Возможности контроля респираторных инфекций и современные концепции иммуномодуляции

А.В. Караулов

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Адрес для переписки: Александр Викторович Караулов, drkaraulov@mail.ru

"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Аллергология и иммунология" №2-3 (48) | 2015

Доказана возможность контроля респираторных инфекций с помощью методов, основанных на модуляции иммунных реакций. В статье проанализирована концепция иммуномодуляции, предусматривающая направленную регуляцию системы цитокинов. Рассмотрены также новый феномен тренированного иммунитета и возможности адаптации компонентов врожденного иммунитета при назначении традиционных иммуномодулирующих средств. Индукция памяти в рамках врожденного иммунного ответа может объяснить некоторые механизмы иммунокорригирующих эффектов неспецифических иммуномодуляторов. В свете этих парадигм изложены механизмы действия Гроприносина – иммуномодулятора с противовирусной активностью. Применение иммуномодуляторов способствует снижению частоты и тяжести респираторных заболеваний, предотвращению возможных осложнений. Продемонстрирована возможность использования Гроприносина в целях профилактики и лечения респираторных инфекций у часто болеющих детей, представлены рациональные схемы его применения. 

                      Следствием бесконтрольного и необоснованного применения этиотропных химиотерапевтических методов в борьбе с бактериальными инфекциями стало появление микробов с множественной лекарственной устойчивостью. Высокая изменчивость вирусов, быстрая селекция и экспансия штаммов, резистентных к противовирусным средствам, значительно ускорили поиск иных направлений терапии/профилактики инфекционных болезней, в частности основанных на модуляции иммунитета. Направленная иммуномодуляция базируется на данных о механизмах и клинической эффективности иммуномодуляторов различной природы [1–3].

Механизмы, обеспечивающие формирование длительно действующего адаптивного иммунитета после перенесенного инфекционного заболевания или вакцинации, в целом понятны и не вызывают сомнений. Напротив, информация о том, что курсовое применение неспецифических иммунокорректоров способно индуцировать стойкое состояние повышенной сопротивляемости вторжению патогенов, не находила объяснения в рамках общепринятых представлений об иммунной памяти и функциях врожденного иммунитета. Такую информацию следует рассматривать в свете модернизации ключевых иммунологических парадигм, затрагивающих специфичность/неспецифичность, а также особенности/сходство/взаимосвязь адаптивных и врожденных иммунных реакций.

Неспособность формировать память традиционно считалась главным отличием врожденного и адаптивного иммунитета. Однако результаты ряда исследований, проведенных на растениях, беспозвоночных и млекопитающих, убедительно доказали существование иммунной памяти в рамках врожденного противоинфекционного ответа, механизмы которой принципиально отличаются от таковых адаптивного иммунитета [4–6]. В связи с этим предпринимается попытка распространить новые представления о механизмах иммунной памяти, обусловливающих более эффективный и быстрый ответ на повторную встречу с патогеном, на данные клинических исследований, полученных при использовании иммуномодуляторов у детей [7].

Представления о неспецифичности врожденного иммунитета развиваются. Описаны различные классы паттернраспознающих рецепторов (PRR) – Toll-подобных рецепторов (TLR), лектиновых рецепторов С-типа (CLR), NOD-подобных рецепторов (NLR) и RIG-I-хеликаз, присутствующих на поверхности, в эндосомах и цитоплазме лейкоцитов и других клеток. Эти рецепторы специфически распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) – высококонсервативные молекулы, общие для большого числа возбудителей инфекций, принадлежащих к разным таксономическим группам, и тем самым запускают активацию клеток врожденной иммунной системы.

Таким образом, в основе широкого спектра противоинфекционного действия врожденного иммунитета лежит специфическое лиганд-рецепторное взаимодействие. Кроме того, помимо ключевой роли в ранней защите от инфекций врожденный иммунный ответ играет существенную роль в инициации и регуляции приобретенных иммунных реакций.

Пересматриваются и представления о том, что врожденный иммунный ответ не способствует приобретению памяти, помогающей организму более действенно противостоять болезнетворным микробам впоследствии. Это основано на данных о повышении эффективности иммунного ответа после повторного заражения беспозвоночных, например тараканов, жуков и креветок, у которых адаптивный иммунитет в классическом представлении вообще отсутствует. Беспозвоночные обладают способностью не только интенсивнее отвечать на вторичные инфекционные вызовы, но и передавать повышенную сопротивляемость потомству. Установлено, что механизмы формирования врожденной иммунной памяти могут быть использованы для вакцинации беспозвоночных [2, 3, 8].

Молекулярный механизм формирования тренированного иммунитета опосредован активацией бета-глюканами, входящими в состав клеточной стенки Candida albicans, дектин-1/Raf-1-зависимого биологического каскада, приводящего к активации триметилирования H3K4 и эпигенетическому перепрограммированию моноцитов/макрофагов [8]. Благодаря возможности альтернативного сплайсинга генов рецепторов врожденного иммунитета, формированию пула NK-клеток памяти и перепрограммированию моноцитов/макрофагов возможно эффективное применение иммуномодуляторов при рецидивирующих вирусных инфекциях.

Именно у детей с рецидивирующими вирусными респираторными инфекциями, или у часто болеющих детей (ЧБД), как принято их называть в нашей стране, широко применяются иммуномодуляторы. Оценка подобной терапии может проводиться как с позиций доказательной медицины, так и с позиций возможной коррекции выявляемых нарушений мукозального иммунитета, в ряде случаев приводящих к развитию осложнений (синуситов, отитов, бронхитов) [9, 10].

Кроме того, иммуномодуляция позволяет значительно расширить подходы к лечению пациентов с недостаточностью противоинфекционной защиты, у которых антимикробные препараты часто оказываются недостаточно эффективными. Наконец, иммунотропные средства, обладая потенциально широким спектром активности в отношении вирусов, бактерий, грибов и простейших, могут использоваться в качестве неспецифической экстренной терапии при появлении нового возбудителя или биологической атаке [11, 12].

Значительные фенотипические и генетические индивидуальные особенности восприимчивости к патогенам, динамичность иммунного ответа в процессе взаимодействия хозяина и возбудителя затрудняют разработку адекватных методов иммунотерапии. Реагируя на инвазию патогена, иммунная система постоянно претерпевает тонкие перестройки. Поэтому введение одного и того же иммуномодулятора в различные периоды может по-разному влиять на противоинфекционный ответ. Применительно к ЧБД назначение иммунотропных препаратов ограничивается недостаточной доказательной базой эффективности большинства иммуномодуляторов и отсутствием надежных лабораторных критериев для их назначения. Тем не менее дефекты в системе мукозального иммунитета, отмеченные у длительно и часто болеющих детей, могут служить стартовым механизмом формирования хронической воспалительной патологии, в том числе бронхиальной астмы. Именно поэтому профилактические мероприятия, направленные на усиление защитных свойств слизистых оболочек верхних дыхательных путей, должны решаться с помощью иммуномодуляторов с комплексными механизмами действия, реально препятствующих проникновению патогенных микроорганизмов в организм человека. Применение иммуномодуляторов позволяет снижать частоту и тяжесть респираторных заболеваний, предотвращать развитие возможных осложнений [9, 11].

Клинический опыт подтверждает, что при наличии аллергических заболеваний у ЧБД можно применять иммуномодуляторы. Так, до 80% обострений бронхиальной астмы связаны с риновирусной инфекцией. Поэтому важны препараты, обладающие одновременно иммуномодулирующими и противовирусными свойствами [13]. Эффективная терапия способствует восстановлению иммунитета. Но на фоне применения иммунотропных препаратов тот же результат гарантирован в более короткие сроки. Элиминации возбудителя удается достичь за счет меньшего объема химиопрепаратов. В перспективе создание идеальных иммуномодуляторов приведет к минимизации этио­тропного лечения, что важно не только исходя из экономических соображений. Хорошо известны факты (последние годы накапливаются сведения ввиду постоянной тенденции к повышению доз и расширению возрастных рамок применяемых препаратов) ингибирующего действия антибиотиков на эффекторы иммунитета и стимулирующего влияния на продукцию провоспалительных цитокинов. Следует также отметить, что, пожалуй, нет ни одной группы антибиотиков, которая хотя бы потенциально не обладала способностью оказывать нефротоксическое или иное тяжелое побочное действие.

Другая сфера применения иммуномодуляции основана на новом понимании адекватного или неадекватного иммунного ответа. Так, адекватный ответ на вирусную инфекцию достигается при использовании препаратов, одновременно обладающих противовирусным и иммуномодулирующим действием. Это ограничивает избыточную активацию Т-клеток и/или способствует переходу на новый цитокиновый профиль, например с Th2 на Th1 у детей и лиц с аллергическими заболеваниями, что оптимально для осуществления противовирусного действия [14, 15].

К дополнительным требованиям при применении таких иммуномодуляторов относятся клинически доказанная высокая противовирусная эффективность, безопасность, отсутствие побочных и канцерогенных эффектов, а также изученные схемы метаболизма и путей выведения из организма, возможность сочетания с другими лекарственными средствами, применяемыми при респираторных инфекциях.

К группе оптимальных иммуномодуляторов можно отнести синтетические аналоги инозина, предшественниками которых являются природные пурины. Среди препаратов этой группы следует выделить Гроприносин (инозин пранобекс, компания-производитель «Гедеон Рихтер»). Этот синтетический аналог инозина состоит из соли пара-ацетамидобензоевой кислоты и N,N-диметиламино-2-пропанола и бета-изомера инозина в соотношении 3:1, получен путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая повышает доступность инозина для лимфоцитов и усиливает его иммуностимулирующие свойства [15, 16].

Инозин – природное пуриновое соединение. Инозин содержится в пище и входит в состав некоторых важных веществ: пуриновых коэнзимов, высокоэнергетических фосфатных соединений (аденозин-трифосфат, гуанозинтрифосфат) и циклических пуриновых нуклеотидов. Обладая противовоспалительным, анаболическим, метаболическим, антигипоксическим и антиаритмическим свойствами, инозин принимает участие в регуляции многих физиологических процессов в организме. Как показали результаты клинических исследований, он хорошо переносится (практически неиммуногенный), что скорее всего обусловлено близостью (родственностью) компонентов препарата, обнаруженных в организме [17]. Инозин ингибирует продукцию радикалов супероксида стимулированными нейтрофилами. Инозин пранобекс – синтетический аналог инозина, полученный путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая, как уже отмечалось, повышает доступность инозина для лимфоцитов и усиливает его иммуностимулирующие свойства. Инозин пранобекс, стимулируя дифференцировку Т-лимфоцитов в цитотоксические Т-клетки и Т-хелперы, повышает продукцию интерлейкинов 1 и 2, интерферона гамма и функциональную активность клеток-киллеров. Инозин пранобекс также модулирует функцию нейтрофилов и моноцитов, усиливая хемотаксис макрофагов и фагоцитоз, нормализуя ключевые параметры врожденного иммунитета. В то же время, стимулируя дифференцировку B-лимфоцитов в плазматические клетки и повышая продукцию антител, препарат повышает концентрации иммуноглобулинов G, A и M, а также поверхностных маркеров комплемента и вируснейтрализующих антител [18].

Активация механизмов противовирусного иммунитета сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК, что сопровождается ингибированием вирусной репродукции. Комплекс «инозин пранобекс», связываясь с рибосомами зараженной вирусом клетки, вызывает изменения их конфигурации. Клеточная РНК получает преимущества перед вирусной РНК в конкуренции за места связывания на рибосомах. Вирусная РНК транслируется неправильно или образуется нетранслируемая вирусная РНК. В итоге подавляется репликация вируса, повышается скорость транскрипции РНК-лимфоцитов. Следовательно, Гроприносин обладает двойным механизмом противовирусного действия: подавляет репликацию ДНК- и РНК-вирусов и активирует противовирусный иммунитет.

В международной анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения инозин пранобекс зарегистрирован в группе иммуномодуляторов (L) и противомикробных антивирусных препаратов (J) для системного использования.

Комплексное действие инозина пранобекса объясняет его успешное применение при вирусных респираторных заболеваниях. Показано, что препарат характеризуется противовирусным действием в отношении вирусов гриппа A и В. Ингибирующее влияние на репродукцию вирусов гриппа выявлено как при предварительной обработке культуры клеток (профилактический режим), так и при внесении препарата непосредственно после инфицирования клеток (терапевтический режим). Экспериментально доказаны высокая эффективность Гроприносина в отношении вирусов гриппа типа A, в том числе пандемического А (H1N1) (снижал репродукцию вирусов на 3–4 lg ТЦПД (титр вируса, выраженный в тканевых цитопатических дозах) 50/0,2 при обработке монослоя инфицированных клеток по профилактической схеме), и умеренная активность в отношении вирусов гриппа типа В [19].

Доказана высокая безопасность Гроприносина. Он не обладает антигенностью, не вызывает передозировку и гиперстимуляцию иммунитета (обеспечивает физиологичный иммунный ответ). Препарат не токсичен, хорошо переносится даже при длительных курсах терапии, совместим с антибиотиками, интерферонами, противовирусными средствами. Гроприносин можно назначать без специальных иммунологических исследований, основываясь на клинической симптоматике, и применять у пациентов всех возрастных групп (у детей с трех лет).

Эффективность инозина пранобекса в лечении и профилактике острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей изучали в течение многих лет [20].

На фоне применения Гроприно­сина у детей, включая лиц с неблагополучным преморбидным фоном, сокращалась продолжительность практически всех симптомов заболевания, в том числе температурной реакции, интоксикации и катаральных явлений в носоглотке. Причем продолжительность эпизодов ОРВИ не превышала шести – восьми дней у 64–70% детей, принимавших препарат, что существенно превосходило аналогичный показатель у детей контрольной группы (4–25%) [19].

Препарат выпускается в таблетках по 500 мг. Его назначают перорально после еды через равные промежутки времени (шесть или восемь часов) три-четыре раза в сутки. При гриппе и других ОРВИ взрослым назначают в сутки по 50 мг/кг массы тела (обычно по две таблетки три раза в день) в течение пяти – семи дней. У детей от трех до 12 лет лечебная суточная доза составляет 50 мг/кг массы тела, в среднем одна таблетка на 10 кг массы тела три раза в день в течение пяти – семи дней.

Возможны другие схемы использования Гроприносина. При острой герпетической инфекции препарат назначают в суточной дозе 3 г по две таблетки три раза в день в течение пяти – десяти дней до исчезновения симптомов, в целях профилактики – в суточной дозе 1 г по одной таблетке два раза в день в течение 30 дней с последующим восьмидневным перерывом. Повторные курсы можно проводить до полугода.

В 2010 г. был представлен систематический обзор и метаанализ оценки клинической и иммунологической эффективности инозина пранобекса при респираторных инфекциях у иммунокомпрометированных пациентов. Проанализированы результаты десяти опубликованных исследований, в которых у 2500 участников (детей и взрослых) инозин пранобекс использовали с лечебно-профилактической целью. 275 больных применяли традиционные методы лечения ОРВИ. 74 пациента составили группу плацебо, а десять здоровых детей – группу контроля. Кроме того, 67 здоровых добровольцев были инфицированы вирусом гриппа/риновирусом на фоне применения инозина пранобекса (n = 34) или плацебо (n = 33). Снижение частоты новых эпизодов респираторных инфекций при профилактическом режиме приема, уменьшение тяжести и длительности проявлений респираторных инфекций при использовании препарата в лечебном режиме на фоне восстановления нарушенных ключевых параметров врожденного и адаптивного иммунитета свидетельствовали об эффективности инозина пранобекса. Более того, в три-четыре раза снизилась частота осложнений респираторных инфекций – острого бронхита, пневмонии и отита. В результате применения инозина пранобекса (Гроприносина) удалось сократить частоту использования антибиотиков у детей на 93,5%, других неантибактериальных препаратов – на 78,3% [20, 21].

Клинический, иммуномодулирующий и противовирусный эффекты инозина пранобекса наблюдали у 60 детей в возрасте от пяти до 14 лет с персистирующей атопической бронхиальной астмой. 30 больных при ОРВИ получали инозин пранобекс по 50 мг/кг массы тела на три или четыре приема в течение пяти – семи дней, 30 больных – только симптоматическую терапию [21]. Показано, что на фоне приема Гроприносина уменьшаются клинические проявления респираторной инфекции и предупреждается развитие вызываемых ими обострений бронхиальной астмы. Установлена активация Th1-зависимого иммунного ответа с повышением продукции интерферона гамма и интерлейкина 12 с последующей активацией эффекторных звеньев врожденного иммунитета. Частота выявления смешанных респираторных инфекций также снижается с 46,7 до 26,7%.

Клинический опыт и данные этих исследований подтверждают, что, чем раньше начато лечение, тем выше его эффективность. При гриппе, других вирусных инфекциях, остром или обострении хронического бронхита прием Гроприносина начинают при появлении первых признаков заболевания (недомогание, кашель, насморк). Раннее начало лечения гарантирует сокращение сроков и более легкое течение болезни. Даже при начале лечения на второй-третий день заболевания снижается вероятность развития осложнений.

При изучении иммунного статуса авторы отметили повышение числа Т-лимфоцитов (CD3+-, CD4+- и CD8+-клеток) в периферической крови на фоне применения препарата [22]. Аналогичные данные по динамике параметров клеточного иммунитета представили M. Golebiowska-Wawrzyniak и соавт. по результатам обследования детей с неблагоприятным преморбидным фоном и рецидивирующими респираторными инфекциями [16].

Клинические наблюдения указывают на целесообразность более раннего применения иммуномодуляторов одновременно с этиотропной химиотерапией. При этом зачастую результаты более углубленных иммунологических исследований подтверждают корригирующую роль комплексной терапии, что невозможно определить в условиях обычного иммунологического мониторинга. Иммуномодуляторы могут использоваться и в целях иммунопрофилактики и иммунореабилитации. На этих этапах их часто назначают в виде монотерапии. Причем данные иммунного статуса не должны быть единственным критерием для их применения. Так, у практически здоровых лиц могут выявляться различные изменения при иммунодиагностическом обследовании, что не должно рассматриваться как основание для применения иммуномодуляторов. Напротив, после перенесенной тяжелой респираторной инфекции, сопряженной с различными стрессовыми воздействиями, каждый человек нуждается в иммунореабилитации независимо от результатов иммунологического обследования, как правило проводимого в ограниченном объеме [23, 24].

Представленные исследования свидетельствуют о возможном применении препарата у ЧБД с отягощенным преморбидным фоном. Прослеживаются тенденции к сокращению длительности и облегчению тяжести ОРВИ на фоне применения Гроприносина, что является важнейшим подтверждением его эффективности. Помимо клинической эффективности в большом числе работ продемонстрирован хороший профиль безопасности препарата – очень низкий уровень побочных действий и отсутствие мутагенности.

Таким образом, инозин прабонекс – эффективный иммуномодулятор, применение которого оправдано даже при аллергических заболеваниях, когда целью иммунотерапии является не только ликвидация инфекционного очага, но и снижение выраженности воспалительной реакции и улучшение клинической картины основного заболевания. Включение Гроприносина в комплексную терапию респираторных инфекций позволяет обеспечить локализацию очагов инфекции, снизить риск развития осложнений, а также уменьшить потребность в антибактериальных и противовоспалительных препаратах.

Семинар "Иммуномодуляторы в клинической практике педиатра"

Автор: В.А. Булгакова

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Педиатрия/Неонатология, Семейная медицина/Терапия

Просмотров: 1 832

Дата проведения: с 09.10.2014 по 09.10.2015

---

Актуальность. Современная патология характеризуется наличием двух взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов: ростом числа хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микроорганизмами, и снижением иммунологической резистентности населения, наблюдаемых практически во всех развитых странах. Сегодня известно, что развитие и течение многих патологических процессов, в том числе инфекционно-воспалительного, сопровождается нарушениями функционирования иммунной системы организма. В то же время все чаще традиционное этиотропное лечение инфекционных болезней усложняется развитием устойчивости патогенов к противомикробным терапевтическим средствам. В связи с этим все более широкое применение в клинической практике получают методы терапии, основанные на модуляции иммунного ответа.

Современная стратегия иммуномодулирующей терапии базируется на результатах исследования различных способов, с помощью которых иммунная система уничтожает постоянно проникающие в организм чужеродные антигены (патогены и аллергены) или возникающие в нем опухолевые клетки – для этого она обладает сложнейшим набором постоянно взаимодействующих неспецифических (врожденных) и специфических (приобретенных) механизмов.

Главные компоненты неспецифического иммунитета – фагоциты: нейтрофилы, моноциты (в крови) и макрофаги (в тканях), альвеолярные макрофаги (в легких), купферовы клетки (в синусах печени), синовиальные клетки (в суставных полостях), мезангиальные фагоциты (в почках) и т.д., основная функция которых – захватывать и переваривать проникающие извне микроорганизмы. К факторам врожденного иммунитета относятся также белки комплемента, белки острой фазы и цитокины.

Специфический иммунитет приобретается в результате контакта организма с антигеном – «диким» (возбудителем заболевания) или «ослабленным» (входящим в состав вакцин) – и характеризуется формированием иммунологической памяти. Его клеточными носителями являются лимфоциты, а гуморальными – иммуноглобулины.

Иммуномодулирующая терапия – терапевтическая стратегия, основанная на модуляции иммунного ответа, обладает рядом преимуществ перед традиционным антимикробным лечением. Иммуномодулирующая терапия, не оказывая непосредственного воздействия на патоген, не вызывает развития множественной лекарственной устойчивости среди микробов. Благодаря этому применение иммуномодуляторов в клинической практике может стать возможным решением стремительного распространения антимикробной резистентности. Кроме того, иммуномодулирующая терапия позволяет значительно расширить подходы к терапии пациентов с иммунными расстройствами, у которых проведение антибактериальной терапии и вакцинации часто оказываются недостаточно эффективными. Наконец, иммуномодуляторы, обладая потенциально широким спектром активности в отношении вирусов, бактерий, грибов и простейших, могут использоваться в качестве неспецифической неотложной терапии и профилактики при появлении нового возбудителя или биологической атаке.

Методы иммуномодуляции можно разделить на специфические и неспецифические, активные и пассивные (рис. 1).

Рисунок 1. Методы иммуномодуляции

Конечная цель активной специфической иммунотерапии, к которой относится вакцинация, заключается в формировании адаптивного иммунного ответа. Главной проблемой при разработке эффективных методов в этом направлении является требование к сохранности иммунной системы пациента (т.е. отсутствие иммунодефицита). Неспецифическая иммунотерапия менее селективна по сравнению со специфической. Ее цель – активировать работу всей иммунной системы с расчетом на усиление, в том числе и иммунитета против конкретного антигена (патогена). Основными недостатками данного подхода являются кроме требования, как и в предыдущем случае, к иммунной системе ее способности к адекватному ответу на стимулятор, также и проблема возможной «распыленности» этого ответа, что может привести к неэффективному расходованию ресурсов иммунной системы и преждевременному ее истощению.

Иммуномодуляторы – лекарственные препараты, в терапевтических дозах восстанавливающие нарушенные функции иммунной системы, которые применяются с целью:

– повышения эффективности этиотропной противоинфекционной терапии;

– увеличения длительности ремиссии и снижения частоты обострений (и госпитализаций) при хронических рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях;

– предупреждения развития инфекционных осложнений у лиц групп риска по развитию вторичной иммунной недостаточности;

– нормализации нарушенных параметров иммунного статуса при возможности его мониторинга.

В настоящее время в клинической практике используются 3 основные группы иммуномодуляторов: экзогенные, эндогенные и химически чистые (синтетические). К экзогенной группе относятся препараты микробного или растительного происхождения, нуклеиновые кислоты и др. К эндогенным препаратам относятся цитокины и иммунорегуляторные пептиды. В группу иммуномодуляторов цитокиновой природы входят, например, интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующий фактор. К иммунорегуляторным пептидам принадлежат препараты тимического и костномозгового происхождения. Одним из наиболее эффективных и безопасных направлений клинического применения считается использование химически чистых (синтетических) иммуномодуляторов, среди которых выделяют низкомолекулярные и высокомолекулярные соединения (рис. 2).

Рисунок 2. Классификация иммуномодуляторов

Принципы назначения иммуномодуляторов. Все имеющиеся к сегодняшнему дню в медицинской литературе положения о принципах назначения иммуномодулирующей терапии в клинической практике носят лишь рекомендательный характер и требуют обязательной коррекции у каждого конкретного пациента с учетом многих факторов (возраста, сопутствующих патологических состояний и их тяжести, особенностей проводимой базисной терапии основного заболевания и многие другие).

При назначении иммуномодуляторов учитывают общие принципы концепции рационального использования лекарств, согласно которой каждый пациент имеет право на проведение фармакотерапии, адекватной его клиническому состоянию; в дозах, соответствующих индивидуальным особенностям больного; в течение должного периода времени и по самой низкой цене.

Необходимыми качествами приемлемости препарата являются его доказанная эффективность и безопасность, отсутствие привыкания к нему, отсутствие побочных и канцерогенных эффектов, предсказуемость схемы метаболизма и пути выведения из организма, известная совместимость с другими препаратами, используемыми в комплексной терапии.

Иммуномодуляторы не должны вызывать чрезмерную сенсибилизацию и индукцию иммунопатологических реакций, а также потенцировать ее у других медикаментов.

Предпочтительным качеством считается легкость доставки препарата в область назначения и возможность энтерального пути введения.

Иммуномодуляторы в комплексной терапии инфекционно-воспалительных болезней у детей.Одна из основных проблем практической педиатрии – инфекционно-воспалительные болезни, в частности острые респираторные инфекции. Это связано с незрелостью иммунной системы у детей, так как анатомическое и функциональное формирование противоинфекционной защиты организма ребенка происходит постепенно. Поэтому дети, особенно дошкольного и младшего школьного возраста, составляют группу высокого риска в отношении инфекционных заболеваний. У них может быть нарушена элиминация чужеродных антигенов любого происхождения, повышена заболеваемость и может развиться торпидность к проводимой терапии. В этой ситуации врачи нередко переоценивают возможную роль антибактериальной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний и назначают антибиотики чаще, чем это необходимо. Так, например, при респираторных заболеваниях (у 90–95% больных вызваны вирусами) антибиотики в настоящее время могут назначать 70–80% пациентов. Такое необоснованное назначение антибактериальных препаратов при вирусных острых респираторных заболеваниях (ОРЗ) – причина многих серьезных побочных эффектов: формирования лекарственной аллергии и псевдоаллергии к антибиотикам, развития устойчивых штаммов пневмотропных бактерий, нарушения микрофлоры кишечника, повышения затрат на лечение и др. Одна из наиболее уязвимых по этой причине групп детей – часто болеющие дети.

Часто болеющие дети (ЧБД) – это группа детей, выделяемая при диспансерном наблюдении, характеризующаяся более высоким, чем их сверстники, уровнем заболеваемости острыми респираторными инфекциями: для детей в возрасте 2-3 лет – 6 и более раз в год, 4 лет – 5 и более, 5-6 лет – 4 и более, 7-8 лет – 3 и более раз в год. У детей в возрасте старше 3 лет в качестве критерия включения в группу ЧБД предлагается также использовать инфекционный индекс (ИИ), определяемый как соотношение суммы случаев ОРИ в течение года к возрасту ребенка.

Термин ЧБД был предложен еще в середине 80-х годов прошлого столетия, когда с целью рациональной организации реабилитационных мероприятий в педиатрической службе сочли целесообразным выделить склонных к повышенной заболеваемости острой респираторной инфекцией детей в особую категорию диспансерного наблюдения. Установлено, что частые респираторные инфекции способствуют снижению иммунорезистентности организма, срыву компенсаторно-адаптационных механизмов, нарушениям функционального состояния организма (особенно органов дыхания, желудочно-кишечного такта, вегетативной нервной системы) и раннему развитию хронической патологии. Однако и в настоящее время активно обсуждаются как вопросы терминологии, так и зачастую формального подхода при отборе детей в группу ЧБД. Формальный подход при отборе детей в группу ЧБД определяет высокую вероятность диагностических ошибок. В результате этого нередко имеет место позднее выявление патологических состояний, требующих целенаправленной и/или специфической терапии (хронический тонзиллит, рецидивирующий аденоидит, аллергический ринит, бронхиальная астма и др.). Опубликованные проф. Заплатниковым А.Л. и соавт. (2007) результаты обследования 2436 ЧБД дошкольного возраста свидетельствуют, что в 65,4% случаев формальным был не только отбор в группу ЧБД, но и само диспансерное наблюдение. Так, практически у каждого 3 пациента, несмотря на длительный (1-3 года) период наблюдения в группе ЧБД, требовалось уточнения диагноза. Проведенное при этом комплексное клиническое обследование показало, что у большинства детей имела место поздняя диагностика различных заболеваний и функциональных нарушений. Среди впервые выявленной в ходе исследования патологии наиболее часто диагностировали хронические заболевания носоглотки. При этом было установлено, что 46,3% детей с рекуррентными респираторными инфекциями ранее вообще не были осмотрены врачом-оториноларингологом. Особо настораживал тот факт, что у 15,4% детей, несмотря на частые ОРИ, протекавшие с затяжным течением или с бактериальными осложнениями в виде среднего отита, гнойного ринита, также отсутствовало наблюдение у ЛОР-врача. В целом поздняя диагностика хронического тонзиллита имела место у 38,1% детей, рецидивирующего аденоидита – у 31,8%. Кроме этого в ходе исследования у 14,2% детей впервые был выявлен рецидивирующий бронхит, а у 8,1% – аллергические заболевания (аллергический ринит, бронхиальная астма). В единичных случаях впервые диагностировали и более редкую патологию (диффузный гранулематозный васкулит, иммунная нейтропения и др.). При этом во всех перечисленных случаях указанные заболевания на протяжении ряда лет ошибочно трактовались как ЧБД, что и определяло отсутствие эффекта от проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий. В то же время было установлено, что своевременное уточнение диагноза значительно повышает эффективность оздоровительных мероприятий. Аналогичное исследование было проведено Зиновьевой Н.В. и соавт. (2007), по мнению которых формальный подход к отбору ребенка в группу ЧБД опасен тем, что в эту группу могут попадать как практически здоровые дети, так и дети с серьезными хроническими заболеваниями. В первом случае ребенок подвергается необоснованным диагностическим вмешательствам и получает эмпирическую «иммуномодулирующую» терапию, во втором – не получает необходимой патогенетической терапии в связи с отсутствием адекватного диагноза.

Неоднородность группы ЧБД обсуждается педиатрами давно, известно, что у части детей определяются признаки лимфатико-гипопластического диатеза, при детальном обследовании высока вероятность выявления аллергической патологии, могут быть обнаружены первичные иммунодефицитные состояния, пороки развития ЛОР-органов, бронхолегочной системы, муковисцидоз и др. Поэтому для своевременного и адекватного оказания помощи часто болеющему ребенку уже на самых ранних этапах наблюдения важно установить нозологические состояния и заболевания. В каждом случае для уточнения причин высокой восприимчивости к респираторным инфекциям необходимо проводить тщательный анализ семейного анамнеза, особенностей развития ребенка, клинических проявлений переносимых заболеваний, данных лабораторного и инструментального обследования, так как своевременное выявление основного заболевания позволяет обеспечить его эффективное лечение.

Выделение группы часто болеющих детей для диспансерного наблюдения чаще берет свое начало на втором году жизни. Проводимые исследования показали, что иммунная система у детей подвержена онтогенетической последовательности «созревания» различных иммунных факторов. В основном она завершается к 12-14 годам и к этому возрасту количественные и функциональные характеристики иммунитета соответствуют показателям у взрослых. Характерной особенностью функции иммунной системы детей 2-6 лет является высокая пролиферативная активность лимфоцитов, при этом фракция недифференцированных, «наивных» лимфоцитов у детей больше, чем у взрослых. Характерен и более высокий уровень клеточной цитотоксичности. Кроме того, именно в этом возрасте происходит переориентация иммунного ответа на инфекционные антигены с превалирования Th2-лимфоцитарного ответа, свойственного плодам, новорожденным и детям первых месяцев жизни, на Th1-лимфоцитарный ответ, типичный для инфекционного ответа взрослых. Таким образом, возрастные особенности иммунной системы организма ребенка также являются фактором, обуславливающим более высокую его чувствительность к инфекциям и менее дифференцированный (по сравнению с взрослыми) ответ иммунной системы в целом на воздействие инфекции.

Нередко у ЧБД заболевание движется по «порочному кругу»: на фоне снижения иммунной защиты у пациента чаще возникают инфекционно-воспалительные заболевания; в свою очередь, рецидивирующие инфекции приводят к еще большему ослаблению иммунитета. Наиболее часто рецидивирующие инфекции респираторного тракта встречаются у детей, проживающих в индустриально-развитых странах, особенно в экологически неблагоприятных регионах. Кроме того, на заболеваемость влияет осеннее похолодание, непосредственно связанное со снижением влажности в отапливаемых помещениях, что способствует высушиванию слизистых оболочек, снижает их защитные функции в борьбе с инфекцией и способствует вспышкам острых респираторных заболеваний в этот период.

Иммунопрофилактика и иммунотерапия респираторных инфекций. Эффективным методом профилактики любой инфекции является вакцинация, приводящая к развитию специфической резистентности. В отношении большого числа респираторных возбудителей специфическая иммунопрофилактика ограничена и проводится против гриппа, пневмококковой инфекций иHaemophilus influenza типа b, сегодня также возможно проведение специфической пассивной иммунопрофилактики РС–вирусной инфекции. Но даже вакцинация только против этих перечисленных инфекций позволяет существенно сократить бремя острых респираторных инфекций у детей. Все современные противогриппозные вакцины разрабатываются с учетом рекомендаций ВОЗ. Иммуноадъювантная противогриппозная вакцина, которая содержит высокоочищенные поверхностные гликопротеины – гемагглютинин (H) и нейраминидазу (N), связанные с иммуномодулятором азоксимера бромидом, что обеспечивает высокую специфическую защиту от гриппа и способствует снижению частоты ОРВИ и других инфекций. Для профилактики острых инфекционных заболеваний органов дыхания кроме вакцинопрофилактики используются методы неспецифической активации иммунной системы с применением иммуномодулирующих препаратов.

Хорошо известно, что 90-95% всех острых респираторных инфекций имеют вирусное происхождение. Процессы, вызванные вирусной инфекцией, в значительной степени определяют характер течения инфекционного процесса и его исход. Важной биологической особенностью вирусов является также возможность персистирования в организме и развитие хронической или латентной вирусной инфекции. Персистенция вирусов вызывает дефекты иммунной реактивности и создает благоприятные условия для бактериальной инфекции. Ускользая от иммунной системы, персистирующие вирусы вынуждены пользоваться различными механизмами иммуносупрессии, способствуя при этом снижению резистентности хозяина к воздействию агентов, для которых персистенция не характерна, в том числе и возбудителей острых респираторных заболеваний. Показано, например, что в результате взаимодействия большинства герпесвирусов с макрофагами секретируются иммуносупрессивные факторы, приводящие к формированию стойкого иммунодефицита. Вместе с тем установлено, что и вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, РС-вирус могут длительное время персистировать в организме после перенесенной острой респираторной инфекции. Воздействие патогенных факторов усиливается при развитии повторных инфекционных заболеваний органов дыхания. Острые респираторные инфекции, чаще вирусные (грипп, парагрипп, аденовирус), персистирующие возбудители, чаще герпесвирусы, у детей, склонных к рецидивирующим респираторным инфекциям, способствуют хроническому течению инфекционно-воспалительного процесса, протекающему на фоне продолжительного иммунного дисбаланса, а нередко развитию иммунных нарушений.

Применение иммуномодуляторов – одно из направлений в стратегии профилактики и лечения острых респираторных инфекций у часто болеющих детей. В большинстве случаев детям с рекуррентными респираторными инфекциями иммуномодуляторы назначаются по клиническим показаниям, а выбор препарата осуществляется эмпирически. Предпочтение следует отдавать наиболее проверенным иммуномодуляторам с многоцелевым механизмом действия. Иммуномодуляторы применяются вместе с этиотропными препаратами, но не заменяют их. Иммуномодуляторы назначаются в виде монотерапии только при проведении сезонной профилактики или для иммунореабилитации в период выздоровления после тяжелого течения острого респираторного заболевания.

Наиболее перспективные и эффективные иммунотропные средства – химически чистые иммуномодуляторы.

Примером иммуномодулятора, сочетающего высокую клиническую эффективность и высокий профиль безопасности, является азоксимера бромид. Его основные эффекты: иммуномодулирующий, антиоксидантный, антитоксический, мембранопротекторный и хелатирующий. Очень важно, что в отличие от иммуномодуляторов микробного или растительного происхождения молекула препарата не имеет чужеродной антигенной нагрузки.

Иммуномодулирующая активность азоксимера бромида обусловлена его прямым воздействием на фагоцитирующие клетки, естественные киллеры и стимуляцией антителообразования, прием препарата способствует более быстрой элиминации из организма чужеродных агентов.

Антиоксидантные свойства азоксимера бромида связаны с его способностью к перехвату в водной среде активных форм кислорода, супероксидного аниона, перекиси водорода, гидроксильного радикала; уменьшением концентрации каталитически активного двухвалентного железа. Он защищает клетки от повреждающего действия ряда токсических веществ, что определяет мембранопротекторные свойства препарата.

Для использования в клинической практике доступны две лекарственные формы препарата: лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения (с 6 мес) – во флаконах по 3 и 6 мг, суппозитории по 3 и 6 мг (с 6 лет). Способ приготовления раствора для интраназального/сублингвального применения: дозу 6 мг растворяют в 1 мл дистиллированной воды или 0,9% раствора хлорида натрия, или кипяченой воды комнатной температуры (20 капель) и используют в течение суток.

Исследования показали, что азоксимера бромид повышает иммунную резистентность организма в отношении разнообразных возбудителей болезней верхних и нижних дыхательных путей. При этом препарат оказывает неспецифическое защитное действие от широкого спектра патогенов, основанное не на прямом угнетении микроорганизмов, а на стимуляции иммунитета макроорганизма. Кроме того, азоксимера бромид обладает выраженной антитоксической активностью, которая не определяется активацией иммунных механизмов. Препарат способен блокировать как растворимые токсические вещества, так и микрочастицы, оказывающие токсическое действие в отношении живых клеток, что особенно важно при развитии респираторной инфекции.

Измененные параметры иммунного статуса, выявляемые у длительно и часто болеющих респираторными инфекциями пациентов, запускают механизм формирования хронической воспалительной патологии. Профилактические мероприятия, направленные на усиление защитных свойств слизистых оболочек верхних дыхательных путей, должны осуществляться с помощью местного (сублингвального) применения иммуномодуляторов вследствие ведущей роли местной системы защиты, препятствующей проникновению патогенных микроорганизмов в организм. В открытом сравнительном исследовании на большой выборке пациентов (n=280) в возрасте 12–18 лет показана эффективность использования азоксимера бромида в сочетании с витаминным комплексом для профилактики острых инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей. Включение азоксимера бромида в схему предсезонной иммунопрофилактики ОРЗ (сублингвально 10 дней) совместно с приемом витаминного комплекса способствовало снижению заболеваемости острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) в 3 раза по сравнению с подростками, не получавшими иммуномодулятор (p<0,05), а также уменьшению частоты других воспалительных заболеваний (ангины, бронхиты, пневмонии).

Для часто болеющих респираторными инфекциями лиц характерна хроническая воспалительная патология лимфоглоточного кольца (хронический тонзиллит, гипертрофия небных миндалин), которая сопровождается изменением ключевых иммунологических показателей. Аденотонзиллярная гипертрофия рассматривается как следствие хронического антигенного раздражения. При объективном обследовании этой группы пациентов отмечаются изменение назоцитограммы, увеличение микробного обсеменения. Иммуномодулятор успешно применяется в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух, среднего уха, носоглотки, в т.ч. и у детей при хроническом аденоидите, гиперплазии глоточных миндалин и при сочетании хронического аденоидита и хронического тонзиллита. При монотерапии азоксимера бромидом у детей с хронической ЛОР-инфекцией у 85% пациентов был получен отличный и хороший клинический эффект. После курса терапии у пациентов с хроническим тонзиллитом, хроническом аденоидитом ( азоксимера бромид интраназально по схеме 0,15 мг/кг в сутки ежедневно 10 дней) отмечены нормализация носового дыхания, исчезновение катаральных явлений; улучшение самочувствия (уменьшение головной боли, симптомов интоксикации); уменьшение степени гипертрофии глоточной миндалины; уменьшение бактериальной колонизации слизистой оболочки верхних дыхательных путей; нормализация показателей местного гуморального иммунитета, активация неспецифических факторов защиты слизистых (лизоцим); снижение частоты ОРВИ, уменьшение тяжести их течения. Ни в одном случае применения препарата не было зарегистрировано общих и местных побочных реакций.

Доказана эффективность, безопасность и селективность иммуномодулятора при применении в комплексной терапии у детей, страдающих рецидивирующим обструктивным бронхитом (назначался в дозе 0,1 мг на 1 кг 1 р/сут с интервалом 2–3 дня, курсом 5 инъекций). При купировании обострений, возникающих после проведенного курса азоксимера бромидом, в 2 раза уменьшилось использование бронхоспазмолитиков, в 3 раза – глюкокортикостероидов.

Было установлено, что включение азоксимера бромида в комплексную терапию внебольничной пневмонии способствует уменьшению длительности интоксикационного периода; сокращению времени регрессирования очага пневмонии по данным рентгенологических исследований (время достоверной положительной динамики начала рассасывания пневмонической инфильтрации сокращается на 19%, а время практически полного рассасывания пневмонической инфильтрации – на 26%, у больных с абсцедирующей пневмонией образуется участок пневмосклероза); снижению числа возможных осложнений (острой инфекционной деструкции легочной паренхимы, синдрома острого повреждения легкого, острого инфекционного миокардита, синдрома токсической почки и т.д.); нормализации параметров иммунного статуса; уменьшению длительности койко-дней на 25%. Результаты комплексного лечения с применением азоксимера бромида больных с тяжелым течением внебольничной пневмонии показали преимущественное влияние препарата на клеточные эффекторные механизмы системы иммунитета, а также на нормализацию содержания провоспалительных цитокинов. Дезинтоксикационное действие препарата проявилось устранением развития бактериальной эндотоксинемии и влиянием на факторы антиэндотоксинового иммунитета. Таким образом, несомненен тот факт, что повреждающее действие инфекционного фактора на легочную ткань зависит не только от вирулентности микроорганизма, но и от значительно измененной системы иммунитета человека. В этой связи при острой пневмонии обосновано назначение азоксимера бромида по 6–12 мг в/м или в/в через день в зависимости от тяжести состояния, курсом в 10 инъекций .

Одной из важнейших составляющих доказанной эффективности и безопасности любого препарата, в том числе иммуномодулятора, является изученность молекулярных механизмов его действия. Установлено, что клинический эффект иммуномодуляторов зависит от особенностей химического состава и механизмов их воздействия на различные звенья иммунного ответа. В этом отношении азоксимера бромид имеет преимущества в отличие от многих других иммунотропных средств.

Различают два направления иммунного ответа на воздействие инфекционного антигена:

– центробежный механизм развития иммунного ответа (от центра к периферии), когда происходит одновременная активация иммунокомпетентных клеток от макрофага до В-лимфоцитов, сопровождающаяся каскадом выработки цитокинов и интерлейкинов, инициирующих развитие как неспецифического, так и специфического иммунитета. Примером такого иммуномодулятора является азоксимера бромид;

– центростремительный (от периферии к центру), в основе которого лежит последовательная активация и дифференцировка Т-клеточного звена, моноцитарно-макрофагальной системы, выработкой интерлейкина 2 (IL-2) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), обладающих плейотропным действием на различные компоненты иммунной системы, вызывая в конечном итоге повышение активности В-звена иммунной системы. Такой способностью, например, обладают иммуномодуляторы тимического происхождения.

Некоторые обладают способностью активировать иммунную систему в обоих направлениях. Однако избирательность действия иммунотропных препаратов относительна. Вне зависимости от исходной направленности иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функциональная активность всех звеньев иммунной системы. Это обусловлено тем, что главными регуляторами иммунитета, опосредующими действие на различные звенья (неспецифические и специфические) иммунной системы, являются цитокины, а они обладают множественными и разнообразными эффектами на иммунную систему. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным эффектом на иммунитет. Таким образом, любой препарат, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета, помимо эффекта на этот компонент, будет оказывать и общее неспецифическое воздействие на иммунную систему в целом. В связи с этим выбор иммуномодулирующего препарата в реальной клинической практике вызывает особые трудности. Для активации противоинфекционного иммунитета наиболее целесообразно применение иммуномодуляторов, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, т.е. вызывающих центробежную активацию иммунитета, соответствующую естественному ходу развития иммунных реакций [12]. Кроме того, элиминация большинства патогенных микробов из макроорганизма осуществляется в конечном итоге с помощью клеток фагоцитарной системы. Следовательно, азоксимера бромид можно рекомендовать препаратом первого выбора при лечении инфекций, особенно у часто болеющих пациентов (рис. 3).

Рисунок 3. Механизм иммуномодулирующего действия азоксимера бромида

Азоксимера бромид активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и NK-клетки, вызывая повышение их функциональной активности только при исходно сниженных показателях. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками. Следствием этого является усиление функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета. В конечном итоге под влиянием азоксимера бромида в движение приходит вся иммунная система организма, но это движение соответствует естественному ходу активации иммунитета, наблюдаемого при развитии любого иммунного ответа. В то же время уникальной особенностью азоксимера бромида является то, что при взаимодействии с моноцитами периферической крови человека он активирует синтез TNF-α только у людей с исходно низкими или средними уровнями его продукции. У лиц с исходно высокими уровнями препарат не оказывает влияния или несколько понижает продукцию этого цитокина. Такие свойства азоксимера бромида исключают минимальную возможность гиперактивации иммунной системы под его влиянием, что является важным условием применения любого иммунотропного препарата. Серьезным преимуществом по сравнению с другими препаратами являются его детоксицирующие, антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства, что делает азоксимера бромид идеальным препаратом для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов. Указанные свойства азоксимера бромида, обладающего преимущественным эффектом на клетки фагоцитарной системы, определяют и тактику его применения для лечения хронических инфекционно-воспалительных процессов у часто болеющих пациентов (хронический тонзиллит, хронический риносинусит, латентная персистирующая вирусная инфекция и др.). В этих случаях препарат должен назначаться одновременно с антибактериальной и противовирусной терапией, поскольку антибактериальный препарат или другое лекарственное средство снижают функциональную активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность фагоцитарных клеток, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма.

В недавно проведенных исследованиях установлена способность азоксимера бромида стимулировать образование интерферона (IFN), что связывают с его воздействием на антиген-презентирующие клетки: макрофаги и дендритные клетки. Было обнаружено, что при совместном культивировании азоксимера бромид усиливает экспрессию на мембране дендритных клеток ко-стимулирующих молекул CD80 и CD86 , играющих исключительно важную роль в образовании иммунологического синапса с Т- и В-лимфоцитами. Азоксимера бромид стимулирует процесс презентации дендритными клетками специфических антигенов Т-клеткам, что проявляется в повышенной их пролиферации и синтезе IFN-γ. Дендритные клетки, нагруженные смесью гемагглютининов и молекулы азоксимера бромида, обладали способностью стимулировать пролиферацию аутологичных CD4 Т-клеток и индуцировать синтез CD4 Т-клетками IFN-γ. Причем в последнем случае продукция этого цитокина была более интенсивной, чем при активации дендритных клеток смесью гемагглютининов и липополисахаридов (ЛПС). А как известно, ЛПС – одни из наиболее сильных стимуляторов системы интерферонов.

Важным в вопросах иммунокоррекции является возможность применения иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях. Их назначение не рекомендуется при острых процессах, так как это может утяжелить течение основного заболевания за счет срыва компенсаторных иммунологических реакций. Так, при вирусной инфекции происходит естественная активация Т-киллеров. Дополнительная активация последних иммуномодулятором может вызвать массивное разрушение тканей, инфицированных вирусом, что усугубит явления интоксикации и может привести к летальному исходу. Высокой степенью активации Т-киллеров обладают иммуномодуляторы тимического и бактериального происхождения, являющиеся также мощными индукторами провоспалительных цитокинов. В отличие от других системных иммуномодуляторов азоксимера бромид, благодаря структурному строению его молекулы, может назначаться не только с иммунопрофилактической целью, но и в острый период инфекционно-воспалительного заболевания. Это, как уже указывалось, связано с его выраженным иммуномодулирующим, детоксицирующим и антиоксидантным эффектами.

Высокий профиль безопасности и клинико-иммунологическая эффективность азоксимера бромида позволяет применять его у детей. При рецидивирующих респираторных инфекциях с целью иммунопрофилактики и иммунотерапии эффективно назначение препарата:

– интраназально или сублингвально в виде раствора лиофилизата в суточной дозе 0,15 мг/кг ежедневно в течение 5-10 дней (с 6 мес.);

– в свечах по 1 супп. через день 10-15 супп. (с 6 лет).

Для приготовления раствора с целью интраназального или сублингвального введения рекомендуется использовать кипяченую или дистиллированную воду комнатной температуры или 0,9% раствор хлорида натрия (после разведения 1 флакон по 3 мг 1 мл растворителя содержит 20 капель препарата; 1 флакон по 6 мг 2 мл растворителя – 40 капель препарата). Приготовленный раствор хранится в холодильнике не более 7 дней, перед употреблением пипетка с раствором должна быть нагрета до комнатной температуры (20-25°С).

Иммуномодулятор азоксимера бромид, обладающий многофакторным действием, не только иммуномодулирующим (в том числе и интерферониндуцирующим), но детоксицирующим и антиоксидантным эффектами, можно отнести к препаратам выбора в острый период респираторной инфекции при его назначении одновременно с этиотропной терапией. Препарат хорошо изучен, доказана его высокая эффективность и безопасность, оптимальна продолжительность курса введения.

Способность азоксимера бромида улучшать показатели фагоцитарной активности может быть полезна при лечении детей, больных бронхиальной астмой (с инфекционной зависимостью), гнойно-воспалительными заболеваниями, и детей, инфицированных рядом возбудителейоппортунистических инфекций ( с первого года жизни в дозе 0,1–0,15 мг/кг один раз в сутки через 2–3 дня курсом 5–7 инъекций).

Другая область эффективного применения азоксимера бромида – модулирование иммунного ответа при атопических заболеваниях – атопическом дерматите и крапивнице. Важно отметить, что ни в одном случае при применении азоксимера бромида при этих заболеваниях не было отмечено ни общих, ни местных побочных реакций или аллергических реакций. При парентеральном применении курсом 5–7 инъекций по 0,07–0,1 мг/кг 1 раз в сутки с интервалом 2 дня на фоне общепринятой комплексной терапии при этих заболеваниях отмечено значительное улучшение клинических проявлений.

У детей 5–12 лет с обострениями атопического дерматита (в 28% случаев осложненных присоединением пиогенной инфекции) при применении азоксимера бромида островоспалительные изменения со стороны кожных покровов купировались в 2,5 раза быстрее, а процесс восстановления трофических нарушений шел в 2 раза быстрее, чем в контрольной группе. У 60% пациентов применение азоксимера бромида позволило в два раза снизить дозу глюкокортикоидов по сравнению с контрольной группой, а также сократить длительность их применения в 1,5 раза. У пациентов с атопическим дерматитом, осложненным пиогенной инфекцией, применение азоксимера бромида в 65% случаев позволило исключить антибактериальную терапию, а в 35% случаев максимально ее сократить. После купирования острых проявлений дерматита у пациентов, получавших иммуномодулятор, отмечено удлинение периода ремиссии по сравнению с контрольной группой.

При острой крапивнице у детей от 5 мес. до 5 лет, получавших азоксимера бромид, отмечался более быстрый клинический эффект по сравнению с контрольной группой: в 85% случаев проявления крапивницы со стороны кожных покровов купировались в 2 раза быстрее; в остальных 15% случаев – в 1,5 раза. Применение азоксимера бромида в 70% случаев позволило двукратно снизить дозу глюкокортикоидов по сравнению с контрольной группой, а также сократить длительность их применения в 1,7 раза. В течение трех месяцев после купирования острых проявлений при использовании азоксимера бромида рецидивов обострения не отмечалось, в то время как у пациентов, не принимавших этот иммуномодулятор, рецидивы обострений возникали в 40% случаев. У детей 5–12 лет с острой крапивницей эффект применения азоксимера бромида был еще более значимым. В 85% случаев в исследуемой группе отмечался более быстрый клинический эффект по сравнению с контрольной группой: в 2,7 раза быстрее купировались явления крапивницы со стороны кожных покровов; в оставшихся 15% случаев в исследуемой группе купирование явлений крапивницы наблюдалось в два раза быстрее по сравнению с контрольной группой. Применяемую дозу глюкокортикоидов удалось снизить у 80% пациентов, при этом удалось также сократить длительность их применения в 2 раза. После купирования острых проявлений рецидивы обострения не возникают в течение по крайней мере 3 мес. (в то же время у пациентов, не получавших азоксимера бромида, обострения возникают в 35% случаев).

Заключение.

Таким образом, иммуномодулирующая терапия позволяет существенно облегчить тяжесть течения инфекционно-воспалительных заболеваний у детей. Лечение не следствия (например, инфекционного поражения), а именно причины (иммунные нарушения) у детей, имеющих незрелую иммунную систему, проживающих в неблагоприятных экологических условиях, страдающих от иммунной недостаточности или же в предэпидемический период (сезонное применение) позволяет частично или полностью компенсировать недостаточную активность иммунной системы, т. е. помогает организму «справиться с болезнью». Это особенно важно в условиях чрезмерного и зачастую необоснованного применения антибиотических препаратов. Одним из наиболее перспективных иммуномодуляторов является азоксимера бромид, оказывающий иммуномодулирующий, антиоксидантный, антитоксический, мембранопротекторный и хелатирующий эффекты. Все это делает азоксимера бромид уникальным препаратом, который можно применять как в комплексе с основным лечением для проявления иммуномодулирующего эффекта, так и при наличии показаний в качестве монотерапии.

Ингаляционный амикацин в настоящее время является многообещающим вариантом терапии вентиляторассоциированной пневмонии (ВАП), вызванной полирезистентными грамотрицательными патогенами (ПГОП), поскольку, как сообщалось ранее, ингаляционный амикацин может увеличивать концентрацию препарата в альвеолах без развития системных токсических реакций.

Целью одноцентрового двойного слепого рандомизированного исследования была оценка эффективности и безопасности ингаляционныого амикацина, используемого в качестве дополнительного лечения при ВАП, вызванной полирезистентными грамотрицательными патогенами.

Исследование проводилось в период с июня 2014 г. по июнь 2016 г. на базе ОРИТ. Всего за указанный период 52 пациента с подтверждённой ВАП, вызванной ПГОП, были рандомизированы на 2 группы: первая (n=27) получала ингаляционный амикацин, вторая (n=25) — плацебо. Пациенты получали либо амикацин ингаляционно (400 мг каждые 8 ч), либо физиологический раствор (4 мл, каждые 8 ч) в течение 7 дней. Также по поводу ВАП по решению врача назначались системные антибиотики. Пациенты наблюдались в течение 28 дней. Бактериологическая эффективность (эрадикация возбудителя), оценка по Шкале клинической оценки инфекции легких (clinical pulmonary infection score — CPIS) и уровень сывороточного креатинина оценивались на 7 день терапии. Возникновение устойчивости к амикацину, частота клинического излечения при ВАП и летальность оценивались на 28 сутки.

Исходные характеристики пациентов в обеих группах были сопоставимы. В конце лечения 13 из 32 исходно выделенных микроорганизма были эрадицированы в группе амикацина по сравнению с 4 из 28 возбудителей в группе плацебо (41% vs 14%, р=0,024). Что касается пациентов, то у 11 из 27 пациентов в группе амикацина и у 4 из 25 пациентов в группе плацебо удалось добиться эрадикации патогенов (41% vs 16%, р=0,049). Добавление амикацина снизило оценку по шкале CPIS (4,2±1,6 vs 5,8±2,1, р=0,007). В группе амикацина не было зарегистрировано случаев возникновения устойчивости к амикацину на фоне лечения, а также изменения уровня креатинина сыворотки. В ходе исследования между группами к 28 дню не было выявлено статистически достоверных различий в частоте клинического излечения у выживших пациентов (48% vs 35%, р=0,444) и летальности (22% vs 32%, р=0,427).

Такие образом, в проведённой работе было продемонстрировано, что дополнительное применение ингаляционного амикацина для терапии вентиляторассоциированной пневмонии, вызванной полирезистентными грамотрицательными патогенами, способствует успешной эрадикации возбудителей без риска возникноения случаев устойчивости к амикацину или изменения уровня креатинина сыворотки.

Liu C., Zhang Y.T., Peng Z.Y., Zhou Q., Hu B., Zhou H., Li J.G. Aerosolized Amikacin as Adjunctive Therapy of Ventilator-associated Pneumonia Caused by Multidrug-resistant Gram-negative Bacteria: A Single-center Randomized Controlled Trial. Chin Med J (Engl). 2017; 130(10): 1196-1201.