ARTRITA REUMATOIDA

Preparatele cu acţiune lentă, specifică în artrita reumatoidă

şi alte afecţiuni autoimune

          Artrita reumatoidă nu numai afectează articulaţiile cu limitarea mişcărilor, dezvoltarea insuficienţei funcţionale articulare şi invalidizarea bolnavului, dar provoacă şi modificări sistemice importante scurtând astfel viaţa pacientului.

          Spre deoasebire de antiinflamatoriile nesteroidiene care au acţiune antiinflamatorie, analgezică de scurtă durată şi o eficacitate modestă în inflamaţia autoimună articulară deoarece nu deprimă semnificativ destrucţia osului, preparatele cu acţiune lentă pot încetini evoluţia maladiei datorită faptului că acţionează factorii patogenici ai procesului.

Din această categorie de preparate fac parte:

-       compuşii de aur;

-       derivaţii 4-aminochinolinici;

-       penicilamina;

-       sulfamidele sulfasalazina şi salazopiridazina;

-       imunodepresivele citotoxice.

Fiind diferite după structura chimică, preparatele au şi proprietăţi farmacologice comune:

-       deprimă destrucţia cartilajului articular şi formarea eroziunilor osoase în procesele inflamatorii nespecifice;

-       acţiunea asupra procesului inflamator local este indirectă, prin intermediul  factorilor patogenici ai procesului autoimun;

-       instalarea lentă a efectului terapeutic cu o latenţă de peste 10-12 săptămâni;

-       menţinerea ameliorării stării pacientului şi chiar remisia procesului pe parcursul a câteva luni după suspendarea administrării.

Compuşi de aur

Mecanismul de acţiune, proprietăţi farmacodinamice.

          Aurul este preluat de sistemul reticulo-endotelial şi se concentrează în ganglionii limfatici şi în macrofage, rămâne timp îndelungat în sinoviale.

Aurul diminuiază activitatea fagocitară a macrofagelor, leucocitelor, sinovicitelor, împiedică captarea de către ele a antigenilor şi eliminarea interleikinei-1, fapt ce contribuie la inhibarea transformării şi proliferării limfocitelor, inhibarea funcţiei limfocitelor T şi B, inhibarea producerii de către B-limfocite a Ig (inclusiv a factorului reumatoid) şi a formării complexelor imune.

Alte acţiuni ce determină eficacitatea sărurilor de aur:

-       inhibarea complementului;

-       inhibarea eliberării de PgE₂ din sinovicite şi de leucotriene (B₄, C₂) din leucocitele polimorfonucleare;

-       inhibarea activităţii enzimelor lizozomale;

-       modificarea colagenului prin creşterea numărului de legături încrucişate.

În artrita reumatoidă, preparatele ce conţin aur diminuiază durerile, redoarea matinală, liniştesc sinovita activă, contribuie la dispariţia nodulilor reumatoizi diminuiază viteza de sedimentare a hematiilor şi titrul factorului reumatoid.

Preparatele se administrează timp îndelungat (ani de zile). Efectul se instalează lent şi este evident la 63-70% din pacienţi peste 4-5 luni de tratament.

Dacă tratamentul se începe la timp, când boala este evolutivă mai puţin de 2 ani, se obţin cele mai bune rezultate. Se poate opri progresarea bolii, pot fi prevenite eroziunile articulare.

          Neajunsul principal al terapiei cu aur-incidenţa mare a necesităţii de sistare a tratamentului din cauza toxicităţii mari a preparatelor. Peste 2 ani de zile pot continua tratamentul mai puţin de 60% din bolnavi, peste 7 ani – mai puţin de 10%.

Proprietăţi farmacocinetice

Aurotiomalatul de sodiu şi aurotioglucoza se administrează  - i/m sub formă de săruri hidrosolubile care conţin 50% aur. Aurotioprolul este o suspensie uleioasă care conţine 33,6% aur şi se administrează de asemenea i/m. aurotiosulfatul de sodiu conţine aur 37% şi este un preparat injectabil intravenos. Auranofinul este un preparat pentru administrare orală, conţine 29% aur.

După administrarea i/m a preparatelor, concnetraţia maximală în plasmă se realizează peste 2-6 ore. Auranofinul după administrarea orală are o biodisponibilitate de 25% şi realizează concnetraţia plasmatică maximală în 1,5-2,5 ore. Compuşii aurului se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 90-95%.

          Distribuţia aurului în organism este neuniformă. Se acumulează în sistemul reticuloendotelial, ţesutul limfoid, măduva hematopoetică, ficat, splină, rinichi. În proporţie de 19% se fixează în piele, în lichidul sinovial realizează concentraţii de 50% din concentraţia plasmatică. Trece rău bariera placentară, cantităţile din lapte sunt neînsemnate.

Aurul se elimină foarte lent din organism - 20-50% dintr-o doză unică persistă în organism până la 6 luni de la administrare.

          Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 5,5 zile pentru doza de 50 mg. Cantitatea totală din organism se înjumătăţeşte în 67 zile în cazul administrării auranofinului şi în 250 zile în cazul administrării aurotiomalatului de sodiu. Eliminarea se face în proporţie de 70% (60-90%) prin urină şi 30% (10-40%) prin scaun.

Indicaţii pentru administrare.

          Poliartrita reumatoidă, când persistă fenomenle de sinovită activă după 3-4 luni de tratament cu antiinflamatorii nesteroidiene sau în cazurile de boală veche cu manifestări de inflamaţie activă şi modificări erozive.

          Poliartrita reumatoidă juvenilă.

          Artrita psoriatică.

Contraindicaţii:

Afecţiunile hepatice grave, nefritele, insuficienţa cardiacă, alterările hematologice importante, lupusul, eczema şi dermatozele evolutive.

Reacţii adverse:

          Reacţiile adverse se întâlnesc frecvent, la o treime din bolnavii care administrează compuşii de aur, la circa 10% din bolnavi sunt severe. Patogenia lor este predominant de natură imună. Cele mai frecvente sunt manifestările cutanate (10-15%) care se pot manifesta la început prin erupţii eritematoase, uneori însoţite de eozinofilie şi care în continuare pot evolua în forme mai grave – eritem nodos, dermatită buloasă sau exfoliativă dacă nu se suspendează administrarea.

          Rareori se produce o colorare brună a pielii şi mucoaselor (crisiază), fotosensibilizare, alopecie. Aproximativ la 8-10% din pacienţi apare proteinurie (cedează repede la întreruperea tratamentului) apoi apare hematurie cu dezvoltarea posibilă în continuare a sindromului nefrotic. Histologic, la aceşti pacienţi se depistează o glomerulită extramembranoasă cu mecanism imun.

          Complicaţiile hematologice se întâlnesc mai rar, dar ele necesită o deosebită prudenţă din cauza riscului mare pentru viaţă. Poate fi trombocitopenie imună, leucopenie, agranulocitoză, anemie aplastică şi chiar aplazie medulară (accident rar, cu o mortalitate de peste 50%).

          Alte reacţii reacţii adverse, rare, sunt: stomatită, gust metalic, enterocolită, hepatită colestatică, encefalită, nevrită periferică, infiltrate pulmonare, depozitarea aurului în cornee.

          Derivaţii 4-aminochinolinici

          Clorochina şi hidroxiclorochina sunt utilizate în tratamentul artritei reumatoide şi a lupusului eritematos din anii 50 ai secolului trecut. Eficacitatea lor în iniţierea remisiei procesului inflamator autoimun a fost confirmată în studii controlate riguros. Provoacă lent atenuarea inflamaţiei şi durerii, însoţită de scăderea vitezei de sedimentare a hematiilor şi a titrului factorului reumatoid, însă nu sunt dovezi că preparatele stopează progresarea modificărilor erozive a oaselor.

          Mecanismul de acţiune: Clorochina şi hidroxiclorochina împiedică reacţia limfocitelor T la mitogene, deprimă chemotaxia leucocitelor, stabilizează membranele lizozomale, inhibă sinteza acizilor nucleici. Inhibând eliberarea interleikinei-1 din monocite, preparatele limitează eliminarea PGE₂ şi a colagenazei din celulele sinoviale. Diminuând eliminarea limfochinelor, împiedică formarea clonilor de celule sensibilizate şi activarea sistemului complementului.

          Efectul se dezvoltă lent, după o perioadă de latenţă de 4-12 săptămâni. Efectul maximal se intalează peste 6-10 luni după începutul administrării.

          Farmacocinetica: Biodisponibilitatea clorochinei la administrarea orală este de 90%. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 55-61%. Se distribuie larg în organism, cantităţi considerabile se depun în ţesuturi. Concentraţia clorochinei în plămâni, ficat, rinichi, leucocite este de 400-700 ori mai mare ca în plasmă, în ţesuturile ochilor şi a creerului de 30 ori mai mare ca în plasmă. Trece bariera placentară, se leagă de ADN, inhibând sinteza proteinelor în ţesuturile fetale.

          Cea mai mare parte a preparatului (≈ 61%) se elimină prin urină sub formă neschimbată, 1/3 se metabolizează în ficat prin N-dezetilare. Timpul de înjumătăţire în plasmă este de aproximativ 41 ore. Acidificarea urinei grăbeşte eliminarea clorochinei, alcalinizarea urinei o încetineşte. După suspendarea administrării se elimină lent din organism, fiind depistată în urină pe parcursul a câţiva ani.

          Indicaţii pentru administrare

-       Poliartrita reumatoidă, în caz de ineficienţă a antiinflamatoriilor nesteroidiene.

-       Forme uşoare de lupus eritematos diseminat şi alte colagenoze.

-       Urticăria solară.

-       Porfiria cutanată tardivă.

-       Malaria.

-       Amebiaza hepatică.

Contraindicaţii:

-       Retinopatiile.

-       Sarcina.

-       Psoriazul (inclusiv artrita psoriatică)

Se impune prudenţă în administrare, sau se evită utilizarea clorochinei în:

-       insuficienţă renală, epilepsie, deficitul de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (risc de anemie hemolitică), stările de deprimare a hematopoezei.

Reacţii adverse:

Reacţiile adverse apar rar şi ca regulă nu impun suspendarea administrării preparatului.

Clorochina provoacă ocazional tulburări digestive cauzate de diminuarea secreţiei (greţuri, inapetenţă, anorexie, diaree, meteorism), prurit, erupţii cutanate, pigmentarea cărămizie a unghiilor şi mucoaselor, decolorarea părului.

Administrarea îndelungată determină un risc sporit de reacţii adverse datorită acumulării în organism a preparatului. Se poate produce retinopatie cu tulburări de vedere-acomodare dificilă, diplopie, îngustarea periferică a câmpului vizual şi deficit de vedere central. Rareori pot fi dereglări hematopoetice: leucopenie, trombocitopenie, anemie hemolitică.

Penicilamina

Mecanismul de acţiune, proprietăţi farmacodinamice. Mecanismul de acţiune nu este cunoscut  pînă la capăt. În artrita reumatoidă provoacă o scădere importantă a factorului reumatoid datorită capacităţii de a desface punţile disulfidice a macroglobulinelor şi datorită acţiunii principale a preparatului-influenţării sistemului de imunitate (inhibă sinteza imunoglobulinelor de către limfocitele B, diminuiază formarea complexelor imune, diminuiază includerea sistemului complementului în procesul patologic, diminuiază  sinteza colagenului inhibând sinteza mucopolisaharidelor şi eliberarea lor din celulele mezenchimale).

          După perioada de latenţă (3-4 luni) şi după efectul antiinflamator, penicilamina este asemănătoare compuşilor de aur. Ca şi aurul poate încetini progresarea destrucţiei osoase şi cartilaginoase.

          Penicilamina are şi proprietăţi chelatoare importante, pentru care este utilizată în tratamentul cu unele metale grele. Preparatul leagă ionii de mercur, plumb, cupru, fier, calciu, formând complexe care se elimină prin rinichi.

          În boala Wilson (degenerescenţa hepatolenticulară) favorizează eliminarea excesului de cupru. Împiedică formarea cistinei, fiind utilă la bolnavii cu cistinurie şi calculi cistinici.

                    Farmacocinetica. După administrare orală se absoarbe în proporţie de 40-60% (în mediu – 50%). Alimentele diminuiază esenţial biodisponibilitatea penicilaminei. Se leagă intens de proteinele plasmatice (80%). Concentraţia maximală în plasmă se determină peste 4 ore. În ficat se transformă în doi metaboliţi hidrosolubili neactivi, care se elimină prin rinichi. Parţial se elimină sub formă neschimbată cu masele fecale şi cu urina. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 54 ore.

          Indicaţii pentru administrare:

-       formele severe, evolutive, vechi de poliartrită reumatoidă, care nu cedează la tratamentul obişnuit şi la tratamentul cu compuşii de aur.

-       Unele forme de poliartrită reumatoidă juvenilă.

-       Unele forme de sclerodermie.

-       Intoxicaţiile cu unele metale grele.

-       Boala Wilson.

Contraindicaţii:

Nefropatiile, hematopatiile, lupusul eritimatos diseminat, miastenia gravă, dermatozele severe, alergia la peniciline, sarcina, insuficienţa renală.

          Este necesară prudenţa în cazurile de administrare concomitentă a altor medicamente, deoarece penicilamina diminuiază absorbţia multor preparate, îngreunând atingerea concentraţiei plasmatice terapeutice a lor.

Reacţii adverse:

          Penicilamina provoacă frecvent efecte nedorite (la 50-80% bolnavi), în majoritate de natură imunologică.

          Cele mai frecvente sunt afectarea pielii şi a mucoaselor – erupţii eritematoase pruriginoase, stomatite care pot apărea indiferent de stadiul tratamentului şi pot diminua sau dispare la micşorarea dozei.

          Aproximativ la 20% din pacienţi apare proteinurie, la 4-6% - nefrită. Bioptic la aceşti pacienţi se constată o nefropatie prin complexe imune. Oprirea medicaţiei permite refacerea treptată în decurs de circa 1 an.

          La orice etapă a tratamentului pot apărea accidente hematologice: trombocitopenie, leucopenie, chiar agranulocitoză şi anemie aplastică. Majoritatea complicaţiilor letale în tratamentul cu penicilamină sunt cauzate de anemia aplastică.

          Rareori, administrarea penicilaminei poate provoca sindroame care arată tulburări imunologice grave: lupus eritematos sistemic, dermatomiozită, miastenie gravă, sindrom Goodpasture, pemfigus, anemie hemolitică, tireoidită. Fenomenele sunt reversibile dacă medicaţia este întreruptă la timp.

          La administrarea penicilaminei sunt posibile şi alte reacţii adverse: pierderea capacităţii gustative sau gust metalic în gură, anorexie, greţuri, vomă, hiperplazia glandei mamare, alopecie, dereglări psihice.

          Efectele adverse care necesită întreruperea tratamentului apar la 40% pacienţi.

          Pentru a evita reacţiile adverse severe hematologice şi renale este necesar controlul hemogramei (inclusiv trombocitele) şi al urinei de două ori în lună. Leucopenia sub 3.000/mm³ şi trombocitopenia sub 100.000/mm³, proteinuria peste 2 g/24 ore impun oprirea administrării preparatului.

Imunodepresivele citotoxice

Mecanismul de acţiune, proprietăţi farmacodinamice

          În această grupă sunt incluse preparate cu structură chimică diversă, dar care au o proprietate comună de a inhiba proliferarea celulelor influenţând metabolismul acizilor nucleici. Ele dereglează sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor în diverse ţesuturi, dar acţiunea este mai evidentă în ţesuturile cu multiplicare intensă (tumorilor maligne, măduva hematopoetică, mucoasa gastrointestinală, gonadele).

Medicamentele citotoxice, administrate timp îndelungat, în doze mici, manifestă acţiune imunodepresivă. Eficacitatea se datoreşte interferării capacităţii organismului de a răspunde la agresiunea imunologică prin afectarea celulelor imunocompetente şi a altor tipuri de leucocite şi celule conjunctive, prin deprimarea sintezei imunoglobulinelor (inclusiv a factorului reumatood), a cititixinelor şi a complexelor imune.

          Ciclofosfamida, clorambucilul sunt agenţi alchilanţi care prin alchilarea bazelor purinice şi pirimidinice din cadrul acizilor nucleici în special a ADN. La acţiunea preparatului îndeosebi sunt sensibile celulele proliferative. Ciclofosfamida inhibă imunitatea umorală şi celulară. Indicele terapeutic este mai înalt ca la alte citostatice datorită eliminării mai rapide din organism.

          Metotrexatul este un antimetabolit, analog al acidului folic. Se fixează de centrul activ al dehidrofolat reductazei pe care o inhibă competitiv împiedicând reducerea acidului dhihidrofolic în acid tetrahidrofolic. Ineficienţa acidului tetrahidrofolic întrerupe sinteza timidilatului, nucleotizilor purinici, pirimidinici şi respectiv formarea ADN, ARN şi a proteinelor. Preparatul posedă acţiune cititixică, imunosupresivă i acţiune antiinflamatorie în procesele inflamatorii cu proliferare celulară intensă.

          Azatioprina în organism, mai precis în peretele intestinal şi în ţesutul limfoid se transformă în mercaptopurină care este un antimetabolit, antagonist purinic. Blochează sinteza ADN. Azatioprina, ca şi ciclofosfamida îşi manifestă acţiunea în timpul proliferării T- şi B-limfocitelor, inhibând imunitatea celulară şi umorală. Preparatul împiedică şi formarea receptorilor celulari în limfocite, împiedicând recunoaşterea antigenilor de către limfocite.

          Azatioprina şi ciclofosfamida, mai intensiv ca metotrexatul, inhibă transformarea blastică a limfocitelor, sinteza anticorpilor, diminuiază cantitatea g-globulinelor, inhibă reacţiile de hipersensibilitate întârziată.

Farmacocinetica.

          Ciclofosfamida se absoarbe bine din intestin, are o biodisponibilitatea de 745. Ajunsă în ficat, se transformă sub influenţa sistemului citocrom P-450, formând un metabolit activ aldofosfamida şi alţi metaboliţi practic inactivi. Aldofosfamida, ajunsă în diferite ţesuturi, se desface la nivelul celulelor sensibile în fosforamid-iperită şi acroleină, metaboliţi activi şi toxici. Timpul de înjumătăţire mediu al ciclofosfamidei în plasmă este de 4-7 ore.

          Se elimină cu urina sub formă de metaboliţi activi, inactivi şi sub formă neschimbată (20% din  doza administrată). În insuficienţă renală intensitatea efectelor, inclusiv a celor toxice, creşte.

Azatioprina se absoarbe bine la administrare orală. Trece repede din plasmă în ţesuturi unde are loc biotransformarea în organism (preponderent în ţesutul limfoid) se transformă într-un metabolit activ-G-mercaptopurină. T½ al azatioprinei este de 2% ore. Se elimină cu urina sub formă neschimbată şi sub formă de metaboliţi.

Metotrexatul se absoarbe din intestin în proporţie de 25-100% (în mediu – 60-70%). Biodisponibilitatea variază în limite largi (28-94%). Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50-90%. Parţial se metabolizează în ficat – 35% la administrarea orală şi doar 6% la administrarea i/v. se elimină prin rinichi, 10% se exercită cu bila, T½-2-6 ore, dar aproximativ 10% din preparat se cumulează în organism, preponderent în ficat şi în rinichi.

Indicaţii pentru administrare:

-       poliartrita reumatoidă;

-       lupus eritematos disemninat;

-       sclerodermia;

-       vasculitele sistemice;

-       polimiozita / dermatomiozita;

-       alte afecţiuni imunopatologice şi proliferative.

Din cauza severităţii reacţiilor adverse, în special a celor oncogene, hepatotoxice, de inhibare a hematopoezei, imunodepresivele se indică numai atunci când tratamentul cu alte preparate este ineficient.

          Preparatele citotoxice sunt incompabile cu sarcina.

Reacţii adverse

          Imunodepresia are uneori consecinţe defavorabile.

          Imunodepresia favorizează apariţia şi răspândirea infecţiilor (virale, bacteriene, micotice) datorită deprimării mecanismelor de apărare imune.

          Acţiunea supresivă asupra măduvei hematogene poate fi însoţită de leucopenie, trombocitopenie, anemie.

          Toxicitatea gastrică a citotoxicelor se poate manifesta prin dereglări dispeptice, stomatită, gastrită, ulcer gastric. Afectarea gonadelor se poate complica cu sterilitate, mutaţii. La administrarea citotoxicelor persistă riscul cancerigen datorită perturbării aparatului genetic al celulelor şi deprimării imunităţii.