период между консультациями врача и сообщает немедленно о любых проблемах клиницисту.

Приверженность к лечению

Проводится ежедневно со стороны лица, ответственного за НКЛ (медсестра, соцработник,

лидер общины и др.).

Сбор мокроты на мазок и культуру

Исследование мазка и культуры ежемесячно в течение интенсивной фазы, и один раз в квартал –

на поддерживающей фазе.

Вес В начале, затем ежемесячно.

Рост В начале лечения для всех (если возможно с определением ИМТ); ежемесячно для детей

(контроль развития).

ТЛЧ

В начале лечения по режимам 1 и 2. Повторный ТЛЧ для пациентов, у которых нет конверсии

културы после 4-го месяца

Рентгенограмма органов грудной клетки

В начале, затем каждые 6 месяцев.

Оценка исходных условий и клинический мониторинг проводятся в рамках Национальной программы защиты населения от туберкулеза и основаны на рекомендациях ВОЗ. Все рекомендуемые осмотры и консультации, представлены в приложении 2. Все необходимые исследования должны проводиться в лабораториях гарантированного качества в соответствии с рекомендуемой частотой и осуществляться на бесплатной основе.

6.8. Регистрация эффективности лечения

Исходы лечения пациентов, получавших терапию по одному из режимов лечения М/ШЛУ ТБ, будут вынесены по завершении полного курса лечения и зарегистрированы в специальном разделе медицинской карты ТБ-01У. Данные, полученные со всех учреждений данного района/города, должны быть обобщены и внесены в квартальный отчет по исходам лечения ТБ-08У (пересмотренного с учетом внедрения новых режимов и схем лечения).

Далее квартальные отчеты должны быть представлены на областной, затем национальный уровень.

Стандартные определения должны быть использованы для обобщения и анализа на уровне страны. Перечень минимальных стандартных определений, включая определения исходов лечения, в соответствии с руководящими принципами ПМЛУТ и аМБП, включены в Приложение 4.

Исходная информация для всех пациентов с РУ или М/ШЛУТБ, должна включать:

- демографические данные (возраст, пол, рост, вес и т.д.),

- история лечения туберкулеза,

- истории контакта М / ШЛУ ТБ,

- результаты лабораторных исследований (мазок, культура, ТЛЧ, Xpert MTB /RIF, LPA (Hain test) и т.д.) при диагностике РУ ТБ с указанием даты сбора образца(ов) и даты результата(ов) исследований,

- результаты рентгенограмм органов грудной клетки,

- дата начала и режим лечения,

- ВИЧ-статус и другие сопутствующие заболевания.

Регулярно должна быть собрана информация об эффективности лечения для всех диагностированных РУ ТБ или М/ШЛУ ТБ, начиная от начала лечения:

- Результаты исследований: начальных и контрольных (мазок, культура, ТЛЧ и т.д.),

- Любая корректировка схемы лечения, включая причины корректировки и даты корректировки,

- Результаты лечения,

- В соответствии с руководящими принципами ВОЗ по ПМЛУТ, после окончания лечения последующие визиты должны проводиться на 6 и 12 месяцах, когда будут проводиться клинической осмотр и микроскопия мазка мокроты и культуры. Данные этих визитов должны быть записаны, как отдаленные исходы лечения (рецидив, отсутствие рецидивов).

6.9 . Клинический мониторинг и управление побочными действиями

Как уже отмечалось ранее, при каждом визите больного должна проводиться оценка безопасности принимаемых им препаратов. С целью предупреждения появления некоторых ПД и своевременного их выявления, регистрации и устранения должна проводиться лабораторные исследования в соответствии с Приложение 2. Во время лечения должен быть организован учет побочных реакций. Регистрация ПД должна проводиться в специальном приложении ТБ-01У по аМБП, затем в Журнале регистрации ПД пациентов с ЛУ ТБ. При незначительных ПД должны быт проведены мероприятия по их купированию, а также регулярные разъяснительные беседы для повышения приверженности больных к лечению. Врач ПМСП, обученный по программному ведению случаев ЛУ ТБ, может самостоятельно принимать решение и применять тактику купирования ПД, но он обязан своевременно довести информацию о любом ПД до сведения фтизиатра и обсудить дальнейшие шаги в случае тяжелых ПД. Фтизиатр должен своевременно заполнить Желтую карту о СПД и незамедлительно представить случай на ЦВКК для определения дальнейшей тактики ведения больного. Желтая карта заполняется в 3-х экземплярах: 1 экземпляр остается у врача, 2-ой экземпляр передается в ЦВКК, 3-ий экземпляр предоставляется в

Отдел фармаконадзора Службы Государственного надзора за фармацевтической деятельностью. Оттуда сигнал передается в международный центр по мониторингу побочных действий в Упсале.

Порядок и процедуры проведения всех мероприятий по безопасности препаратов прописаны в «Положении о порядке проведения активного м о н и т о р и н г а б е з о п а с н о с т и п р е п а р а т о в в у ч р е ж д е н и я х противотуберкулезной службы».

При ПД, требующих проведения дополнительных исследований или медикаментозного лечения, необходимо обеспечить доступ к бесплатным дополнительным исследованиям и вспомогательным препаратами для устранения ПД. Поскольку в стране утвержден промежуточный пакет по

активному мониторингу безопасности препаратов (аМБП), в случае появления каких-либо серьезных побочных действий или побочных действий, вызывающих__ особый интерес, их следует регистрировать в медицинской карте больного ТБ-01У, в Журнале регистрации ПД для пациентов с М/ШЛУ ТБ и в амбулаторных карточках пациентов.

- Мониторинг побочных действий должен проводиться систематически и своевременно. На каждой встрече НКЛ, медработник должен спрашивать пациента о наличии каких-либо симптомах ПД, включая кожные высыпания, желудочно-кишечные расстройства, психического расстройства (головная боль, тревога, депрессия, раздражительность, изменение поведения), желтуху, нарушения вестибулярного аппарата (тошнота, головокружение, атаксия), периферическую невропатию и с и м п т о м ы э л е к т р о л и т н о г о д и с б а л а н с а ( м ы ш е ч н ы е с у д о р о г и , сердцебиение). Ототоксичность (потеря слуха) требует особого внимания.

- Лабораторные исследования следует проводить в соответствии с перечнем, указанном в Приложениях 2а и 2б.

- Для своевременного обнаружения и профилактики ПД, систематически должен проводиться мониторинг лабораторных и диагностических исследований, изложенных в Приложениях 2а и 2б. Особое внимание должно быть уделено мониторированию ЭКГ, так как Mfx и Cfz, а также

новые препараты Bdq и Dlm могут вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ. - Клинические осмотры врачом всех пациентов, необходимо проводить как минимум через 2 недели после начала лечения М/ШЛУ ТБ больных, а затем ежемесячно до окончания лечения. При каждом визите должна проводиться клиническая оценка с оценкой эффективности лечения и ПД.

Безопасность лечения будет оцениваться врачом и / или медсестрой и регистрироваться в определенных формах по аМБП (вкладыш ТБ-01У, Журнал регистрации ПД, Желтая карта и др.).

- Следует регистрировать любые клинические события (ПД или реакции), а также любые ПД, которые потребуют дополнительных диагностических исследований и / или дополнительной терапии.

- При управлении ПД следует принять меры по устранению ПД и пересмотру схемы лечения для обеспечения безопасности. При незначительных ПД необходимо назначить препараты, для их устранения. При ПД, требующих дополнительных исследований и / или медицинского лечения, необходимо пересмотреть режим и схему лечения (представление на ЦВКК), и обеспечить доступ к дополнительным исследованиям и вспомогательным препаратам на бесплатной основе.

- Если предполагается, что препарат(ы) как полагают, вызывает СПД, они  должны быть удалены из схемы. Замена может потребоваться, особенно в и н т е н с и в н о й ф а з е , к о г д а б а к т е р и а л ь н а я н а г р у з к а в ы с о к а . П р и замене/отмене препаратов следует принять во внимание клиническое состояние и бактериологический статус пациентов. Необходимо следовать тактике, описанной в таблице 2, и обеспечить, по крайней мере, в схеме лечения 4 препарата с известной эффективностью. Любое решение должно быть принято на основе тщательного рассмотрения случая на ЦВКК.

 Сбор данных о безопасности режима лечения М/ШЛУ ТБ больных будет включать в себя регистрацию всех серьезных побочных явлений (СПД) и побочных действий, вызывающих особый интерес (ПДОИ). Для всех пациентов с диагнозом М/ШЛУ ТБ из исследуемой когорты для регистрации возникших СПД и ПДОИ, необходимо регистрировать следующую информацию:

- Кодировка возникших побочных действий (meDRA или WHO-АРТ)

- Тип СПД (Приложение 4)

- Тип ПДОИ (Приложение 4)

- Дата появления ПД

- Принятые клинические меры (в том числе, назначение вспомогательных препаратов, изменение режима лечения)

- Результат оценки причинно-следственной связи (СПД, связанные с применением одного/нескольких противотуберкулезных препаратов или препаратов для лечения сопутствующих заболеваний).

Процедуры регистрации ПД, использование форм по активному мониторингу безопасности препаратов и механизмы взаимодействия с органами фармаконадзора, а также функционирование группы по оценке причинно- следственной связи описаны в «Положении о порядке проведения активного мониторинга безопасности препаратов в учреждениях противотуберкулезной службы».

6.10. Последующие действия после завершения лечения

После завершения курса лечения в период до 12 месяцев все М/ШЛУ ТБ больные д о л ж н ы б у д у т н а х о д и т ь с я п о д н а б л ю д е н и е м в р а ч а - ф т и з и а т р а и л и семейного/участкового врача. Через 6 и 12 месяцев после окончания лечения, а также в любое время при возникновении каких-либо настораживающих жалоб/симптомов, пациент должен пройти обследование для оценки его клинического состояния.

Мониторинг после завершения лечения включает:

- рентгенологическое обследование 1 раз в 6 мес.

- при подозрении на рецидив ТБ (при наличии бронхо-легочного синдрома и/или возникновении изменений на рентгенограмме) должно быть проведено микроскопическое и бактериологическое исследование мокроты.

Дальнейшее диспансерное наблюдение должно осуществляться согласно процедурам, прописанным в Национальном руководстве по ведению пациентов с ЛУ ТБ (2014 г.).

для лечения ЛУ ТБ в РТ