Antidiabeticele orale – noi abordări în diabetul zaharat tip 2

Antidiabeticele orale – noi abordări în diabetul zaharat tip 2

Bacinschi Nicolae¹, Bacinschi Aurelia², Bacinschi-Gheorghiţa Stela³

¹Catedra de farmacologie şi farmacologie clinică USMF “Nicolae Testemiţanu”

² Centrul Republican de Diagnosticare Medicală

³ USMF “Nicolae Testemiţanu”, secundar clinic

Rezumat

Grupele de antidiabetice orale disponibile actualmente sunt utilizate singure sau în combinații, dar un număr mare de molecule, unele cu mecanisme noi, sunt din clase mai noi cum ar fi: bi/pan agoniști PPAR receptorilor, inhibitorii co-transportorului 2 de sodiu/glucoză (SGLT2), inhibitorii duali SGLT1/SGLT2, activatorii AMPK-kinazei, activatorii de glucokinază, inhibitorii alfa-glucosidazei, inhibitorii aldoreductazei, analogii amilinei, antagoniştii receptorului CB1-canabionoid, agoniștii receptorului cuplat cu proteina G, agoniștii peptidici hibrizi, antagoniștii receptorilor de glucagon, sechestranţii acizilor biliari, agoniştii receptorilor dopaminei etc.

Cuvinte cheie: antidiabetice orale, diabetul zaharat, mecanisme noi, agonişti, antagonişti, inhibitori, activatori.

Summary

Oral Antidiabetics – new approaches to type 2 diabetes

Currently available antidiabetics drugs are used alone or in combinations but a large number of molecules, some with novel mechanisms, are being developed under newer classes like: dual/pan PPAR agonists, Sodium glucose co-transporter-2 inhibitors, dual SGLT1/SGLT2 inhibitors, AMPK activators, glucokinase activators, alpha-glucosidase inhibitors, aldose reductase inhibitors, amylin analogs, canabionoid CB1-receptor antagonists, G-protein coupled receptor agonists, hybrid peptide agonists, glucagon receptor antagonists, bile acid sequestrant, dopamine receptor agonists etc.

Key words: antidiabetics drugs, diabetes mellitus, novel mechanisms, agonists, antagonists, inhibitors, activators,

Резюме

Пероральные противодиабетические препараты – новые возможности лечения сахарного диабета 2 типа

В настоящее время доступные группы пероральных противодиабетических средств используются самостоятельно или в комбинации, но большое количество молекул, некоторые из которых с новым механизмом действия, составляют новые классы препаратов, такие как: двойные или полные агонисты PPAR рецепторов, ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 (SGLT2), двойные ингибиторы SGLT1/SGLT2, активаторы AMPK-киназы, активаторы глюкокиназы, ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы альдоредуктазы, аналоги амилина, антагонисты СB1-каннабиноидного рецептора, агонисты рецепторов, связанных с белком G, гибридные пептидные агонисты, антагонисты рецепторов глюкагона, секвестранты желчных кислот, агонисты  дофаминовых рецепторов и т. д.

Кючевые слова: противодиабетическиe средствa, сахарный диабет, новые механизмы, агонисты, антагонисты, ингибиторы, активаторы.

 

Diabetul zaharat tip 2 (DZ2) este o afecțiune care afectează peste 400 de milioane de oameni din întreaga lume. Numărul de bolnavi în 2040 va constitui circa  640 de milioane de persoane. Prevalența DZ2 se așteaptă să se dubleze în următorii 20 de ani, datorită creșterii nuărului persoanelor de vârsta a treia, a obezității, a numărului de grupuri etnice cu risc crescut în populație, ce va majora riscul de boli cardiovasculare, afectarea rinichilor, retinopatie și neuropatie. Algoritmele de tratament al diabetului subliniază necesitatea unui control glicemic bun pentru a reduce dezvoltarea sau progresia complicațiilor diabetului. În ultimii ani a crescut numărul agenților hipoglicemici disponibili pentru tratamentul DZ2. Terapia medicamentoasă include nu numai antidiabetice proprizise, ci și alte strategii pentru a menține controlul glicemic în timp, adesea necesitând mai multe medicamente cu diferite mecanisme de acțiune. Medicii ar trebui să fie familiarizați cu diferitele tipuri de medicamente existente pentru tratamentul diabetului zaharat și să selecteze cele mai eficiente, mai sigure și mai bine tolerate de către pacienți. În acest articol intenţionăm să facem o analiză a grupelor actuale și viitoare de antidiabetice, a beneficiilor și limitărilor diferitor medicamente pentru pacienții cu DZ2, utilizarea lor în practica medicală și în situații speciale [ 1, 2, 9, 12, 14].

În funcţie de mecanismul de acţiune preparatele antidiabetice se subdivizează în:

1. preparatele de substituţie:  - prepartele insulinei;

2. preparatele ce contribuie la eliberarea insulinei (secretagoge):

 - derivaţii sulfonilureei : glibenclamida, glipizida, glimeperida, glicvidona etc.;

 - meglitinidele: repaglinida,  nateglinida, metiglinida;

 - incretinele:  agoniştii GLP-1 – exenatida, liraglutida, lixisenatida;

                    inhibitorii DPP-IV – sitagliptina, valdagliptina, saxagliptina;

3. preparatele ce contribuie la utilizarea  glucozei:    

 - biguanidele:    metformina, metformina retard;

4. preparatele ce inhibă  absorbţia glucozei din intestin : 

 - tetrazaharidele:  acarboza, miglitol, vogliboza;

5.preparatele ce cresc sensibilitatea celulelor-ţintă la insulină (insulinosensitizatori): 

 -  tiazolidindionele:   pioglitazon, roziglitazon;

6. preparatele ce inhibă metabolismul glucozei:

-       inhibitorii aldozoreductazei: tolrestat,  epalrestat

7. Preparate combinate:

Glibomed  şi glucovance (glibenclamidă+metformină);

Avandamet (metformină+roziglitazonă);

Avandaril  (roziglitazon+glimeperidă) etc.

Actualmente în Nomenclatorul de Stat al Medicamentelor în Republica Moldova sunt înregistrate următoarele antidiabetice orale:

1) Biguanidele: metformina (glucofag, siofor, insufor, metformina actavis, formetin, glifor, metfogamma);

2) Sulfonilureicele: glimepirida (amaril, glimepirida,glisen, limeral, meglumid, oltar); gliclazida (diaprel, gliclazida MR, glucoton, gliclada); glibenclamida (glibenclamida, glibenclamida-zdorovie, maninil);

3) Inhibitorii dihidropeptidazei-4 (IDPP-4) : vildagliptina (galvus);  sitagliptina (januvia);                                                       

4) Agoniştii peptidei glucagonului-1 (GLP-1) : lixisenatida (lyxumia);

5) Meglitinidele: repaglinida (insvada, novonorm, reneos);

6) Combinaţii: metformina+glibenclamida (glibomet); metformina+sitagliptina (janumet); metformina+vidagliptina (galvusmet).

Cercetările experimentale şi studiile clinice din ultimul deceniu a permis de a elucida mai multe aspecte patogenetice ale diabetului zaharat tip 2 şi de a elabora noi strategii în tratamentul acestuia. Acestea se reduc la obţinerea unor preparate noi din grupele deja aprobate sau din grupe  cu mecanisme noi de acţiune. Referitor la prima direcţie putem menţiona noi produse din: agoniştii GLP-1 (albiglutida, dulaglutida, semaglutida); inhibitorii DPP-IV (alogliptina, linagliptina, gemigliptina, evogliptina, sitagliptina+simvastatina); analogii amilinei (pramlintid).  Printre grupele  de antidiabetice cu mecanisme noi de acţiune putem menţiona cele ce sunt deja înregistrate în unele ţări sau se află la etape avansate de studii clinice (faza II şi III): inhibitorii co-transportorului 2 sodiu-glucoză - gliflozinele (dalagliflozina, canagliflozina, empagliflozina etc.); modulatorii bi-şi pan ai PPAR receptorilor – glitazarele (tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, ciclitazar etc.); antagoniştii GB1-receptorilor canabinoizi (rimonabant); activatorii AMP-protein kinazei – gliminele (imeglimina);  activatorii glucokinazei (piragliatin etc.); sirtuinele (resveratrol etc.); agoniştii D2-receptorilor (bromocriptina etc.) şi sechestranţii acizilor biliari (coleselevam etc.). La nivel experimental sau ca ipoteze de cercetări se află o gamă largă de substanţe: 11beta-hidroxisteroid dehidrogenază de tip 1 (11p-HSD-1); inhibitori ai PTP-1B (proteină tirozină fosfatază-1B); antagoniști ai GCGR (receptor de glucagon); antagoniștii GR (receptor glucocorticoid); agoniști GPR119 (Receptor 119 cuplat cu proteină); medicamente care cresc secreția de GLP-1 (agoniști ai receptorului GPR40, receptor al acidului biliar cuplat cu proteină G (TGR5), agoniştii acil-CoA,  inhibitorii diacylglycerol aciltransferaza 1 - DGAT1); agoniștii receptorului FGF-21 (factor de creștere fibroblast-21); ranolazina; leptina şi analogii ei; adiponectina şi analogii; antagoniştii rezistinei; antagoniştii TNF-alfa; antagoniştii glucagonului; supresorii acizilor graşi liberi; antagoniştii neuropeptidei γ; inhibitorii glicozilării; beta-3-agoniştii. Concomitent în studii sunt unele metode de tratment al diabetului zaharat: preparate antiinflamatoare şi imunomodulatoare; protecția și regenerarea celulelor beta pancreatice; transplantul de celule pancreatice [ 1, 2, 9, 12, 17].

Agoniştii receptorilor GLP1. În prezent, agoniştii receptorilor GLP1 sunt disponibili numai sub formă injectabilă o dată pe zi sau o dată pe săptămână. Semaglutida, sub formă injectabilă, este un agonist cu acțiune prolongată, administrat o dată pe săptămână. Actualmente s-a elaborat o formă orală de semaglutidă care are o solubilitate mai mare și este rezistentă la degradarea enzimatică. În studiul de fază 2 pacienţii cu DZ2, cu o durată a maladiei de 6-7 ani, trataţi cu sau fără metformină (HbA1c 7,0%-9,5%), au administrat  semaglutida intern în doze de 2,5, 5, 10, 20 sau 40 mg/zi sau semiglutida, injectată o dată pe săptămână 1 mg. Studiul a demonstrat, că după utilizarea timp de 26 săptămâni valoarea medie a HbA1c a scăzut în funcție de doză semaglutidei orale de la 0,7% (2,5 mg) până la 1,9% (40 mg). Semaglutida, administrată subcutanat o dată pe săptămână, a produs, de asemenea, o scădere cu 1,9% în HbA1c. La utilizarea semaglutidei intern 5 mg peste 80% pacienți au atins valorile HbA1c mai mici de 7%, iar în doze de 10 mg sau mai mult HbA1c a constituit sub 6,5%. Concomitent s-a constatat o reducere semnnificativă a glicemiei şi pierderea în greutate de 5%. Rezultatele relatate au permis  de a include semaglutida pe cale orală într-un studiu extins de fază 3 [16].

Analogii amilinei. Amilina este secretată concomitent cu insulina de celulele-beta pancreatice şi este responsabilă de controlul glicemiei postprandiale. În DZ2 secreţia şi activitatea amilinei este dereglată similar cu cea a insulinei. Pramlintidul, administrat înainte de mese: diminuie evacuarea hranei din stomac; reduce eliberarea glucagonului dependentă de glucoză; micşorează necesitatea în insulină la mese; creşte senzaţia de saţietate; reduce masa corpului; micşorează nivelul HbA1c cu 0,5-0,7%; ameliorează unii parametri ai sistemului cardio-vascular. Preparatul este indicat în tratamentul DZ tip 1 şi 2 în asociere cu insulina la bolnavii care aceasta nu asigură un control adecvat al glicemiei. Pramlintidul se administrează  subcutanat câte 60, 90 sau 120 mkg de 2-3 ori/zi înainte de mese [ 10, 14, 21]  .

Preparatele ce cresc sensibilitatea la insulină (insulinosensitizatori). Acestea exercită efecte pozitive atât asupra țesuturilor ţintă, cât și asupra pancreasului, pot inversa evoluţia bolii și preveni progresia cu dezvoltarea complicațiilor diabetice. Din aceste considerente insulinosensitizatorii ar fi preferabili pentru pacienții cu DZ tip 2 dacă efectele lor adverse (retenția de lichide, creșterea în greutate, hemodiluția, edemul și insuficiența cardiacă congestivă) ar putea fi reduse la minim. Astfel, elaborarea unui insulinosensitizator sigur și eficient rămâne o problemă prioritară. În acest context, primii insulinosensitizatori, agoniştii receptorilor PPARγ, nu satifac pe deplin cerinţele pentru acest tip de medicamente şi actulamente sunt cercetate alte grupe în baza studiului mecanismelor patofiziologice ale insulinorezistenţei. Actualmente insulinosensitizatorii sunt subdivizaţi în: agoniști direcți ai PPARy, modulatori selectivi ai PPARγ și compuși care protejează PPARy. Agoniști directivi ai PPARy includ agoniștii PPARy puri și bi-agoniștii PPARα/y. Modulatorii PPARγ selectivi sunt în principal compuși care se leagă cu PPARy dar prezintă agonism puțin sau deloc și inhibă fosforilarea PPARy la serina 273 într-o manieră selectivă a țesutului. Compușii care protejează PPARγ nu se leagă cu PPARy, ci cu țintele mitocondriale noi identificate, proteinele mitocondriale externe sau pe membrana internă. Aceşti agonişti țintesc aşa efectoare precum: căile de semnalizare ale factorului de creștere de adiponectină și factorului de creștere fibroblast 21 (FGF21); inductori ai proteinei de șoc (HSP); activatori ai proteinkinazei 5 'adenozin monofosfat activat (AMPK); inhibitori ai 11p-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (11p-HSD1); biguanidele și clorochinele (fig.1) [1].

 Modulatorii PPAR β/δ.  Efectele modulatorilor PPAR β/δ în diabetul zaharat de tip 2 sunt datorate acţiunii la nivelul: a) țesutului adipos - previne rezistența la insulină indusă de IL-6 prin inhibarea STAT3 în mușchii scheletici;  comută polarizarea macrofagelor către fenotipul M₂ antiinflamator; induc oxidarea acizilor graşi, reducând disponibilitatea lor pentru sinteza lipidelor complexe implicate în inflamație; previn stresul reticulului endoplasmatic prin activarea AMP-kinazei în ficat; blochează efectele IL-6 prin inhibarea căii STAT3 prin mai multe mecanisme în celulele pancreatice beta; promovează efectele benefice ale GLP-1 în pancreas; cresc secreția de insulină stimulată cu glucoză (fig.2) [ 1, 9, 13, 16].

          Fig.1  Clasificarea insulinosensitizatorilor (după  Chen Y. et al.  2017)

Fig. 2 Efectele PPARβ/δ în diabetul zaharat de tip 2 (după Palomer X. et al. 2018).

Inhibitorii SGLT2 în DZ2. În rinichi, glucoza este filtrată liber în glomerul și este reabsorbită prin mecanisme de transport activ în tubulul proximal prin co-transporterii sodiu-glucoză: SGLT1 și SGLT2. SGLT1, care se găsește și în intestin și alte țesuturi, determină aproximativ 10% din reabsorbție. SGLT2, exprimat exclusiv în segmentul S1 al tubulului proximal, determină aproximativ 90% din reabsorbție. Gradientul de concentrație care acționează asupra acestor transportoare este asociat de pompa Na +/ATPază și transportată înapoi în sânge prin intermediul transportorului de glucoză GLUT2 (fig.3). Astfel, gliflozinele vor inhiba transportorul SGLT2  cu inhibarea reabsorbției de glucoză, datorită localizării sale exclusive în rinichi  [3, 5, 14, 17, 18, 19, 20].

          Fig.3 Acţiunea co-transporterilor sodiu-glucoză: SGLT1 și SGLT2 (după Scheen AJ., 2018).

Efectul nefroprotector al inhibitorilor SGLT2 se realizează datorită: reducerii hiperfiltrării glomerulare prin restaurarea feedback-ului tubuloglobular, efect care este mediat de creșterea eliberării de sodiu în tubul distal; ameliorării oxigenării renale datorită încărcării tubulare reduse; efectului anti-inflamator și antifibrotic (fig.4) [5].

Fig. 4 Efectul nefroprotector al inhibitorilor SGLT2 (după Dekkers CCJ, 2018).

Efectele pleiotrope ale ISGLT2 se reduc la: scăderea masei corporale  pe baza reducerii grăsimilor anormale viscerale; micşorarea tensiunii sistolice și diastolice prin diureza osmotică inițială și inhibarea ulterioară a sistemului renină-angiotensină; majorarea HDL-colesterolului şi micşorarea trigliceridelor; diminuarea nivelurilor serice ale acidului uric; creşterea filtrării glomerulare cu dezvoltarea acţiunii nefroprotectoare [14].

Inhibitorii duali ai SGLT1 și SGLT2. Sotagliflozina este un inhibitor dual al SGLT1 și SGLT2 cu selectivitate de aproximativ 20 de ori pentru SGLT2. Studiile experimentale au demonstrat că sotagliflozina a crescut excreția glucozei prin urină, eliberarea de glucoză în cec, majorarea nivelului postprandial al GLP1 și eliberarea peptidelor YY, care au fost asociate cu scăderi semnificative ale glucozei postprandiale. Sotagliflozina, la pacienții cu DZ2 care nu au fost controlați cu metformină, a redus glicemia și HbA1c cu o excreție modestă a glucozei prin urină, în comparație cu inhibitorii selectivi SGLT2. Eficacitatea glicemică ridicată observată numai prin excreție modestă a glucozei urinare a sugerat că a fost inhibată SGLT1 gastrointestinală. Studiile la faza 1 și faza 2 au identificat oportunități speciale de sinergie cu inhibitorii dihidripeptidazei-4 pentru tratamentul pacienților cu DZ2 și insuficiență renală [14].

Activatorii AMP-kinazei. AMP-proteina kinaza activată (AMPK) este o enzimă care controlează metabolismul energetic prin reglarea homeostazei glucozei și a acizilor graşi în țesuturile periferice, mușchii scheletici și ficat, țesuturile cheie în patogeneza diabetului de tip 2. Activatorii AMPK vor normaliza glicemia și profilul lipidic prin: stimularea captării  glucozei (independent de insulină); oxidarea lipidelor; scăderea producției de glucoză și lipide. Din această grupă  fac parte:  activatori activi și neselectivi ai AMPK (metformina și imeglimina); activatorii selectivi și direcţi ai AMPK (comparativ cu activarea indirectă și neselectivă produsă de metformină) induc un beneficiu mai mare asupra diabetului și a profilului dislipidemic [1, 23].

Imeglimina vizează cele 3 defecte cheie ale diabetului de tip 2: producerea insuficientă de insulină; sinteza excesivă de glucoză de către ficat; scăderea captării de glucoză de către mușchii scheletici.  Preparatul este un activator indirect al AMP-kinasei, acționând la nivel mitocondrial pentru a reduce raportul fosfat (ATP/ADP). Este singurul produs antidiabetic care vizează direct ficatul, muşchii scheletici şi pancreasul, implicate în reglarea glucozei printr-un mecanism de acțiune inovator, inhibarea fosforilării oxidative. Astfel, se inhibă gluconeogeneza hepatică, crește absorbția glucozei musculare prin restabilirea consumului de glucoză cu un mecanism independent de insulină, restabilește secreția normală de insulină printr-un mecanism dependent de glucoză. Imeglimina este recomdată: ca adjuvant activ la dietă și exerciții pentru la pacienții cu diabet zaharat de tip 2; ca monoterapie sau ca terapie suplimentară cu antidiabetice prescrise, dacă agentul unic nu asigură un control glicemic adecvat; poate fi o alternativă reală pentru populația în vârstă și persoanele cu insuficiență renală cronică [1].

    Activatori de glucokinază (GK) – piragliatina.  Glucokinaza este o enzimă implicată în controlul echilibrului energetic. Prin fosforilarea glucozei (ficat, pancreas, intestin și creier), GK acționează ca un senzor de glucoză, controlând atât secreția de insulină indusă de glucoză în celulele beta, cât și metabolismul glucozei în ficat. Afectarea genei care codifică GK la bolnavii cu DZ 2 s-a caracterizat prin micşorarea capacității de răspuns la glucoză a celulelor beta, reducerea acumulării de glicogen și creşterea producerii de glucoză hepatică după mese. Activatorii de GK vor restabili detectarea adecvată a glucozei, adică secreția de insulină ca răspuns la glucoză, producția de glucoză hepatică și secreția de GLP1 [ 17].  

          Fig.5 Efectele activatorilor de glucokinază în diabetul zaharat (după Rochester CD, 2014)

Inhibitorii 11ß-HSD1. 11ß-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11ß-HSD1) este o enzimă care reglează nivelurile de glucocorticoizi din țesutul adipos, mușchii scheletici și ficat. Glucocorticoizii reglează secreția de adipokine, respective, modelul de răspuns al insulinei pentru țesuturile țintă, masa de grăsime viscerală și profilul lipidic plasmatic. Printre inhibitorii 11ß-HSD1 se evidenţiază cu acţiune neselectivă (carbenoxolona, vitamina A) şi selectivă (INCB013739, MK0916, PF915275, AMG221). Inhibitorii 11ß-HSD1 normalizează secreția de adipokină cu efect benefic asupra parametrilor cardiometabolici. Inhibitorii 11ß-HSD1 ca antidiabetice realizează controlul glicemic prin: micşorarea rezistenței la insulină; ameliorarea profilul lipidelor; reducerea riscurilor cardiovasculare [1, 17].

          Fig.6 Efectele inhibitorilor 11ß-HSD1 în diabetul zaharat (după Rochester CD., 2014; Chen Y. et al. , 2017)

Inhibitorii aldoreductazei (tolrestat, epalrestat, ponalrestat, zenarestat, zopolrestat). În condiții fiziologice (schema A), glucoza este utilizată pentru producerea de energie (ATP) prin intermediul glicolizei și a căilor ciclului Krebs. Glucoza poate trece pe calea pentozo-fosfat cu producerea de NADPH și riboză. Excesul de glucoză poate fi depozitat ca glicogen sau acizi grași. În condițiile diabetului zaharat (schema B), aproximativ 30% din glucoză poate fi oxidată pe calea poliolică cu transformarea mai întâi în sorbitol apoi în fructoză prin intermediul a două reacții consecutive care transformă de asemenea NADPH în NADH (fig.7) [6, 7, 8, 22].  

Fig.7 Căile metabolice ale glucozei în condiții euglicemice și hiperglicemice. (după Yan LJ.2018)

Calea poliolică este principala verigă patogenică a nefropatiei diabetice, în care glucoza este transformată în sorbitol (un zahăr relativ nemetabolizabil) de către enzima aldoreductaza. Metabolizarea glucozei pe această cale determină: stresul osmotic; stresul oxidativ; activarea protein kinazei C (PKC); producerea de produse finale de glicozilare (AGE) în rinichi (fig. 8, 9) [4, 7, 8].

Inhibitorii aldoreductazei naturali. Soiurile de cartof violet și roșu au un nivel ridicat de compuși polifenolici (ac.fenolic) şi antocianide (der. de petunidină, peonidină, malvidină și pelargonidină) cu propietăţi antioxidante. S-a constatat un potențial inhibitor al extractelor de cartofi asupra activității alfa-amilazei, alfa-glucosidazei și aldoreductazei. Extractul din cartofii violeţi a

 

Fig. 8  Mecanismele patofiziologice ale căii poliolice în hiperglciemie (după Yan LJ.2018)

 

          Fig.9 Patogeneza nefropatiei diabetice (după ElGamal H, Munusamy S., 2017)

arătat cea mai eficientă inhibare a alfa-amilazei, alfa-glucosidazei și a aldoreductazei. Antocianidele s-au manfestat ca inhibitori necompetitivi ai acestor enzime, iar acizii fenolici - ca inhibitori amestecați pentru α-amilază și α-glucozidază și inhibitori necompetitivi pentru aldoreductază. [11, 12].

Cercetările în domeniul preparatelor antidiabetice sunt într-o ascensiune permanentă, bazate pe elucidarea mecanismelor patogenetice ale dereglărilor metabolice în diabetul zaharat şi descoperirea unor noi ţinte terapeutice.

Bibliografia

1.    Chen Y. et al.  Discovery of Novel Insulin Sensitizers: Promising Approaches and Targets. PPAR Res. 2017; 2017: 8360919.

2.    Chikara G.et al. A Narrative Review of Potential Future Antidiabetic Drugs: Should We Expect More? Indian J Clin Biochem. 2018 Apr;33(2):121-131.

3.    da Silva PN.et al. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitors: a new antidiabetic drug class. Medchemcomm. 2018 Jun 6;9(8):1273-1281.

4.    Dewanjee S. et al. Molecular mechanism of diabetic neuropathy and its pharmacotherapeutic targets. Eur J Pharmacol. 2018 Aug 15;833:472-523.

5.    Dekkers CCJ, Gansevoort RT, Heerspink HJL New Diabetes Therapies and Diabetic Kidney Disease Progression: the Role of SGLT-2 Inhibitors. Curr Diab Rep. 2018 Mar 27;18(5):27.

6.    Dréanic MP, Edge CM, Tuttle T. New Insights into the Catalytic Mechanism of Aldose Reductase: A QM/MM Study. ACS Omega. 2017 Sep 30;2(9):5737-5747

7.    El Gamal H, Eid AH, Munusamy S. Renoprotective Effects of Aldose Reductase Inhibitor Epalrestat against High Glucose-Induced Cellular Injury. Biomed Res Int. 2017;2017:5903105.

8.    El Gamal H, Munusamy S. Aldose Reductase as a Drug Target for Treatment of Diabetic Nephropathy: Promises and Challenges.  Protein Pept Lett. 2017;24(1):71-77.

9.    Han L. et al. PPARs: regulators of metabolism and as therapeutic targets in cardiovascular disease. Part II: PPAR-β/δ and PPAR-γ. Future Cardiol. 2017 May; 13(3): 279–296.

10. Hoogwerf BJ, Doshi KB, Diab D. Pramlintide, the synthetic analogue of amylin: physiology, pathophysiology, and effects on glycemic control, body weight, and selected biomarkers of vascular risk. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):355-62.

11. Kalita D.et al. Inhibition of α-glucosidase, α-amylase, and aldose reductase by potato polyphenolic compounds. PLoS One. 2018 Jan 25;13(1):e0191025.

12. Kerru N.et al. Current anti-diabetic agents and their molecular targets: A review. Eur J Med Chem. 2018 May 25;152:436-488

13. Maltarollo VG.et al.  Advances and Challenges in Drug Design of PPARδ Ligands. Curr Drug Targets. 2018;19(2):144-154.

14. Marín-Peñalver JJ. et al. Update on the treatment of type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes. 2016 Sep 15;7(17):354-95.

15. Mittermayer F et al Addressing Unmet Medical Needs in Type 1 Diabetes:A Review of Drugs Under Development. Curr Diabetes Rev. 2017;13(3):300-314.

16. Palomer X. et al. PPARβ/δ: A Key Therapeutic Target in Metabolic Disorders. Int J Mol Sci. 2018 Mar 20;19(3). pii: E913.

17. Rochester CD, Akiyode O. Novel and emerging diabetes mellitus drug therapies for the type 2 diabetes patient.  World J Diabetes. 2014 Jun 15;5(3):305-15.

18. Santos LL. et al. Use of SGLT-2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Rev Assoc Med Bras (1992). 2017 Jul;63(7):636-641.

19. Scheen AJ..Pharmacodynamics, efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2015 Jan;75(1):33-59.

20. Scheen AJ. Cardiovascular Effects of New Oral Glucose-Lowering Agents: DPP-4 and SGLT-2 Inhibitors. Circ Res. 2018 May 11;122(10):1439-1459.

21. Shah RB, Insulin delivery methods: Past, present and future. Int J Pharm Investig. 2016 Jan-Mar;6(1):1-9

22. Yan LJ. Redox imbalance stress in diabetes mellitus: Role of the polyol pathway. Animal Model Exp Med. 2018 Mar;1(1):7-13.

23. Weikel KA., Ruderman NB., Cacicedo JM. Unraveling the actions of AMP-activated protein kinase in metabolic diseases: Systemic to molecular insights. Metabolism. 2016 May;65(5):634-45.