ANTIHIPERTENSIVE
Medicaţia antihipertensiva
O
serie de medicamente ce aparţin diferitor grupe farmacologice sînt capabile să
scadă presiunea arterială. Efectul antihipertensiv se poate datora:
1.
inhibării funcţiei sistemului simpatic (Clonidina,
Prazosina, Propranolol,),
2.
vasodilataţiei (hidralazina, Nifedipina),
3.
interferării sistemului renină-angiotensina
(Captoprilul, lozartanul etc.),
4.
creşterii diurezei (Hidroclortiazida, Furosemidul).
Clasificarea remediilor medicamnetoase
antihipertensive se clasifică în:
a) specifice
b) nespecifice
Medicaţia specifică include:
I.
Neurolepticele
1) Cu acţiune centrală
- clonidina
- guanfacina
- metildopa
- sulfatul de magneziu
2) Ganglioplegicele
- hexamentoniu
- azametoniu
- triperiu iodid
- pempidina
3) a-adrenoblocantele
- fentalamina
- piroxanul
- prazosina
- terazosina
4) b-adrenoblocantele
- propranolol
- oxprenolol
- metoprolol
- atenolol
- talinolol
5) a-b- adrenoblocantele
- labetalol
- bucindolol
- carvedilol
6) Simpatoliticele
- guanetidina
- rezerpina
- raunatina
- rauvazanul
7) Serotoninoblocantele
- Ketanserina
II.
Vasodilatatoarele miotrope
a) Directe
1) cu acţiune
preponderent asupra arterelor
- hidralazina
2) cu acţiune
preponderent asupra venelor
- nitraţi şi nitriţi
- milsidomina
3) cu acţiune mixtă
- nitropresiatul
desadin
- sulfatul de magneziu
- drotaverina
- papaverina
b) indirecte
1) blocantele canalelor
de caliu
- nifedipina
- nicardipina
- felodipina
- diltiazemul
- verapamilul
2) activatorii
canalelor de potasiu
- cromokalism
- nicorandil
- pracedil
- diazoxidul
- minoxidilzul
III.
RM cu acţiune asupra sistemului RAA
1) RM ce inhibă
eliberarea reninei
- b-adrenoblocantele
- a-b- adrenoblocantele
- simpatoliticele
- RM cu acţiune
centrală
2) Inhibitorii enzimei
de conversie (IEC)
- captopril
- enalopril
- ramipril
- lizinopril
- spirapril
3) inhibitorii
angiotensinreceptorilor
- lozartan
- irbesartan
- valsartan
IV.
Diureticele
- hidroclortiazidul
- furosemidul
- spironolactona
triamterenul
Medicaţia antihipertensivă modernă
este în mod cert eficace şi are ca scop evitarea complicaţiilor directe ale
bolii: insuficienţa cardiacă, infarctul acut de miocard, accedente
cerebrovasculare etc. În urmă studiilor controlate se apreciază că trebuie
tratate medicamentos nu numai persoanele cu formele moderate şi severe ale
hipertensiunei arteriale (valori tensionale mai mare de 165/100mm/Hg) ci şi cei
cu hipertensiune arterială uşoară, care sumează factorii de risc ai
aterosclerozei – abuzul de tutun, hipercolesterolemie, diabetul, vârsta tânără,
sexul masculin, antecedentele familiale de ateroscleroză gravă. Decizia
terapeutică trebuie să ţină seama şi de raportul beneficiu – risc al
medicaţiei, inclusiv de riscul modificărilor metabolice – creşterea
colesterolemiei şi trigliceridemiei de diureticile tiazidice sau propranolol.
Înaintea medicaţiei antihipertensive se recomandă instituirea unei diete
hipocalorice şi hiposodate, care uneori este suficientă, cît şi limitarea
posibila a altor factori de risc (renunţarea la fumat, controlul glicemiei,
etc.).
Medicaţia trebuie folosită cu prudenţă
în cazurile de afectare vasculară cerebrală sau periferică, deoarece reducerea
presiunei arteriale poate diminua în mod critic, perfuzia ţisulară.
Problemele dificile sînt legate de
cooperarea bolnavului în administrarea corectă a tratamentului. De multe ori,
recomandările medicului sînt numai parţial respectate sau suspendate în mod
nejustificat. Aceasta face necesar ca schemele de tratament să fie cît mai
simple şi mai puţin costitoare.
1.
Antihipertensivele inhibitoare ale simpaticului prin
acţiune centrală.
Mecanismul
de acţiune şi efectele farmacodinamice.
Penetrînd
bariera hematoencefalică clonidina, guanfacina, metildopa (aceasta din urmă
după transformarea în a-metilnoradrenalină
şi a-metildopamină)
stimulează a2-adrenoreceptorii
presinaptici ale structurilor SNC, cu consecinţe inhibitoare asupra controlului
nervos simpatic al circulaţiei. Efectul hipotensiv este moderat, iar reflexele
simpatice de adaptare ortostatica şi la efort – sînt în mare măsură păstrate.
Rezerpina şi blocantele b-adrenergice îşi
datoresc efectul antihipertensiv în oarecare măsură, tot unor acţiuni centrale.
CLONIDINA (hemiton,
clofelina, catapressan, etc.) este un derivat imidazolinic înrudit cu
nafazolina (stimulant a-adrenergic) şi cu
tolazolina (blocant b-adrenergic).
Mecanismul de acţiune nu este bine cunoscut.
Substanţa se comportă ca un agonist α2-adrenergic. Scăderea
presiunii arteriale se datoreşte probabil, în principal unei acţiuni centrale,
exercitată la nivelul nucleului reticulat lateral din bulb (care funcţionează
ca centru vasomotor), cu diminuarea consecutivă a tonusului simpatic periferic
şi favorizarea reflexelor vagale cardio-inhibitorii. În afara receptorilor α2-adrenergici,
a fost descrisă şi acţionarea unor receptori specifici pentru structura
imidazolinică a clonidinei – receptorii I1 – situaţi în acest
nucleu. Efectul sedativ (care poate apărea ca nedorit) este datorit acţionării
unor receptori α2-adrenergici aparţinând neuronilor din locus
coeruleus, formaţiune centrală importantă pentru modularea reacţiilor
psihovegetative. Ca urmare a diminuării funcţiei simpaticului periferic,
nivelul plasmatic al noradrenalinei scade accentuat (cu peste 80%). Concentraţiile
mari de clonidină, realizate prin injectarea intravenoasă, acţionează
receptorii α-adrenergici din periferie, ceea ce explică creşterea tranzitorie a
presiunii arteriale, care poate preceda scăderea tensională când este folosita
această cale de administrare.
Clonidina produce
bradicardie, diminuarea forţei contractile a miocardului, micşorează debitul
cardiac. Rezistenţa periferică nu este scăzută simnificativ. Fluxul sangvin
diminuează în teritoriul cerebral, splanhnic, în muşchii striaţi şi piele. Circulaţia
coronariană este diminuată secundar micşorării consumului de oxigen al
miocardului. În rinichi fluxul sanguin se menţine, filtrarea glomerulară este
nemodificată. Natriureza scade, cu tendinţă de creştere a volumului sanguin.
Secreţia de renină este inhibată. De asemenea clonidina posedă efect sedativ şi
analgezic.
Farmacocinetica.
Clonidina se administrează oral, i/m, i/v, în colir. La administrare orală
biodisponibilitatea constituie 60 – 90%. Concentraţia maximală în plasmă se
realizează după 2 – 4 ore. Nu există o bună corelare între concentraţia
plasmatică şi efectul antihipertensiv (concentraţiile mari sînt uneori mai
puţin eficace, probabil datorită apariţiei efectelor simpatomimetice
vasoconstrictoare periferice). Difuzează bine în ţesuturi şi trece BHE. Volumul
de distribuţie este 2,1 l/kg. Clearanceul este de 3,1 ml/min/kg. T1/2
– 8,5 ore. Durata acţiunii 4 – 24 ore la hipertensivi şi 8 ore la persoanele
sănătoase. Se elimină renal în proporţie de 62% sub formă neschimbată, restul
se metabolizează în ficat. Excreţia completă după 5 zile.
Indicaţiile
şi regimul de dozare. În tratamentul hipertensiunii arteriale se
administreză comprimate de Clonidină oral, doza obişnuită fiind de 75 – 150 mcg
2 – 3ori pe zi. Tratamentul se începe cu doze mici, la necesitate se majorează.
Cura de tratament constituie de la o lună pînă la un an. Suspendarea
tratamentului se face treptat (pentru a evită fenomenul de suspendare). În
tratamentul puseelor hipertensive se administrează parenteral (i/v, i/m Sol.
0,01% - 1ml) sau perlingual comprimate 75 mcg. Se utilizează în tratamentul
megrenei, provocată de alimente şi factori climaterici în doză 25 mcg 2 ori pe
zi. În practica psihiatrică se utilizează în tratamentul stărilor de abstinenţă
la suspendarea opioizilor, alcoolului, fumatului. În calitate de analgezie în
perioada postoperatorie şi tratamentul pacienţilor oncologic. Sub formă de
colir clonidina se indică pentru reducerea tensiunii intraoculare în glaucoma.
Efecte
adverse. Clonidina este în general bine suportată. Provoacă relativ
frecvent uscăciunea gurii (inhibă secreţia salivară prin acţiune centrală),
sedare, somnolenţă, agravarea bronhospasmului, constipaţie, care de obicei se
atenuează cu timpul. Hipotensiunea ortostatică, şi diminuarea libidoului sînt
relativ rare. S-au semnalat tulburări ischemice de tipul sindromului Raynoud la
începutul tratamentului. Suspendarea bruscă a dozelor mari utilizate poate
declanşa o criză hipertensivă, însoţită de cefalee, sudoraţie, tahicardie,
agitaţie, tremor, tulburări gastrointestinale. Posibilitatea unor asemenea
accedente impune scăderea treptată a dozelor timp de 7 zile şi instruirea
riguroasă a bolnavilor în această direcţie. Utilizarea de lungă durată a
Clonidinei şi Guanfacinei pot creşte rezistenţa vaselor cerebrale şi ca urmare
dereglarea circulaţiei cerebrale.
Contraindicaţii.
Clonidina e contraindicată la persoanele cu psihoză depresivă severă în
antecedente, ateroscleroza vaselor cerebrale, bradicardie, blocada sinusului AV
gradul II – III, şocul cardiogen, insuficienţa circulatorie periferică cronică,
de asemenea persoanelor ce necesită atenţie majorata (conducătorilor de
autovehicule etc.).
Interacţiuni medicamentoase:
Se recomandă
asocierea Clonidinei pentru potenţarea efectului cu diuretice, vasodilatatoare,
fenotiazine, respectiv micşorând dozale preparatelor. Nu se recomandă asocierea
cu b-adrenoblocante,
deoarece pot provoca hipertensiune paradoxală. Deasemenea este, contraindicată
asocierea cu antidepresivele triciclice.
METILDOPA (Aldomet, Dopegyt)
Mecanismul
de acţiune şi efecte farmacodinamice. Acţiunea hipotensivă se exercită prin
intermediul unor metaboliţi ai metildopei - a-metilnoradrenalină şi a-metiladrenalină.
Aminoacidul este captat în anumite terminaţii adrenergice din SNC, unde substituie
dopa în lanţul reacţiilor biohimice, formînd analogi a-metilaţi ai noradrenalinei
şi adrenalinei. Aceşti mediatori falsi au acţiune stimulantă asupra unor
structuri receptoare a-adrenergice de la
nivelul tractului solitar şi altor formaţiuni centrale, care controlează
inhibitor simpaticul periferic şi favorizează reflexele cardioinhibitoare.
Dozele terapeutice provoacă a scădere
a presiunii arteriale moderată la hipertensivi. Frecvenţa bătăilor inimii este
diminuată, rezistenţa periferică totală scade, fluxul sanguin renal nu este
modificat. Hipotensiunea nu are obişnuit caracter ortostatic şi nu este
accentuată la efort; majoritatea reflexelor vasomotorii se menţin. Metildopa
produce o inhibiţie slabă a secreţiei de renină, care contribuie probabil la
efectul antihipertensiv. Există o tendinţă de creştere compensatorie a
volemiei. Metildopa poate ameliora
circulaţia cerebrală, mări eliberarea prolactinei şi apariţia lactaţiei
la pacient.
Farmacocinetica:
Metildopa se absoarbe variabil din tractul digestiv şi în bună parte se
metabolizează la primul pasaj hepatic; disponibilitatea medie în condiţiile
administrării orale este 25%. Concentraţia plasmatică maximă se realizează după
3 – 6 ore. Volumul aparent de distribuţie este 0,37 l/kg. T1/2 mediu
este de 1,8 ore. Se elimină prin rinichi, 25% sub formă neschimbată, restul ca
sulfoconjugaţi, in insuficienţa renală există o tendinţă slabă de acumulare.
Metildopa este indicată în hipertensiunea arterială moderată sau severă,
hipertensiunea arterială cu insuficienţă renală, unde se poate asocia cu
furosemidul şi hidralazina (medicamente ce menţin circulaţia renală). Se
administrează oral, doza iniţială fiind 250 mg reprezentată în 2 prize şi se
majorează la intervale de 2 zile pînă la doza eficace 500 mg – 2000 mg pe zi în
2 – 3 prize.
Efecte adverse. Metildopa produce mai frecvent decît
clonidina sedare, care poate fi supărătoare, dar atenuează la continuarea
tratamentului. Pot surveni coşmaruri, stare depresivă, tulburări
extrapiramidale, ginecomastie, galactoree cu hiperprolactinemie. Alte fenomele
nedorite sunt uscăciunea gurii, congestie nazală, constipaţie. Hipotensiune
ortostatică se întîlneşte rar. Toate aceste reacţii adverse pot fi atribuite
interferării unor mecanisme noradrenergice sau dopaminergice centrale.
Tratamentul
prelungit cu doze mari (peste 1000 mg/zi, timp de 6 luni sau mai mult) provoacă
la circa 10 – 20% dintre bolnavi pozitivarea testului Coombs direct, fără
semnificaţie clinică; 5% din ei dezvoltă anemie hemolitică, care impune suspendarea
medicaţiei. Rare sunt febra, apariţia de anticorpi antinucleari şi tulburările
hepatice – majorarea transaminazelor, icter, care pot evolua rar spre necroză
parenchimatoasă.
Contraindicaţii. La bolnavi cu stare
depresivă, cu ateroscleroză cerebrală avansată, la hepatici (hepatita acută,
ciroză) şi în prezenţa alergiei specifice la medicament. În timpul
tratamentului este necesară supravegherea hemogramei şi a probelor hepatice.
2. Ganglioplegice
Reprezintă
o grupă de rezervă în tratamentul hipertensiunii arteriale.
Mecanismul de acţiune şi efecte
farmacodinamice. Ganglioplegicele împedică transmisia impulsului nervos
prin ganglionii vegetativi de pe tractul fibrelor simpatice şi parasimpatice
eferente. Ei acţionează blocînd, prin competiţie cu acetilcolina, receptorii
colinergici nicotinici de la nivelul neuronilor ganglionari.
Paralizia
ganglionilor simpatici are drept consecinţă anularea controlului simpatic
vasomotor (tonic şi reflex) şi cardiostimulator. Se produce o vasodilataţie
marcată cu diminuarea întoarcerii venoase, scăderea debitului cardiac şi
micşorarea rezistenţei vasculare sistemice totale. Presiunea arterială scade
marcat, mai ales în ortostatism. Fluxul sanguin cerebral, splanhnic şi renal
este diminuat.
Farmacocinetica. După structura chimică
ganglioplegigele se clasifică în amine cuaternare (azametoniu (penamina),
hexametoniu, dimecolina, triperiu iodid camfoniu, imehina) şi amine terţiare
(pempidina, pahicarpina, etc.). Deosibirea între ele constă în aceea, că
aminele terţiare bine se absorb din tractul digestiv şi penetrează bariera
hematoencefalică, iar aminele cuaternare se administrează numai parenteral
(tab.1).
Tabelul 1.
Preparatul
|
Calea de administrare
|
Începutul acţiunii
|
Durata acţiunii
|
DMN
|
|
Trimetofan
|
Perfuzie i/v
|
2 –3 min
|
10 – 20 min
|
|
|
Triperiu iodid
|
Perfuzie i/v
|
2 – 3 min
|
10 – 30 min
|
|
|
Azametoniu
|
i/v,
i/m
|
2 – 5 min
15 – 20 min
|
2 – 4 ore
2 – 4 ore
|
450 mg
|
|
Hexametoniu
|
i/v
i/m
|
2 – 5 min
15 – 20 min
|
3 ore
3 – 4 ore
|
300 mg
|
|
intern
|
30 – 60 min
|
3 – 4 ore
|
300 mg
|
|
|
Pempidina
|
intern
|
30 – 60 min
|
6 – 10 ore
|
30 mg
|
|
Pahicarpina
|
i/m
s/c
|
15 – 20 min
20 – 30 min
|
8 – 12 ore
8 – 12 ore
|
450 mg
|
|
intern
|
30 – 60 min
|
8 – 12 ore
|
600 mg
|
Azametoniu (Pentamina) produce
hipotensiune arterială pronunţată prin dilatarea arteriilor şi venelor de orice
calibru. De asemenea posedă efect analgezic.
Indicaţiile. Se recomandă ca antihipertensiv de
rezervă cînd nu sunt eficace alte remedii medicamentoase în tratamentul hipertensiunii
arteriale şi puseelor hipertensive. Ca remediu medicamentos de elecţie în
edemul pulmonar, ce decurge cu hipertensiune arterială sau normotensiune, în
hipotensiune dirijată. La fel se utilizează în toate tipurile de şoc pentru
ameliorarea microcirculaţiei, însă administrarea preparatului se face numai
după stabilizarea parametrilor hemodinamici.
Regimul de dozare. Dacă hemodinamia e
păstrată se recomandă administrarea i/m 0,2 – 0,3 ml soluţie 5% Asametoniu
peste fiecare 5 – 6 ore. În spasm periferic absorbţia preparatului este
încetinită sau nu se produce deloc, deaceea în cazul acesta, se recomandă
utilizarea perfuziei. Preventiv se dizolvă 1 ml Azametoniu (sau Hexametoniu) în
100 – 200 ml de ser fiziologic. Perfuzia se începe cu viteza 2 – 4 picături pe
minut sub controlul permanent a TA. În caz de necesitate majorăm viteza
întroducerii pînă la 6 – 8 pic/min. astfel viteza administrării se va determina
individual sub controlul permanent a TA.
Reacţii adverse. Poate provoca colaps
ortostatic, tahicardie, tahifilaxie. Parez intestinal se întîlneşte mai ales la
asocierea benzodiazepinelor neurolepticelor,
opioidelor, ceea ce va necesită efectuarea clisterelor sau utilizarea
anticolinesterazicelor. Din cauza retenţiei urinei la femei, bătrîni, nefrotici
se pot asocia infecţiile renale.
Contraindicaţii. Nu se recomandă în
feocromacitomă, deoarece creşte sensibilitatea adrenoreceptorilor periferici la
catecolaminele circulante. Sunt contraindicate în glaucomă, hipotensiune
arterială, ateroscleroză pronunţată (pentru evitarea fenomenului de furt), IM
acut, hemoragie subarahnoidală, insuficienţă renală şi hepatică.
3. Blocantele β – adrenergice
Clasificarea:
Neselective
|
β-selective
|
||
ASI -
|
ASI+
|
ASI -
|
ASI+
|
Nadolol
Propranolol
Timolol
Sotalol
Tertalol
|
Pindolol
Alprenolol
Oxprenolol
Dilvevalol
Toliprolol
Penbutolol
Bucindolol
|
Atenolol
Metoprolol
Esmolol
Bisoprolol
Practolol
Nebivolol
Bevantolol
|
Acebutalol
Talinolol
|
ASI – acţiune
simpatomimetică intrinsecă
Mecanismul de acţiune şi
efectele farmacodinamice
Acţiunea antihipertensivă se
datoreşte:
1.
Reducerii debitului cardiac ca rezultat al
bradicardiei şi efectului inotrop negativ;
2.
Diminuării activităţii reninemice plasmatice prin
blocarea β receptorilor renali de care depinde secreţia de renină;
3.
Acţiunii centrale prin reducerea activităţii
simpatice ca urmare a blocării β-adrenoreceptorilor din SNC;
4.
Blocării β- adrenoreceptorilor presinaptici şi
micşorării eliberării noradrenalinei în fanta sinaptică.
diminuarea tonusului simpatic
periferic prin acţiune
centrală
|
scăderea presiunii
scăderea
debitului cardiac arteriale sistemice |
 |
||||
 |
|||||
inhibarea eliberării de renină 
scăderea excreţiei
de sodiu cu creşterea volumului circulant |
creşterea presiunii
arteriale
Fig. 1 – Mecanismele (probabile) prin care
blocantele beta-adrenergice scad presiunea arterială: retenţia hidrosalină
compensatoare şi combaterea ei prin diuretice.
Farmacocinetica:
Tabelul. 2
|
Preparatul
|
Absorbţie
|
Biodisponibilita-tea
|
T1/2, ore
|
Legătura cu proteine plasmatice
|
Eliminarea, %
|
DMN, mg
|
|
|
ficat
|
rinichi
|
||||||
Atenolol
|
45 - 65
|
40 - 50
|
6-9
|
5
|
10
|
90
|
100
|
Acebutalol
|
90-100
|
40-60
|
3-4
|
25
|
60
|
40
|
600-1200
|
Metoprolol
|
95-100
|
50
|
3-4
|
10
|
100
|
0
|
150-300
|
Oxprenolol
|
70-95
|
30-50
|
1-4
|
80
|
100
|
0
|
120-400
|
Pindolol
|
90-100
|
90
|
3-4
|
55
|
60
|
40
|
7,5-22,5
|
Propranolol
|
95-100
|
30
|
2-5
|
93
|
100
|
0
|
120-400
|
Timolol
|
90-100
|
70
|
4-5
|
10
|
80
|
20
|
15-45
|
Talinolol
|
70-75
|
?
|
10-14
|
60
|
40
|
60
|
100-300
|
Indicaţii:
·
hipertensiunea arterială la tineri,
·
HTA cu hiperreninemie,
·
HTA şi angină pectorală de efort,
·
HTA şi aritmii supraventriculare şi ventriculare,
·
HTA tratată cu vasodilatatoare directe,
·
HTA tip hiperchinetic,
·
CPI: stenocardie, IM acut,
·
Tahiaritmii simpato – adrenalice.
Reacţii adverse. β-AB pot provoca dezvoltarea
insuficienţei cardiace mai ales în situaţiile în care există un deficit de
pompă. De asemenea bradicardie severă şi tulburări de ritm, mergînd pînă la
bloc. Uneori survin fenomene ischemice periferice, datorită predominării
efectului α-adrenergice, senzaţie de răceală în extremitaţi. Rezistenţa căilor
aeriene creşte cu consecinţe bronhoconstrictoare. Pot produce sedare, tulburări
de somn, rareori depresie. La diabetici favorizează reacţii hipoglicemice, ceea
ce se explică prin inhibarea eliberării glucozei din glicogen (fenomen
dependent de catecolamine). Administrarea indelungata de β-blocante poate
produce creşterea trigliceridelor, colesterolului total şi LDL, diminuarea HDL.
Întreruperea bruscă
a tratamentului cu β-blocante poate provoca sindromul de suspendare.
Contraindicaţii. Servesc
administrarea la bolnavii astmatici, insuficienţa cardiacă necontrolată, bloc
AV de grad mare, bradicardia marcată (sub 55/minut) şi afecţiunile
vasculospastice. La bolnavii cu feocromocitom este obligatorie asocierea cu
blocantele α-adrenergice (altfel este favorizată vasoconstricţia). Asocieri
medicamentoase. Asocierea cu verapamilul trebuie evitată. Diabeticei sub
tratament cu insulină sau antidiabetice orale trebuie supravegheaţi în mod
deosebit, datorită riscului crescut de reacţii hipoglicemice. Se recomandă
întreruperea medicaţiei β-blocante cu 48 ore înaintea anesteziei generale.
Acţiunea
simpatomimetică intrinsecă (ASI) se datoreşte comportării unor β-blocante ca
agonişti parţiali. Evident, acţiunea are intensitate mai slabă şi se poate
manifesta prin stimularea inimii, relaxarea bronşiilor şi vasodilataţie.
Preparatele cu ASI sunt mai avantajoase în prezenţa deficitului de pompă
cardiacă şi a tulburărilor de conducere, cînd stimularea simpatică este
indispensabilă, evitînd deprimarea excesivă a contracţiilor miocardice, blocul
AV. Riscul bronhoconstricţiei, riscul fenomenelor ischemice, periferice şi
riscul reacţiilor hipoglicemice ar fi mai mic.
PROPRANOLOL
(anaprilina, inderal, obzidan) este un β-blocant neselectiv şi acţiune
chinidinică slabă.
La administrarea orală biodisponibilitatea constituie 90%. Se
leagă cu proteinele plasmatice 80 – 93%. La prima trecere prin ficat se
metabolizează 60 – 70%. T1/2 – 3,9 ore. Însă în urma micşorării
fluxului sanguin hepatic (30%). T1/2 se măreşte de 2 – 3 ori, durata
acţiunii fiind 6 – 8 ore.
Conform datelor
cronofarmacologice administrarea propranololului cu 1,5 – 2 ore înaintea
picului TA prelungeşte durata acţiunii preparatului până la 12 – 18 ore.
Propranololul se utilizează pe larg în tratamentul
hipertensiunii arteriale. La
administrarea orală se începe cu 10 – 80 mg/zi crescînd treptat doza
până la obţinerea efectului dorit, dozele terapeutice maximale fiind 240 – 320
mg/zi.
4. Inhibitorii receptorilor serotoninici (S2).
Ketanserina
blochează specific şi competitiv receptorii serotoninergici a arterelot şi
venelor, respectiv micşorează presarcina şi postsarcina. Efectul vasodilatator
e mai pronunţat periferic decît a vaselor cerebrale. Posedă efect antiagragant.
Eficacitatea e asemănătoare blocantelor canalelor de calciu şi
α-adrenoblocantelor.
Indicaţii. HTA la
vârstnici şi HTA asociată cu dereglarea circulaţiei periferice.
Reacţii
adverse. Produce somnolenţă, cefalee, uscăciunea mucoaselor.
Posologie: se administrează 40
– 80 mg/zi în 2 prize. Cura de tratament nu mai puţin de 2 – 3 luni. Efectul se
instalează treptat.
Interacţiuni
medicamentoase: nu se recomandă asocierea cu antiaritmicele (clasele IA, IC, III).
5. Vasodilatatoare musculotrope.
Presiunea
arterială poate fi micşorată prin medicamente care acţionează direct asupra
musculaturii netede a vaselor, relaxînd-o. Aceste substanţe pot fi utile şi în
cazurile selecţionate de insuficienţă cardiacă, uşurînd munca inimii prin
scăderea pre- şi postsarcinii.
Mecanismul acţiunii.
 |
|||
 |
|||
|
rezistenţei
arteriale sistemice
periferice –
stimularea eliberarea de scăderea
excreţiei
simpatică renină cu vaso- de sodiu cu
– cu
vasocon- constricţie creşterea
volumului
stricţie
şi circulant creşterea
debitului
cardiac creşterea
presiunii
arteriale sistemice
Fig. 2 – Mecanismul prin
care medicamentele vasodilatatoare directe provoacă scăderea presiunii
arteriale, reacţiile compensatorii şi combaterea lor prin diuretice, blocante
β-adrenergice şi inhibitori simpatici.
NITROPRUSIATUL DE SODIU
(nitrofericianura, neprid) – arterio şi venodilatator puternic de scurtă
durată.
Mecanismul acţiunii. Elibirarea
grupelor NO produce activarea guanilatciclazei celulelor musculare şi formarea
de GMPc prin urmare dilatarea vaselor. Micşorînd pre- şi postsarcina măreşte
eficacitatea ventricolului stîng şi debitul cardiac, ameliorează hemodinamia
intracardiacă şi micşorează presiunea în circuitul mic. Poate provoca
tahicardie reflectorie.
Farmacocinetica. La întroducerea în perfuzie i/v efectul apare
în mai puţin de 1 minut şi se menţine 5 – 10 minute de la oprirea perfuziei.
Nitroprusiatul de sodiu e metabolizat repede de fermenţii eritrocitelor în
cianogen şi cianura, iar în ficat în tiocianat care se elimină încet prin
rinichi. T1/2 a nitroprusiatul de sodiu cîteva minute şi a
tiocianatului 84 – 156 ore.
Regimul de dozare Soluţia de nitroprusiat se
pregăteşte extratemporaneu , dizolvînd conţinutul flaconului (50 mg) în 250 –
500 ml soluţie glucoză 5% şi se începe perfuzia cu viteza 0,25 – 0,5 mkg/kg/min
(ce constituie 3 – 4 pic/min). La necesitate doza poate fi micşorată.
Administrarea preparatului poate dura 12 – 24 ore, însă soluţie pregătită poate
fi păstrată nu mai mult de 4-5 ore.
Reacţii adverse. Hipotensiune marcată, cu
sudoraţie, greaţă, vomă, nelinişte, poate provoca methehemoglobinemie, spasme
musculare, confuzie.
Interacţiuni nedicamentoase. Asocierea
Nitroprusiatului de sodiu şi ganglioplegicelor sau remediilor medicamentoase
pentru narcoză produc potenţierea efectului hipotensiv. Utilizarea preparatului
cu Metildopa provoacă creşterea tensiunii arteriale.
6.
Activatorii canalelor de potasiu (nicorandil, cromokalim, pracedil etc.)
Mecanismul acţiunii.
Deschiderea canalelor, ce produc influxul ionilor de potasiu i/celular,
duc la hiperpolarizarea membranei celulei musculare şi prin urmare închiderea
canalelor lente de calciu şi reducerea calciului i/celular. Astfel are loc
relaxarea musculaturii netede a vaselor şi se manifestă prin vasodilataţie atît
la nivelul circulaţiei periferice cît şi circulaţiei regionale şi coronariene,
ceea ce-i conferă efect cardioprotector. Eficacitatea e asemănătoare
blocantelor canalelor de calciu.
7.
Blocantele canalelor lente de calciu.
În dependenţă de receptorii
implicaţi blocantele canalelor lente de calciu se vor clasifica în 2 grupe:
preponderent cu acţiune asupra cordului (derivaţii fenilalchilaminei şi
benzodiazepinei) şi RM cu acţiune asupra vaselor (derivaţii dihidropiridinei).
Mecanismul acţiunii şi efectele
farmacodinamice. Remediile medicamentoase aacestei grupe inhibă selectiv canalele lente
de calciu din cord (celulele pacemaker şi cardiomiocitele) şi din celulele
musculare netede a vaselor. Prin urmare scade contractilitatea miocardului,
FCC, viteza de conducere în sinusul AV şi se produce vasodilataţie.
Blocantele
canalelor lente de calciu din generaţia a doua (nitrendipina, isradipina,
amlodipina, felodipina, nisoldipina) se deosebesc de preparatele din generaţia
întîi prin durată mai lungă de acţiune. Nicardipina şi nisoldipina posedă
acţiune inotrop negativă mai puţin pronunţată. Nimodipina posedă acţiune mai
selectivă asupra tonusului vaselor cerebrale. Isradipina, amlodipina,
felodipina practic nu reţine ionii Na+ şi apa în organism.
Particularităţile
farmacodinamiei acestor grupe la vom revedea în corespundere cu reprezintaţii
tipici a lor verapamilul şi nifedipina.
Ambele preparate micşorează
automatismul nodului sinusal, conductibilitatea în nodul atrio – ventricular,
contractilitatea miocardului (toate aceste efecte micşorează necesitatea
cordului în oxigen), relaxează musculatura netedă a vaselor preponderent a
arteriolelor (de asemenea a bronşilor, TGI, miometrului), ce contribuie la
scăderea RVP şi respectiv a TA, practic nu influenţează asupra venelor, dilată
arteriile coronariene şi ameliorează circulaţia în vasele colaterale. Influenţa
asupra circulaţiei cordului cît şi micşorarea pre şi postsarcinii, micşorarea
contractilităţii şi FCC contribuie efectului antianginos.
Verapamilul prin blocarea
canalelor de calciu atît activate cît şi neactivate posedă acţiune mai
puternică asupra nodului sinusal şi atrio – ventricular (măreşte perioada
refracteră). Aceste efecte şi determină acţiunea antiaritmică. Manifestarea
efectului inotrop negativ e direct proporţională dozei administrate.
Administrarea i/v a preparatului scade veridic tensiunea arterială sistolică şi
diastolică în repaos şi la efort fizic. Creşte presiunea în ventricolul stîng
şi prin urmare creşte presiunea în artera pulmonară şi atriul drept, cu toate
că RVP în circuitul mic se micşorează. Acţiunea rezultantă a Verapamilului
asupra FCC şi contractilităţii miocardului este determinată de raportul între
expresivitate manifestării reflectorii a sistemului simpatic, ca urmare a
scăderii RVP, ei acţiunii inotrop şi cronotrop negative propriu-zice.
Nifedipina blochează
canalele de calciu lente a vaselor în doze mai mici decît cele necesare pentru
acţiunea lui asupra cordului. Preparatul activează sistemul nervos simpatic în
urma vasodilataţiei pronunţate şi astfel creşte FCC, debitul cardiac şi volum
bătae, scurtarea sistolei.
Manifestarea acţiunei
hipotensive a Nifedipinei depinde de tonusul iniţiai a arterelor.
Tabelul. 3
Farmacocinetica
blocantelor canalelor lente de calciu.
|
Remediu medicamentos
1
|
Biodisponibilitatea, %
2
|
Legătura cu proteine plasmatice
3
|
T1/2
|
Calea de eliminare
7
|
Metabolizarea
8
|
Prezenţa metaboliţilor activi
9
|
Calea de metabolizare
10
|
||
|
normă
4
|
IRC
5
|
IH
6
|
|||||||
|
Nifedipina
|
50-70
|
90-98
|
per os 4-7
f.retard 6-11
i/v 1,5-3,6
|
nu se modifică
|
creşte
|
rinichi (80%)
|
ficat
|
nu-s
|
oxidare
|
|
Nicardipina
|
7-35 alimentele ↓
absorbţia
|
95-98
|
4-8,6
|
nu se modifică
|
19
|
rinichi (60%)
TGI (35%)
|
ficat complet
|
nu-s
|
glucurono-
conjugare
|
|
Nitrendipina
|
20-30
|
98
|
2-15
|
nu se modifică
|
creşte
|
rinichi (30%)
TGI (60%)
|
ficat
|
nu-s
|
oxidare
|
|
Nisoldipina
|
4-8 creşte în pat.
Ficatului
|
99,7
|
2-13
|
|
creşte
|
rinichi
|
ficat
|
nu-s
|
|
|
Nimodipina
|
13 creşte în afecţiunile
ficatului
|
95
|
2,8
|
22
|
creşte
|
rinichi (99%)
|
ficat
|
nu-s
|
|
|
Felodipina
|
15
|
99
|
14-25
|
nu se modifică
|
creşte
|
rinichi (70%)
|
ficat
|
nu-s
|
n-dezalchilarea
|
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
7
|
8
|
9
|
10
|
Amlodipina
|
60-65
|
95-97
|
35-45
|
nu se modifică
|
creşte
|
rinichi (70%)
|
ficat
|
nu-s
|
_
|
Verapail
|
20-30
|
84-93
|
3-7
4,5-12
|
creşte
|
2-16
|
rinichi (70%)
TGI (16%)
|
ficat
|
3 activi
|
o-dimetilare
n-dezalchilare
glucuronocon-jugare
|
Diltiazem
|
35-40
|
80-86
|
2-7
|
|
creşte
|
rinichi (35%)
TGI(35%)
|
ficat
|
1 activ
|
|
Isradipina
|
20
|
96
|
8-12
|
creşte
|
creşte 19
|
rihichi (66%)
TGI (33%)
|
ficat
|
Nu-s
|
oxidare
hidroxilare
|
Reacţii adverse. La administrarea îndelungată pot provoca
constipaţii, atonia vezicii urinare.
Interacţiuni medicamentoase:
8. Inhibitorii enzimei de conversie
Etapele biosintezei angiotenzinei II
 |
Angiotenzina I reprezintă un
agent vasoactiv slab, însă sub acţiunea peptidazei – enzimei de conversie (ECO)
se transformă într-o octapeptidă vasoconstrictoare puternică – Angiotenzina II.
Efectul cheie în stimularea receptorilor AT II constă în dezagregarea
fosfoinozitolului cu creşterea ulterioară i/celulară a ionilor de calciu.
Enzima de conversie se
situează pe suprafaţa celulelor endoteliale şi reprezintă o proteinkinază
nespecifică înactivînd peptidele biologic active ca: bradikinina, substanţa P,
enkefalinele, distruge componentele active a sistemului kalekrein – kininice.
Angiotenzina II reglează
hemodinamia i/renală şi bilanţul hidro-electrolitic (Na+ K+)
mai ales în stările hipovolemice: hemoragii, utilizarea dozelor mari de
diuretice etc. în aceste cazuri se include mecanismul de generare rapidă a AT
II şi respectiv:
-
Stimularea receptorilor specifici din celule
musculaturii netede a vaselor, prin urmare vasoconstricţie;
-
Preponderent produce vasoconstricţia arteriolelor renale
descendente şi astfel asigură viteza filtraţiei necesare;
-
Reţine ionii Na+ şi apa, mărînd
reabsorbţia lor în canalele proximale;
-
Eliberează vasopresina din hipofiză, mărind setea.
Sistemul renina – angiotenzină
funcţionează după principiu feedbak – negativ. Însă în afară de sistemul umoral
de reglare mai există şi cel celular. Toate componentele SRA (sistemul renină –
angiotenzină) sunt prezente în celulele SNC, vase suprarenale, cord, rinichi,
organe de reproducere. Local, în afară de calea clasică de formare a AT II prin
intermediul ECO, funcţionează calea alternativă de biosinteză a AT II cu
participarea fermentului himaza, care se sintetează în adventiţia vasculară şi
miocardul ventricolelor. (Sunt studiate şi alte căi de sinteză prin intermediul
catepsinei G, toninei, kalikreinei etc.).
SAR umoral SAR celular 
Efect de scurtă durată (Efect durabil)
Rinichi: Rinichi:
Reabsorbţia Na+şi
H2o prin Hipertensie i/glomerulară
secreţia
aldosteronului efect antidiuretic
Angiotenzin II
Vase:
vasoconstricţie Vase: hipertrofia peretelui vascular
Cord: efect aritmogen Cord: hipertrofia
miocardului
AT
II posedă inotrop “+” şi crionotrop “+”, coronaroconstrictor. AT II posedă
efect mitogen – stimulează proliferaţia celulelor musculaturii netede.
Inhibitorii
enzimei de conversie: Captopril, Enalapril, Ramipril, Lizinopril,
Perindopril, etc.
Efecte farmacodinamice:
-
micşorează nivelul de angiotenzina II în sânge şi
ţesuturi,
-
micşorează sinteza şi eliberarea aldosteronului,
-
micşorează eliberarea noradrenalinei în sinapse,
-
micşorează formarea endotelinei în endoteliul
vascular,
-
creşte nivelul bradikininei şi prostaglandinelor
vasodilatatoare.
Farmacocinetica:
CAPTOPRILUL. Absorbţia e bună pe stomacul
gol, alimentele însă pot micşora absorbţia cu 30%, deaceea se recomandă de administrat cu o oră
înaintea mesei. Concentraţia maximală în plasmă peste 30 – 90 min. Cuplarea cu
proteinele plasmatice 30%, T1/2 – 2 ore. În ficat primînd grupa
sulfhidrică se transformă în metaboliţi neactivi, însă uşor pot ceda această
grupă devenind iarăşi activi. T1/2 a metaboliţilor constituie 9 – 12
ore. Se elimină 75% cu urina şi 25% cu bila.
Dozarea
Captoprilului 12,5 – 25 mg de 3 ori pe zi.
ENALAPRILUL – reprezintă promedicament.
Absorbţia e bună şi nu depinde de primirea alimentelor. Biodisponibilitatea
40%, concentraţia maximală a metaboliţilor în sînge este peste 3 – 4 ore. T1/2
– 11-30 ore. Cuplarea enalaprilului cu proteinele plasmatice 60 – 80%-
eliminare sub formă de metaboliţi activi cu urina 70%, restul cu bila.
Dozarea
obişnuită 1-40 mg în 1-2 prize. Cura de tratament durează de la 2 luni pînă la
4 ani.
Farmacocinetica IECo.
Preparat
|
Metabolit activ
|
Durata de acţiune, (ore)
|
Calea princip. De eliminare
|
Capacitatea de legare cu ECO
|
|
Captopril
|
nu
|
8-12
|
rinichi
|
joasă
|
|
Enalapril
|
da
|
12-18
|
rinichi
|
medie
|
|
Lizinopril
|
nu
|
18-24
|
rinichi
|
medie
|
|
Ramipril
|
da
|
24
|
rinichi
|
înaltă
|
|
Perindopril
|
da
|
24
|
rinichi şi ficat
|
înaltă
|
Cu cît afinitatea
preparatului e mai înaltă faţă de enzima de conversie:
-
cu atât e mai mică doza terapeutică necesară;
-
cu atât mai durabil este efectul hipotensiv;
-
cu atât mai puţin pronunţate sunt efectele nedorite.
Indicaţiile IECo:
-
creşterea stabilă a TA la tineri, cărora sînt
contraindicate β-adrenoblocantele,
-
hipertensiune cu semne de insuficienţă cardiacă,
-
HTA cu diabet zaharat,
-
HTA cu patologia vaselor periferice,
-
HTA cu afectarea rinichilor,
-
HTA la persoanele ce au suportat IM acut,
-
HTA renovasculară,
-
HTA la obezi,
-
HTA în insuficienţa renală cronică, ce nu efectuează
dializa.
Reacţii adverse. Reacţii alergice, tusă
uscată, dereglări dispeptice, efect embriotoxic, majorează creatinina, urea în
sânge
Interacţiuni medicamentoase. Asocierea
IECo şi diureticelor potenţiază efectul antihipertensiv (nu se recomandă
asocierea diureticilor ce reţin ionii K+ din cauza hiperkaliemiei
posibile). De asemenea potenţarea efectului hipotensiv are loc la provoacă
asocierea IECo cu β-adrenoblocantele sau blocantele canalelor de calciu.
Antiinflamatoarele nesteroidiene micşorează efectul IEC.
Posologia. Se începe cu doze mici
terapeutice, majorîndu-le peste 2 săptămîni, dacă TA nu se micşorează pînă la
cifrele dorite. Doza iniţială a Captoprilului constituie 12,5 mg de 3 ori în
zi. Pacienţilor cărora s-a administrat diuretice pînă la medicaţia IECo, se
recomandă doza iniţială 6,25 mg.
Remediu medicamentos
|
Doza nictemirală, mg
|
Doza iniţială şi numărul administrăţilor
|
Captopril
|
12,5-100(300)
|
12,5 / 2-3-ori
|
Enalapril
|
5-40
|
5 / 1
|
Lizinopril
|
5-40
|
5 / 1
|
Ramipril
|
1,25-7,5
|
1,25 / 1
|
Perindopril
|
1-8
|
1 / 1
|
Fosinopril
|
10-20
|
5 / 1-2
|
Moexipril
|
7,5-15-30
|
0,5 / 1
|
9. Antagoniştii angiotenzinei II
(Lozartan, Irbesartan,
Valsartan)
Deprimarea
SRA prin blocarea receptorilor AT II evită implificarea în metabolismul
enkefalinei, bradikininei, substanţei P şi altor peptide, ce posedă efect
antiinflamator. Prin urmare va fi limitat numărul reacţiilor adverse.
efecte farmacodinamice în
comparaţie cu efectele IECo:
-
Lipsa efectelor nedorite legate de eliberarea bradikininei
şi substanţei P (tusă, reacţii alergice),
-
Lichidarea totală a tuturor efectelor angiotenzinei
II, indiferent de mecanismul lui de producere în ţesuturi (de exemplu prin
himază, endopeptidază etc.),
-
Acţiune mai moale asupra hemodinamicei renale,
-
Intensificarea acţiunei compensare a AT II asupra AT2-receptorilor
ca rezultat al acţiunii selective asupra AT1-recptorilor.
Acţiunea hipotensivă a
blocantelor AT1 se datoreşte:
-
Diminuării acţiunii presorii a AT II asupra vaselor,
-
Diminuarea reabsorbţiei Na+ în
canaliculii renali,
-
Deprimarea sistemului renină-angiotenzina în SNC,
-
Limitarea activităţii sistemului nervos simpatic,
-
Regresarea remodelării patologice a pereţilor
vasculari (hiperplaziei şi hipertrofiei).
Farmacocinetica:
|
Remediu medicamentos
|
Biodispo-
nibilitate, %
|
Legătura cu proteine plasmatice, %
|
T ½, ore
|
Metabolit activ
|
Dozele, mg
|
Lozartan
|
33
|
98,7-99,8
|
2(6-9)
|
da
|
50-100
|
Valsartan
|
10-35
|
95
|
6
|
nu
|
80-320
|
Irbesartan
|
60-80
|
90
|
11-15
|
nu
|
150-300
|
Lozartan
se întroduce intern. Absorbţia puţin este influenţată de hrană.
Biodisponibilitatea constituie 25-33%, T1/2 1-1,5 ore. Se
metabolizează în ficat prin carboxilare cu formarea metabolitului său activ
farmacologic, care se cuplează cu proteinele plasmatice 99%. T1/2 a
metabolitului 6-9 ore. Se elimină cu urina 55% sub formă de metaboliţi activi
şi 11% sub formă neschimbată. Restul preparatului se elimină prin bilă.
Din reacţii adverse poţi fi întîlnite
reacţii alergice, colapsul ortostatic, hiperkaliemie.
Interacţiuni medicamentoase. Se
utilizează blocanţii AT receptorilor în asociere cu diuretice pentru
potenţiarea efectului antihipertensiv. În acelaş scop se pot asocia cu IECo,
β-adrenoblocantele, blocantele canalelor de calciu.
TRATAMENTUL PUSEELOR HIPERTENSIVE
În
tratamentul puseelor hipertensive e necesar respectarea unor principii:
-
Reducerea TA progresiv, dar nu abrupt, pentru evita
ischemia tisulară;
-
Lipsa manifestărilor neurologice şi cardiace este o
indicaţie pentru administrarea RM antihipertensive pe cale orală şi nu
parenterală.
Preparatele care pot fi utilizate intern sub
formă de compr: sînt Nifedipina 0,01; Clonidina 0,000075-0,00015; Propranolol
0,01; Ketanserina 0,02; Furosemid 0,04.
Perlingual la necesitate compr. Nifedipină,
Clonidina, Nitroglicerină 0,0005.
Parenteral i/m se poate administra
Sol. Clonidină 0,1% - 0,5-1 ml,
Sol. Azametoniu 1% - 0,3 ml,
i/v Sol. Clonidină pe soluţie fiziologică,
Sol. Propranolol 0,1% - 1-5 ml,
Sol. Furosemid 2% - 2-5 ml,
I/v: Sol. Nitroprusiat de sodiu pe Sol.
Glucoză 5% în perfuzie,
Sol. Diazoxid.
Cauzele HA refractare
I. Tratamentul
neadecvat:
1.
Doze mici de antihipertensive
2.
Asociere neadecvată. Sunt indicate RM cu acelaşi
mecanism de acţiune
3.
Inactivarea rapidă a RM. Utilizarea paralelă a RM ce
produc activarea fermenţilor hepatici (barbituricele, rifampicina etc.)
4.
Antagonism la asocierea RM:
-
antidepresive
-
inhibitorii MAO
-
glucocorticoizi
-
anticoncepţionale
-
antiinflamatorii nesteroidiene
-
simpatomimetice, utilizate local în rinite.
II. Alte cauze:
1.
masa corporală
2.
utilizarea alcoolului
3.
fumatul, deoarece activează fermenţii hepatici, mai
ales oxidazele ce metabolizează:
Comentarii
Trimiteți un comentariu