Antibioticele:
Antibioticele:
Antibioticele
sunt nişte chimioterapice produse de microorganisme sau sintetizate după
modelul compuşilor naturali, cu acţiune specifică asupra diferitor
microorganisme patogene – bacterii, riketsii, fungi etc.
Clasificarea antibioticelor după structura
chimică
I.
Antibioticele
beta-lactamice
A. Penicilinele
1) Biosintetice:
Benzilpenicilină Benzatinbenzilpenicilină
Procainpenicilină G Fenoximetilpenicilină
2) Izoxazolilpeniciline
(antistafilococice):
Meticilină Cloxacilină Flucloxacilină
Oxacilină Dicloxacilină Nafcilină
3) Aminopeniciline:
Ampicilină Epicilină Amoxicilină
Bacampicilină Ciclacilină Talampicilină
Pivampicilină Hetacilină
4) Carboxipenicicline:
Carbenicilină Carfecilină
Carindacilină Ticarcilină
5) Urcidopeniciline:
Mezlocilină Azlocilină Piperacilină
B. Cefalosporinele
1) generaţia I:
Cefadroxil Cefapirină Cefazolină
Cefalexină Cefatrizină Cefradină
Cefalotină Cefazedonă
2) generaţia II:
cefaclor Cefotetan Cefuroximă
Cefamandol Cefotiam Loracarbef
Cefonicid Cefoxitină
3) generaţia III:
Cefixim Cefpiramidă Ceftibuten
Cefodizimă Cefpodoximă Ceftizoximă
Cefoperazonă Cefsulodină Ceftriaxonă
Cefotaximă Ceftazidimă Latamoxef
4) generaţia IV:
Cefepimă Cefpiromă
C.
Carbapenemii:
Impienem Biapenem
D.
Monobactamii:
Aztreonam Carumonam
II.
Aminoglicozidele:
1) generaţia I:
Streptomicină Neomicină Spectinomicină
Kanamicină Paromomicină
2) generaţia II:
Gentamicină Tobramicină Sisomicină
3) generaţia III:
Amikacină Netilmicină
Isepamicină
III.
Macrolidele:
Eritromicină Roxitromicină Azitromicină
Oleandomicină Diritromicină Fluritromicină
Spiramicină Claritromicină Midecamicină
Josamicină
IV.
Lincosamidele:
Clindamicină
Lincomicină
V.
Tetraciclinele:
1) generaţia I:
tetraciclină rolitetraciclină
metaciclină
oxitetraciclină demeclociclină
2) generaţia II:
doxiciclină minociclină
VI.
Cloramfenicolul:
Cloramfenicol Cloramfenicol
sodiu succinat
Cloramfenicol palmitat Tiamfenicol.
VII.
Polipeptidele:
Polimixină B Colistină
Bacitracină
VIII. Glicopeptidele:
Vancomicină Ristomicină
Teicoplanină
IX. Derivaţii acidului
fuzidinic: fuzidină.
X. Ansamicinele (derivaţii
rifamicinei):
Rifampicină Rifaximină
Rifamicină Rifabutină.
XI.
Polienele:
Nistatină Amfotericină
B
Levorină Grizeofulvină.
XII.
Alte antibiotice:
Cicloserină Capreomicină
Fosfomicină Fuzafungină
ş.a.
Clasificarea
antibioticelor după mecanismul de acţiune:
I.
Inhibitorii sintezei membranei citoplasmatice
(peretelui celular):
Penicilinele, cefalosporinele, vancomicina,
ristomicina, bacitracina, cicloserina.
II.
Inhibitorii funcţiei membranei citoplasmatice:
Polimixinele, amfotericina B, polienele.
III.
Inhibitorii sintezei proteinelor:
Aminoglicozidele,
tetraciclinele, macrolidele, lincosamidele, cloramfenicolul, fuzidina.
Penicilinile:
Mecanismul
de acţiune:
Acţionează
bactericid, inhibând biosinteza peretelui celular al microorganismelor.
Acţiunea
se desfăşoară în trei etape. La etapa iniţială, are loc legarea antibioticului
de anumite proteine membranare specifice care servesc drept receptori specifici
(“penicilling binding proteins”). Prezenţa şi numărul lor sunt controlate de
cromosomi, astfel, mutaţiile cromozomiale pot modifica numărul şi afinitatea
acestor proteine pentru unele antibiotice beta lactamice. Unele din aceste proteine
inglobează transpeptidaze, care intervin în consolidarea peretelui celulelor
bacteriene prin formarea unei reţele de legături încrucişate. Penicilinele
cuplează aceste transpeptidaze, blocându-le şi împiedicând formarea legăturilor
transversale care asigură soliditatea peretelui celular. În plus, penicilinele
favorizează funcţia unor enzime autolitice, posibil prin înlăturarea unui
mecanism inhibitor, ca urmare a acţionării proteinelor membranare receptoare.
aceste deficienţe ale peretelui celular cauzate
de blocarea formării legăturilor încrucişate, activarea proceselor autolitice,
fac ca celulele bacteriene situate în mediul izoton să devină vulnerabile la
forţele osmotice (mediul celular este hiperton). Astfel are loc liza celulelor
bacteriene (acţiune bactericidă). În mediul hiperton, bacteriile transformate
în forme L (protoplaşti, sferoplaşti) pot supraveţui pentru un timp.
Microorganismele
inactive metabolic şi cele care nu se divid nu sunt afectate de către
peniciline deoarece procesul de formare a peretelui celular nu este operant.
Micoplasmele sunt de asemenea rezistente deoarece sunt lipsite de peretele
celular.
Unele
microorganisme prezintă rezistenţa naturală sau pot deveni rezistente la
diferite peniciline datorită capacităţii de a forma nişte enzime
(beta-lactamaze sau penicilinaze) capabile să desfacă inelul beta-lactamic,
inactivând molecula de antibiotic.
Rezistenţa
la peniciline se poate datora şi altor mecanisme. De exemplu, unii stafilococi
rezistenţi la meticilină sunt inaccesibili pentru antibiotic sau prezintă
modificări a unor receptori specifici. Unele tulpini rezistente de pneumococi
prezintă proteine membranare receptoare modificate, care nu mai pot lega
antibioticul.
Specrul de acţiune al penicilinelor:
Penicilinile biosintetice
(naturale) au spectru de acţiune relativ îngust ce
cuprinde: coci gram-pozitivi, coci gram-negativi, mulţi bacili gram-pozitivi,
spirochete şi actinomicete. Bacilii gram-negativi sunt rezistenţi în mod
natural la penicilinile biosintetice. Sunt sensibili: streptococul,
pneumococul, meningococul, bacilul difteric, bacilul cărbunos, clostridii
anaerobe, listeria, spirocheta sifilisului, actinomicete. Enterococul are o
sensibilitate mică. Sunt rezistente majoritatea tulpinilor de Staphilococcus
aureus, unele tulpini de Staphilococcus epidermidis, Bacteroides fragilis,
Haemophilus pertussis şi Brucella.
Penicilinile antistafilococice:
Au acelaşi spectru de acţiune ca şi penicilinele naturale cu unica deosebire că
acţionează şi stafilococul penicilinazo-pozitiv. În molecula penicilinelor
antistafilococice sunt prezente catene laterale voluminoase care fac ca
preparatele să fie rezistente la beta-lactamaza stafilococică.
În
ultimii ani s-au dezvoltat tulpini de stafilococ (mai ales Staphilococcus
epidermidis) rezistente la meticilină. Rezistenţa se datoreşte incapacităţii
antibioticului de a ajunge la locul de acţiune sau dificitului de receptori
specifici la nivelul membranei citoplasmatice bacteriene.
Aminopenicilinele. Antibioticele
semisintetice cuprinse în acest grup, având reprezentanţi principali ampicilina
şi amoxicilina au un spectru lărgit de acţiune comparativ cu penicilinele
naturale. Spectrul de acţiune cuprinde bacterii gram-pozitive şi bacterii
gram-negative (unele tulpini de Haemophilus influenzae, Escherihia coli,
Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis).
Pivampicilina,
bacampicilina şi talampicilina sunt esteri ai ampicilinei care acţionează prin
desfacerea antibioticului în organism cu eliberarea ampicilinei.
Carboxipenicilinele şi ureidopenicilinile,
ca şi benzilpenicilina, sunt active faţă de majoritatea bacteriilor
gram-pozitive. La concentraţii relativ mari sunt active şi faţă de tulpinele
unor bacterii gram-negative, inhibă majoritatea tulpinilor de Pseudomonas şi a
bacilului piocianic.
Farmacocinetica. Majoritatea
penicilinelor se absorb repede şi complet la administrarea parenterală.
Administrarea i/m a dozelor mari poate provoca acţiune iritantă locală, fiind
preferabilă uneori calea intravenoasă de administrare. Absorbţia penicilinelor
la administrarea orală este diferită, fiind dependenţă de stabilitatea la acid
clorhidric şi legarea de proteine. Pentru a minimaliza legarea preparatelor cu
componentele alimentelor se administrează pe nemâncate sau cel puţin peste o
oră după mese.
Penicilinile
se distribuie larg în ţesuturile şi lichidele organismului, inclusiv lichidul
pleural, pericardic, intraarticular, intraabdominal, plămâni, oase, vezica
biliară, rinichi. Penicilinile penetrează bariera placentară, trec în laptele
matern.
Majoritatea
penicilinilor (cu excepţia nafcilinei, oxacilinei, amoxicilinei) se
metabolizează în proporţie de până la 30% în ficat.
Eliminarea
penicilinilor se face preponderent pe cale renală (prin filtraţie glomerulară
şi secreţie tubulară). Unele peniciline se elimină în concentraţii mari cu bila
(nafcilina, ampicilina, mezlocilina, benzilpenicilina, piperacilina,
pivmecilinamul). Nafcilina se elimină în proporţie de 80% cu bila şi doar 20%
cu urina. Insuficienţa renală puţin modifică concentraţia plasmatică a
nafcilinei. Penicilinile deasemenea se elimină cu saliva, laptele matern
atingând concentraţii de 3-15% din cea plasmatică.
Parametrii farmacocinetici a
unor peniciline semisintetice
|
|
Absorbţiala administrare
orală (%)
|
Cuplarea cu protei-nele (%)
|
Metabolis-mul în ficat (%)
|
Eliminarea renală (%)
|
T1/2 la
clearance-ul creatininei
> 80 ml/min (ore)
|
|
Ampicilina
Amoxicilina
Carbenicilina
Cloxacilina
Dicloxacilina
Meticilina
Oxacilina
Nafcilina
Ticarcilina
|
35-50%
75-90%
nu
se absoarbe
50%
37-50%
este
inactivată de HCl
30-33%
slabă
nu
se absoarbe
|
20-25%
17-20%
45-50%
90-94%
90-98%
17-49%
80-90%
84-90%
45-65%
|
12-50%
30-50%
2%
9-22%
9-10%
8%
50%
60%
10%
|
25-60%
(oral)
50-85%
(i/v)
50-70%
până
la 90%
30-45%
60%
80%¤
40%
10-30%
90
%
|
1-1,5
ore
1-1,3
ore
1-1,5
ore
0,5-1
oră
0,5-1
oră
0,3-1
oră
0,5-0,7
ore
0,5-1,5
ore
1-1,2
ore
|
Reacţii adverse: Penicilinile
sunt cele mai puţin toxice printre antibiotice. Reacţiile adverse mai frecvent
sunt condiţionate de hipersensibilitate faţă de peniciline şi se manifestă prin
reacţii alergice. Reacţiile alergice sunt declanşate de administrarea
antibioticului la 10-15% din persoanele cu antecedente alergice la peniciline,
faţă de mai puţin de 1% în cazul celor fără asemenea antecedente. Pentru toate
penicilinele este caracteristică sensibilizarea încrucişată şi reacţiile
alergice încrucişate. Antigenitatea penicilinelor se datoreşte moleculelor de
antibiotic nemodificate, dar mai ales unor metaboliţi printre care şi
peniciloilamida ce rezultă din desfacerea inelului beta-lactamic. Cuplată cu
proteinele, peniciloilamida determină cel mai frecvent sensibilizarea.
Benzilpenicilina este foarte antigenică, penicilinele, semisintetice sunt mai
puţin sensibilizante cu excepţia ampicilinei care produce frecvent erupţii
cutanate.
Reacţiile
alergice se pot manifesta prin:
-
urticărie, eritem cutanat (cele
mai frecvente, circa 60% din totalul reacţiilor alergice);
-
erupţii purpurice, erupţii
buloase, reacţii cutanate grave de tipul Stevens-Johnson (sunt rare);
-
reacţii de tip boala serului, edem
angioneurotic, febră, reacţii pulmonare infiltrative cu eozinofilie, nefrită
interstiţială, tumefiere articulară (de asemenea se întâlnesc rar);
-
şocul anafilactic este cea mai
periculoasă manifestare a alergiei la peniciline şi are o frecvenţă la bolnavii
trataţi cu peniciline de circa 0,02%, 10% din cazurile de şoc anafilactic
evoluează letal.
Alte efecte nedorite: Dozele mari pot avea acţiune iritantă asupra SNC, inclusiv scoarţa
cerebrală (se întâlneşte rar, la doze mai mari de 20 mln benzilpenicilină în
zi).
Acţiunea iritantă
locală se poate manifesta la administrarea dozelor mari i/m sau i/v (dureri,
tromboflebite, degenerarea nervului infiltrat). La administrarea i/m a dozelor
mari de benzilpenicilină potasică se poate dezvolta necroză aseptică.
Preparatele cu
spectru lărgit (ampicilina, amoxicilina) administrate oral pot provoca
dereglări dispeptice – greaţă, vomă, diaree, enterite.
Interacţiuni
medicamentoase:
-
Heparina, anticoagulantele orale,
preparatele trombolitice în asociere cu doze mari de carbenicilină,
piperacilină, ticarcilină, administrate parenteral – creşte riscul hemoragiilor
deoarece penicilinele inhibă agregarea plachetelor.
-
Antiinflamatoriile nesteroidiene
(în special acidul acetilsalicilic, diflunisalul, alte salicilate),
sulfinpirazona, alţi inhibitori ai agregării plachetelor în asociere cu doze
mari de carbenicilină, piperacilină, ticarcilină – creşte riscul hemoragiilor
datorită interacţiunii aditive de inhibare a funcţiei plachetelor.
-
Metotrexatul în asociere cu
penicilinele – clearance-ul metotrexatului se poate diminua iar toxicitatea
creşte, ca urmare a competiţiei pentru secreţia tubulară în rinichi.
-
Probenicida în asociere cu
penicilinele – diminuiază secreţia tubulară a penicilinelor crescând
concentraţia lor plasmatică.
-
Colestiramina, colestipolul
diminuiază absorbţia intestinală a fenoximetilpenicilinei.
-
Inhibitorii enzimei de conversie,
diureticele economisitoare de potasiu în asociere cu benzilpenicilina potasică
pot duce la apariţia hiperkaliemiei.
Cefalosporinele
Sunt
o altă grupă de antibiotice beta-lactamice. Cefalosporinele au acţiune
bactericidă. Mecanismul de acţiune este asemănător ca la peniciline. Ca şi
penicilinele acţionează asupra unor proteine receptoare specifice, împiedicând
formarea legăturilor transversale la nivelul polimerului peptidoglicanic din
structura peretelui celulelor bacteriene şi activând autolizinele acestuia.
După
criterii biologice şi clinice cefalosporinele se clasifică în 4 generaţii:
Majoritatea absolută a cefalosporinelor sunt ineficace faţă de stafilococii
rezistenţi la meticilină şi faţă de enterococi.
Generaţia
I-îi include cefalosporinele clasice cum ar fi cefaloridina, cefalotina,
cefazolina, cefalexina ş.a. Spectru de acţiune cuprinde o bună parte din cocii
gram-pozitivi inclusiv pneumococul, streptococul (hemolitic, piogen, viridans),
stafilococul auriu, inclusiv tulpinile penicilinazo-pozitive, cocii
gram-negativi – meningococul, gonococul. Dintre bacilii gram-pozitivi sunt
sensibili Cl.perfringens şi bacilul difteric. Eficacitatea faţă de bacilii
gram-negativi este în general mică. Relativ sensibili sunt Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.
Particularităţile farmacocinetice
a unor cefalosporine de generaţia I.
Cefalotina se absoarbe puţin din
intestin, dar se absoarbe repede şi complet din locul injecţiei intramusculare.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de circa 71%. Difuzează bine în
ţesuturi şi în diferite lichide din organism, dar insuficient în lichidul
cefalorahidian. Se metabolizeză parţial (30%), se elimină prin secreţie
tubulară, 52% sub formă neschimbată. T ½ plasmatică este de 0,6 ore.
Cefazolina este de asemenea
inactivă pe cale orală, însă se absoarbe repede şi bine la injectarea i/m. Se
leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 89%. Timpul de înjumătăţire
plasmatic este de 1,8 ore, dar în ţesuturi persistă în concentraţie activă 8-9
ore. Este epurată prin eliminare renală, îndeosebi prin filtrare glomerulară.
Cefalexina are o
biodisponibilitate de 90% la administrare orală. Se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie de 10-15%. Timpul de înjumătăţire este de circa 0,9
ore. Este epurată pe cale renală, preponderent prin secreţie tubulară,
realizând concentraţii urinare mari de substanţă activă. În insuficienţă
renală, cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min doza se reduce de 2 ori.
Cefadroxilul. Administrat oral,
are o biodisponibilitate aproape totală. Este larg distribuit în ţesuturi. T ½
- 1,2 ore. În proporţie de 93% se elimină neschimbat cu urina.
Cegalosporinele din generaţia
a II-a
Este
o grupă heterogenă de preparate cu particularităţi individuale de activitate,
farmacocinetică şi toxicitate. La general, sunt active faţă de aceleaşi
microorganisme ca şi preparatele din generaţia I, dar acţionează un număr mai
mare de bacterii gram-negative. La cefalosporinele de generaţia a II-a sunt
sensibile Enterobacter, Klebsiella, (inclusiv tulpinile rezistente la
cefalotină), tulpinile indol pozitive de Proteus. Cefamandolul cefuroxima,
cefonicidul, cefaclorul sunt active faţă de H.influenzae, dar nu şi faţă de
Serratia şi B.Fragilis, pe când cefoxitina, cefotetanul sunt active faţă de
B.fragilis, unele tulpini Serratia dar nu influenţează Haemophilus influenzae.
Bacteriile gram-pozitive sunt mai puţin sensibile la cefalosporinele din
generaţia a II-a ccomparativ cu preparatele din I-ma generaţie.
Enteroocii
şi Pseudomonas aeruginosa sunt rezistenţi:
Particularităţile
farmacocinetice a unor cefalosporine din generaţia a II-a
Cefamandolul este inactiv pe
cale orală. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 74%. Timpul de
înjumătăţire plasmatic este de 0,8 ore, însă concentraţia activă în ţesuturi se
menţine circa 4 ore. Se elimină sub formă neschimbată cu urina.
Cefuroxima. Poate fi
administrară oral sub formă de axetil. În mucoasa intestinală şi în sânge, prin
hidroliză eliberează cefuroxima. Timpul de înjumătăţire mediu este de 1,7 ore.
Se elimină cu urina, 93% sub formă neschimbată.
Cefaclorul, la administrarea
orală are o biodisponibilitate de 95%. Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de 25%. timpul de
înjumătăţire 0,6-0,9 ore. se
elimină sub formă neschimbată cu urina până la 85%.
Cefoxitina nu se absoarbe din
intestin. Se administrează parenteral (i/m, i/v). Se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie de 73%. Timpul de înjumătăţire este de 0,7-1,1 ore,
concentraţia activă în ţesuturi se menţine până la 2 ore. Se metabolizează
puţin (până la 5%), se elimină preponderent sub formă neschimbată (până la 85%)
prin rinichi.
Cefalosporinele din generaţia
a III
Sunt
rezistente la beta-lactaze. Spectrul de acţiune a acestor preparate este lărgit
pentru flora gram-negativă. Preparatele din această generaţie de cefalosporine
au o activitate înaltă faţă de Haemophilus influenzae, Enterobacter (inclusiv
tulpinile polirezistente), Klebsiella pneumoniae, Branhamella catarrhalis,
Proteus vulgaris, Citobacter, Serratia, Providencia.
Activitatea
asupra bacilului piocianic şi bacteroides fragilis este moderată (cu excepţia
ceftizoximei, înalt eficiente faţă de B.fragilis). Activitatea asupra florei
anaerobe este asemănătoare cu cea a cefalosporinelor din generaţia I.
Ceftazidima şi cefoperazona sunt active faţă de Pseudomonas aeruginosa însă
alte preparate au acţiune moderată numai asupra unor tulpini.
Particularităţile
farmacocinetice a unor cefalosporine din generaţia a III:
Cefoperazona este inactivă pe
cale orală. Administrată parenteral, se leagă de proteinele plasmatice în proporţie
mare (până la 93%). Are un timp de înjumătăţire de 2,2 ore. Nu realizează
concentraţii eficiente în lichidul cefalorahidian.
Se
elimină preponderent (70%) prin bilă, restul – 20-30% prin rinichi sub formă
neschimbată.
Cefotaxima nu se absoarbe din
intestin. Legarea de proteinele plasmatice este moderată (36%). Timpul de
înjumătăţire plasmatică este de 1,1 ore. Pătrunde înlichidul cefalorahidian,
realizând concentraţii mari la bolnavii cu meningite. Se metabolizează în ficat
în proporţie de 40%. Se elimină cu urina sub formă neschimbată în proporţie de
55%.
Ceftriaxona de asemenea este
inactivă pe cale orală. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
90-95%. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 7,3 ore, dar nivelul activ al
preparatului se menţine în multe ţesuturi şi în lichidul cefalorahidian 24 ore,
ceea ce permite administrarea unei doze în zi. Se elimină neschimbată prin
rinichi în proporţie de 49%, restul cu bilă.
Cefixima poate fi administrată
oral, având biodisponibilitatea de 40-50% (sub formă de suspensie, realizează
concentraţii mai mari ca la administrarea în comprimate). Se leagă de
proteinele plasmatice în proporţie de 65-70%. Aproximativ 40% din cantitatea
absorbită se elimină cu urina. Timpul de înjumătăţire plasmatică – 3 ore.
Cefalosporinele din generaţia
a IV
Cefepima este principala
cefalosporină din generaţia a IV. Are un spectru antibacterian larg şi
probabilitatea mai mică de rezistenţă a bacteriilor, îndeosebi a celor care
produc beta-lactamaze. Antibioticul pătrunde mai repede decât cefalosporinele
din generaţia a 3-a prin membrana unor bacterii gram-negative datorită sarcinii
pozitive a moleculei, care uşurează trecerea prin canalele voltaj dependente
ale membranei. Are afinitate superioară faţă de proteinele membranare
receptoare. Totodată, afinitatea pentru beta-lactamaze este mai mică decât cea
a cefalosporinelor din generaţia a 3-a.
Spectrul
antibacterian include bacili gram-pozitivi şi gram-negativi.
Enterobacteriaceele sunt foarte sensibile la acţiunea preparatului, atât ele
care nu produc beta-lactamaze (E.coli, Proteus mirabilis), cât şi cele care
secretă beta-lactamaze (enterobacter,
Citrobacter, Serratia marcescens, Morganella morganii, Proteus). Antibioticul
are o potenţă mare faţă de Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoae, este
activ faţă de stafilococul auriu sensibil la meticilină şi faţă de streptococi
(în afara enterococului). Antibioticul de asemenea este activ faţă de
Pseudomonas şi alte bacterii gram-negative devenite rezistente la cefalosporinele
din generaţia a 3-a. Majoritatea enterococilor şi Listeria monocitogenes sunt
rezistente. Activitatea faţă de Bacteroides fragilis şi alţi anaerobi este mică
sau nulă.
Cefpiroma, considerată şi ea ca
cefalosporină de generaţia a 4-a are spectrul antibacterian asemănător
cefotaximei. Este mai activă ca cefotaxima faţă de streptococi, enterococi,
bacteriacee, Pseudomonas aeruginosa. Este rezistentă la acţiunea multor
beta-lactamaze.
Particularităţi
farmacocinetice:
Cefepima se administrează
parenteral, deoarece biodisponibilitatea nu este convenabilă la administrarea
orală. Se leagă în proporţie de 16-19% de proteinele plasmatice. Este epurată
predominant, prin eliminare renală, circa 88% sub formă neschimbată. Timpul de
înjumătăţire este de circa 2 ore.
Reacţii adverse:
Cefalosporinele
sensibilizează organismul şi pot provoca diferite reacţii alergice, inclusiv de
tip anafilactic, febră, erupţii cutanate însoţite de prurit, hiperemie, edem,
sindromul Stivens-Djons (vezicule, descvamarea epiteliului). Incidenţa
reacţiilor alergice este de 1-4%. Cu toate că inelul chimic al cefalosporinelor
într-o oarecare măsură este diferit de cel al penicilinelor – sunt posibile
reacţii alergice încrucişate.
Alte
reacţii adverse se întâlnesc rar. Anemia hemolitică autoimună poate fi la
administrarea diferitor cefalosporine dar comparativ mai frecvent la
administrarea cefotetanului.
Reacţiile
alergice asemănătoare cu boala serului se întâlnesc mai frecvent la
administrarea cefaclorului.
La
administrarea cefamandolului, cefoperazonei, cefotetanului, latamoxefului poate
fi hipoprotrombinemie cu hemoragii posibile.
Utilizarea
cefaloridinei, în prezent este limitată din cauza acţiunii nefrotoxice (nefrită
interstiţială, necroză tubulară).
Administrarea
ceftriaxonei se poate complica cu stază biliară, însoţită de simptomele
caracteristice (dureri în hipocondriul drept, regiunea epigastrică, greţuri,
vomă, anorexie).
Multe
cefalosporine din generaţia a 2-a şi în special a 3-a, sunt ineficiente faţă de
bacteriile gram-pozitive (în primul rând enterococi, stafilococi). La
administrarea acestor preparate, din cauza proliferării tulpinilor rezistente
se poate dezvolta superinfecţia.
Interacţiuni medicamentoase:
Consumul
băuturilor alcoolice trebuie evitat în cazurile de administrarea a
cefoperazonei, cefamandolului, cefotetanului deoarece aceste cefalosporine
inhibă enzima acetaldehiddehidrogenaza cu acumularea acetaldehidei şi apariţia
reacţiei de tip disulfiram.
În
cazurile de asociere a heparinei, anticoagulantelor indirecte, remediilor
trombolitice cu cefamandolul, cefoperazona, cefotetanul creşte riscul
hemoragiilor din cauza hipoprotrombinemiei (efect advers posibil al acestor
cefalosporine).
În
caz de asociere a aminoglicozidelor cu cefalotina creşte riscul apariţiei
efectelor nefrotoxice.
Probenicida
diminiiază secreţia tubulară a cefalosporinelor care sunt eliminate prin acest
mecanism, cu creşterea concentraţiei plasmatice a acestor cefalosporine.
Alte chimioterapice
beta-lactamice:
Monobactamii sunt nişte chimioterapice cu inel beta-lactamic monociclic.
Sunt
rezistenţi la beta-lactamaze şi sunt activi faţă de bacilii gram-negativi
aerobi.
Aztreonamul este primul preparat
chimioterapic cu o astfel de structură, fiind un analog sintetic al unui
antibiotic produs de Chromobacterium violaceum.
Spectrul
antibacterian cuprinde bacilii aerobi gram-negativi Escherichia coli, Proteus,
Serratia, Klebsiella, Enterobacter, Haemophilus influenzae, Branhamella
catarralis, Pseudomonas aeruginosa şi Pseudomonas species. Pseudomonas poate
dezvolta rezistenţă la antibiotic. Interacţionează sinergic cu
aminoglicozidele. Având o rezistenţă sporită la beta-lactamazele bacteriilor
gram-negative, aztreonamul este inactivat de beta-lactamazele stafilococice.
Mecanismul
de acţiune este asemănător ca la alte beta-lactamine. Iniţial se fixează de
proteinele specifice receptoare membranare, împiedicând sinteza peretelui
bacterian. Se produc forme alungite de bacterii care nu rezistă în mediul
izoton şi mor.
Carumonamul
este un alt preparat monobactamic cu spectru antimicrobian similar
aztreonamului.
Particularităţi
farmacocinetice: Aztreonamul nu este eficient fiind administrat pe cale
orală deoarece este inactivat în intestin. Se administrează parenteral (i/m,
i/v). Este distribuit în diferite ţesuturi, trece bariera hematoencefalică. Se
leagă de proteinele plasmatice în proporţie 50-60%. Se elimină cu urina, 70%
sub formă neschimbată. Timpul de înjumătăţire plasmatică 1,5-2 ore. În
insuficienţa renală avansată T ½ creşte considerabil (până la 8 ore).
Reacţii adverse. Se întâlnesc până la 7% din cazuri. Pot fi flebite
la administrare i/v, injecţiile i/m sunt dureroase. Pot fi fenomene dispeptice
(greţuri, vomă, diaree), creşterea tranzitorie a transaminazelor, icter,
erupţii cutanate. Pacienţii cu alergie la peniciline pot suporta aztreonamul
bine.
Carbapenemii
Carbapenemii
sunt o nouă clasă de chimioterapice asemănătoare după structură cu
antibioticele beta-lactamice.
Primul
preparat din acest grup a fost imipenemul. Are spectru larg de acţiune
şi activitate înaltă fiind bactericid aproape pentru toate bacteriile patogene
care posedă perete celular. Spectrul de acţiune cuprinde numeroase bacterii
gram-negative, gram-pozitive şi anaerobe. Este rezistent la beta-lactamaze, dar
este inactivat de dehidropeptidazele secretate de epiteliul tubilor renali. La
imipenem sunt sensibile majoritatea speciilor de bacterii gram-negative,
inclusiv multe tulpini de Pseudomonas aeruginosa. Eficacitatea faţă de cocii
gram-pozitivi (streptococi, stafilococi, pneumococi) este asemănătoare celei a
benzilpenicilinei cu excepţia stafilococilor penicilinazo-pozitivi.
Stafilococii rezistenţi la benzilpenicilină sunt sensibili la imipenem,
susceptibilitatea stafilococilor rezistenţi la meticilină ca şi a pneumococilor
rezistenţi la penicilină este variată. Imipenemul este cel mai activ preparat
beta-lactamic faţă de anaerobi, eficacitatea fiind comparabilă cu cea a
clindamicinei şi metronidazolului.
Biapenemul este un carbapenem cu
proprietăţi asemănătoare. Este puţin mai rezistent la dehidropeptidaza renală,
dar totuşi trebuie asociat cu cilastatina (inhibitor al dehidropeptidazei).
Meropenemul este un alt
carbapenem cu spectru foarte larg de acţiune ce include şi bacilul piocianic.
Este stabil faţă de dehidropeptidaza renală de aceea poate fi administrat fără
să fie asociat cu cilastatina.
Particularităţi farmacocinetice: Imipenemul nu se absoarbe la administrare
orală. Fiind injectat, după absorbţie ajunge în rinichi unde este hidrolizat de
către dehidropeptidaza-1. Pentru a preîntâmpina descompunerea preparatului,
imipenemul se administrează asociat cu cilastatina în proporţie 1:1, care
blochează enzima renală.
Imipenemul
se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 20%. Pătrunde bine în
ţesuturile şi lichidele din organism inclusiv lichidul cefalorahidian. Timpul
de înjumătăţire este o oră, dar poate creşte în insuficienţă renală. Este
metabolizat extrarenal parţial (până la 30%). Se elimină prin rinichi.
Indicaţii pentru administrare:
infecţii nosocomiale când sunt suspectate bacterii gram-negative
multirezistente, asociaţii de bacterii aerobe-anaerobe sau Pseudomonas
aeruginosa (pneumonii, infecţii intraabdominale, pelvine, bacteriemii, infecţii
urinare, osteomielită, infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi etc). În
infecţiile cu pseudomonas este recomandabilă asocierea cu un aminoglicozid.
Reacţii
adverse. Cele mai frecvente efecte adverse – greţuri, vomă, creşterea
enzimelor hepatice (până la 5%, diaree, erupţii cutanate (1-1,5%). Reacţiile
alergice pot fi încrucişate cu penicilinele. La bolnavii cu insuficienţă
renală, la administrarea dozelor mari pot fi convulsii.
Aminoglicozidele
Aminoglicozidele sunt o grupă de
antibiotice, iniţial obţinute din specia Streptomyces şi care posedă proprietăţi
comune chimice, antimicrobiene, farmacologice şi toxice.
Mecanismul de acţiune.
Aminoglicozidele sunt chimioterapice cu acţiune bactericidă, care omoară
bacteriile prin inhibarea sintezei proteinelor în ribosomi. Acţiunea începe
odată cu pătrunderea antibioticului prin membrana celulară. Penetrarea
membranei se face prin transport activ şi parţial prin difuziune. Deoarece
transportul activ este dependent de oxigen aceasta explică rezistenţa naturală
a bacteriilor anaerobe la aminoglicozide. În celulele microbiene
aminoglicozidele se fixează de subunităţile ribozomale 30 S cu inhibarea
ulterioară a sintezei proteinelor prin împiedicarea iniţierii formării
peptidelor, prin citirea greşită a codului genetic şi prin desfacerea
polizomilor în monozomi nefuncţionali.
Activitatea
antibacterială este dependentă de concentraţia antibioticului.
Acţiunea
antibacteriană este redusă în prezenţa puroiului, în condiţii de anaerobioză
(este inhibat mecanismul transportator) şi în mediu acid.
Spectrul de acţiune. Aminoglicozidele
sunt antibiotice cu spectru larg de acţiune care cuprinde majoritatea
bacteriilor gram-negative (escherichia
coli, Klebsiella, Shigella, Salmonella, Serattia, Enterobacter, Proteus) şi
stafilococii (inclusiv stafilococii meticilinorezistenţi). Din cocii
gram-pozitivi sunt moderat sensibili la aminoglicozide streptococii (inclusiv
enterococii) şi pneumococii, iar din cocii gram-negativi-gonococii şi
meningococii. Microflora anaerobă şi majoritatea microflorei gram-pozitive sunt
rezistente.
Aminoglicozidele din generaţia I: kanamicina,
streptomicina, neomicina, spectinomicina, paromomicina în prezent sunt
utilizate comparativ limitat din cauza toxicităţii înalte. Multe tulpini de
microbi au devenit pe parcurs rezistente la aceste antibiotice.
Kanamicina are un spectru larg
de acţiune ceva mai îngust ca al gentamicinei şi o potenţă în general mai mică.
O parte din tulpinile de Enterobacter, E.coli, Klebsiella şi Proteus ca şi
Mycobacterium tuberculosis sunt sensibile. Este ineficace faţă de Pseudomonas
şi majoritatea bacteriilor gram-pozitive.
Streptomicina are un spectru
antibacterian asemanator celui al kantamicinei. Inhibă Mycobacterium
tuberculosis la concentraţii mici şi este utilizată, în principal, în asociaţii
polichimioterapice pentru tratamentul tuberculozei. În rest utilizarea este
limitată la câteva infecţii: tularemie, bruceloză, pestă.
Neomicina are un spectru
de acţiune asemanator celui al streptomicinei, inclusiv o activitate slabă faşă
de streptococi şi bacilul piocianic.
Toxicitatea înaltă
nu permite utilizarea pe cale sistemică. Se poate administra pe cale orală în
infecţiile intestinale cu germenii sensibili sau pentru pregătirea
intervenţiilor chirurgicale pe colon. Deasemenea poate fi utilizată local pe
piele sub formă de unguent, pulbere, spray.
Spectinomicina acţionează
bacteriostatic numeroşi germeni gram-pozitivi, gram-negativi. Sensibilitatea
bacteriilor gram-negative este imprevizibilă. Are acţiune bactericidă faţă de
Neisseria gonorrhoeae. Se utilizează exclusiv în tratamentul gonoreei când
gonococii sunt penicilinozo-pozitivi şi la pacienţii cu alergie la peniciline.
Paromomicina este un
antibiotic asemănător chimic, biologic cu neomicina şi cu o toxicitate
sistemică mare. Se utilizează exclusiv în tratamentul amebiazei intestinale.
Aminoglicozidele din generaţia a 2-a sunt active faţă de bacilul
piocianic, acţionează şi bacteriile care au devenit rezistente la
aminoglicozidele din generaţia întîi.
Gentamicina este un
antibiotic produs de Micromonospora purpureea cu un spectru de acţiune larg ce
cuprinde multe bacterii gram-negative. O sensibilitate mare au E.coli,
Serratia, Enterobacter, Proteus indol-pozitiv. Potenţa preparatului este ceva
mai mică pentru Klebsiella pneumoniae şi Proteus mirabilis. Pseudomonas
aeruginosa este sensibil la concentraţii mari, potenţial toxice.
Gentamicina se
indică pentru tratamentul unor infecţii severe sau complicate produse de
germenii sensibili la preparat (Enterobacter, Serratia, Proteus,
Achinetobacter, Klebsiella, Pseudomonas).
Realizează
concentraţii mari în urină, este eficace în pielonefrite. Alcalinizarea urinei
favorizează acţiunea preparatului. În pneumoniile intraspitaliceşti se poate
asocia cu carbenicilina (agentul cauzal – piocianicul), cu ampicilina (agentul
cauzal – colibacilul sau Proteus mirabilis), cu o cefalosporină (Klebsiella).
Gentamicina se mai poate indica: în meningitele cauzate de bacili gram-negativi
sensibili (se poate administra sistemic sau intrarahidian); în endocardite cu
enterococi rezistenţi la streptomicină (se asociază cu benzilpenicilină sau
ampicilină); în arsuri infectate (se poate administra pe cale sistemică sau
topic).
Sisomicina este
asemănătoare chimic şi farmacologic cu gentamicina, având o potenţă mai mare.
Tobramicina este mai
puţin nefrotoxică în comparaţie cu gentamicina. Se foloseşte în tratamentul
septicemiei cauzate de germeni gram-negativi (în asociere cu o cefalosporină),
al indocarditei enterococice (în asociere cu benzilpenicilină sau ampicilină),
al infecţiilor cauzate de Pseudomonas (în asociere cu o penicilină
antipseudomonas).
Aminoglicozidele din generaţia a 3-a au o activitate mai mare faţă
de bacilul piocianic. Rezistenţa secundară a bacteriilor se întâlneşte mult mai
rar în comparaţie cu aminoglicozidele din generaţia I şi II.
Netilmicina este un
derivat semisintetic al sisomicinei cu spectru de acţiune larg. Netilmicina
este rezistentă la adenilare şi parţial la acetilare de către enzimele
microbiene, fiind activă faşă de multe tulpini rezistente la gentamicină şi
tobramicină.
Este preparatul de
elecţie în infecţiile nosocomiale severe cu germeni gram-negativi şi în
infecţiile iatrogene la bolnavii imunocompromişi.
Este mai puţin oto-
şi nefrotoxică comparativ cu alte aminoglicozide.
Isepamicina este un
derivat al gentamicinei. Are proprietăţi asemănătoare acesteia, dar este mai
puţin vulnerabilă la enzimele responsabile de rezistenţa bacteriană la
aminoglicozide.
Particularităţi farmacocinetice: aminoglicozidele
nu sunt rezistente în mediul acid, rău se absorb din tubul digestiv, pe cale
orală pot fi administrarte numai pentru acţiune locală în intestin. Trec în
laptele matern şi cu el se pot absorbi la nou născuţi datorită pearmebilităţii
crescute a mucoaselor.
Se administrează
parenteral, însă pot fi administrate şi în cavităţi seroase, şi endobronhial,
după indicaţii vitale şi endolumbal.
Concentraţia
maximală plasmatică se instalează peste 30 minute – 1 oră după injectarea
intramusculară. Concentraţia terapeutică se menţine pe parcursul a 8 ore (12
ore în cazul administrării canamicinei). Gentamicina posedă capacitatea de a se
cumula la administrarea repetată.
Aminoglicozidele
sunt distribuite în diverse ţesuturi şi lichide din organism, în meningite
ating concentraţii terapeutice în lichidul cefalorahidian (mai bine trece bariera
hematoencefalică gentamicina).
Sunt eliminate din
organism preponderent sub formă neschimbată prin filtraţie glomerulară şi
secreţie tubulară atingând în urină concentraţii mai mari decât cele
plasmatice. Clearance-ul hepatic este important doar pentru kanamicină (în bilă
formează concentraţii de 50% din concentraţia plasmatică).
Parametrii farmacocinetici ai
aminoglicozidelor
|
Preparatul
|
T ½ (ore)
|
Cuplarea cu proteinele
plasmatice (%)
|
Timpul de instalare a Cmax
(ore)
|
Eliminarea cu urina (%)
|
|
Streptomicina
Katamicina
Gentamicina
Tobramicina
Sisomicina
Amicacina
Netilmicina
|
2-3
2-2,5
1,7-2,3
2-2,5
2,5-3,5
2-3
1,5-2,7
|
25-35
–
25-30
–
25
4-11
5
|
1-2
1
1
0,5-1
0,5
1
0,5-1
|
60
50-80
60-100
90
80-87
65-94
45-90
|
Reacţii adverse: Aminoglicozidele sunt medicamente cu un
indice terapeutic mic (concentraţia terapeutică medie fiind apropiată de cea
toxică).
Principalele
efecte adverse sunt cauzate de ototoxicitatea şi nefrotoxicitatea acestor
preparate. Ototoxicitatea se manifestă prin leziuni cohleare şi vestibulare.
Kanamicina şi amikacina provoacă mai frecvent tulburări cohleare, streptomicina
şi gentamicina – tulburări vestibulare. Frecvenţa fenomenelor ototoxice,
relevante clinic, în cazul administrării timp de peste 2 săptămâni, este de 3%
pentru amikacină, 2% – pentru gentamicină, 1% pentru streptomicină, kanamicină,
tobramicină. Tulburările subclinice au o incidenţă mult mai mare (până la 25%).
Leziunile cohleare se manifestă la început prin senzaţia de înfundare a
urechilor, diminuarea percepţiei sunetelor de frecvenţa înaltă apoi se poate
instala surditatea. Leziunile vestibulare se pot manifesta la început prin
cefalee, greţuri, vomă, nistagm, tulburări de echilibru cu instalarea
ulterioară a unei labirintite cronice având drept simptom major ataxia.
Acţiunea
nefrotoxică a aminoglicozidelor se datorează acumulării preparatelor în
parenchimul renal şi se manifestă prin micşorarea capacităţii de concentrare a
urinii, proteinurie, cilindrurie cu creşterea în continuare a nivelului
plasmatic al creatininei ureei.
Morfologic
se observă o necroză tubulară proximală acută cu leziuni interstiţiale
secundare. Frecvenţa fenomenelor nefrotoxice semnificative este de circa 4%
pentru gentamicină, 3% - pentru kanamicină, 1% - pentru streptomicină.
Amicacina şi netilmicina sunt mai puţin nefrotoxice.
Administrarea
rapidă intravenoasă sau intracavitară (intrapleurală, intraabdominală) în doze
mari a aminoglicozidelor poate provoca bloc neuromuscular cu stare de oboseală
a musculaturii scheletice şi deprimarea respiraţiei. Miastenia gravă,
hipocalciemia, asocierea medicamentelor curarizante creşte riscul a unor astfel
de accidente.
Interacţiuni medicamentoase: Fiind
medicamente cu toxicitate înaltă, aminoglicozidele trebuie administrate în cure
scurte şi în asociere cu alte antibiotice.
În
infecţiile cu bacilul piocianic este eficientă asocierea aminoglicozidului cu
carbenicilină. Sunt sinergice asocierile între aminoglicozide şi
benzilpenicilină, cefalosporine.
Metoxifluranul
sau polimixinele administrate parenteral în asociere cu aminoglicozidele cresc
riscul efectelor nefrotoxice şi a blocului neuro-muscular cu deprimarea
respiraţiei.
În caz de utilizare a aminoglicozidelor
concomitent cu administrarea i/v a indometacinei la nou-născuţi poate fi
diminuat clearance-ul renal al aminoglicozidelor cu riscul apariţiei efectelor
toxice.
Macrolidele
Macrolidele
sunt nişte antibiotice care au în structura lor chimică un inel alifatic
lactonic de dimensiuni mari.
Mecanismul de acţiune: Macrolidele
se fixează de subunităţile ribozomale bacteriene 50 S cu inhibarea sintezei
proteinelor în ribosomi. Acţiunea este bacteriostatică sau bactericidă.
Acţiunea antibacteriană este sporită în mediul alcalin (pH – 8-8,5). Spectrul
antibacterian cuprinde bacterii aerobe gram-pozitive, unele bacterii negative
aerobe şi unele bacterii anaerobe.
Eritromicina are un spectru
antibacterian relativ îngust, asemănător cu spectrul penicilinelor naturale.
Antibioticul este eficace faţă de majoritatea cocilor gram-pozitivi
(streptococii, pneumococii, stafilococii), bacilii gram-pozitivi (bacilul
difteric, clostridium
perfringens, Cl.tetani, Listeria monocytogenes). Alte microorganisme cu
sensibilitate semnificativă terapeutic sunt: Bordetella pertussis, Legionella
pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, unele ricketsii şi
chlamidii. Cocii gram-negativi sunt moderat sensibili. Multe tulpini de
enterococi, stafilococi şi gonococi sunt rezistente la eritromicină.
Eritromicina
acţionează bacteriostatic sau bactericid în funcţie de concentraţia
antibioticului, specia microbiană, faza de creştere.
Indicaţii de administrare: Eritromicina
este preparatul de elecţie în pneumoniile cauzate de Mycoplasma pneumoniae şi
Chlamydia trachomatis (la sugari), în tratamentul bolii legionarilor, enterocolitei
cu Campylobacter fetus jejuni, tusei convulsive, eritrasmei. Mai poate fi
indicată în locul penicilinei bolnavii cu alergie la peniciline în infecţii
streptococice (faringită, scarlatină, erizipel, otită medie) sau pneumococice
(pneumonie, otită medie). Mai poate fi indicată ca alternativă a penicilinei la
în antrax, infecţiile cu Listeria monocytogenes, actinomicoză, sifilisul
recent.
Oleandomicina are proprietăţi
asemănătoare eritromicinei, fiind ceva mai puţin activă. Se administrează oral
sub formă acetilată – troleandomicină sau triacetiloleandomicină care se absorb
mai bine.
Spiramicina este o macrolidă mai
rezistentă ca eritromicina la acidul clorhidric, dar mai puţin eficace. Spectru
de acţiune este asemănător eritromicinei. Se poate indica ca remediu alternativ
în tratamentul toxoplasmosei la femeile însărcinate, deoarece este lipsită de
acţiune teratogenă şi micşorează riscul transmiterii bolii de la mamă la făt.
În
alte infecţii este preparat de a doua alegere.
Iosamicina are un spectru antibacterian
de acţiune asemănător cu spectrul altor macrolide, fiind mai activă faţă de
chlamidii anaerobe şi Campylobacter jejuni. Ca indicaţii pentru administrare
sunt: antraxul, infecţiile organelor genitale provocate de Chlamydia
trachomatis, infecţiile căilor respiratorii, ornitoza, scarlatina, infecţiile
pielii şi ţesuturilor moi.
Roxitromicina este o
macrolidă semisintetică recentă. Spectrul antibacterian este similar celui al
eritromicinei, dar având o penetrabilitate crescută în macrofage şi leucocite
are o eficacitate mai înaltă în infecţii cu germeni ca Legionella sau Chlamidia
care se pot dezvolta intracelular. Spectrul antibacterian cuprinde bacterii
gram-pozitive şi gram-negative. Din bacteriile gram-negative sunt sensibile la
roxitromicină, Branhamella catarrhalis, Legionella pneumophila, Neisseria
gonoroeae, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi.
Roxitromicina
este activă şi faşă de alte microorganisme inclusiv Bacteroides fragillis,
Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis.
Se
poate indica în infecţii provocate de bacteriile sensibile la preparat:
-
infecţii ale căilor respiratorii
superioare (sinusite, tonzilite, faringite);
-
infecţii ale căilor respiratorii
inferioare (bronşite, pneumonii);
-
infecţii ale pielii şi ţesuturilor
moi, în profilaxia meningitei meningococice.
Diritromicina este un
antibiotic cu spectrul de acţiune asemănător eritromicinei având şi unele
avantaje. Are o perioadă de înjumîtîţire mai lungă şi în unele ţesuturi atinge
concentraţii mai mari ca eritromicina. Este indicată în exacerbările acute ale
bronşitei cronice, în pneumoniile cu Legionella, Mycoplasma, pneumococ, în
faringitele streptococice, în infecţiile cutanate provocate de germenii
sensibili.
Claritromicina este un
derivat de eritromicină cu o activitate antibacteriană mai înaltă ca la
eritromicină. Concentraţia minimală inhibitoare a claritromicinei faţă de
astfel de bacterii ca Streptococcus, Staphilococcus aureus sensibil la
meticilină, Haemophilius influenzae este de 2-4 ori mai mică ca la eritromicină.
Activitatea claritromicinei faşă de Mycobacterium avium este de 8-32 ori mai
înaltă. Claritromicina posedă o activitate mai mare ca eritromocina şi faţă de
Legionella pneumophila, Branhamella catarralis, Chlamydia trachomatis,
Ureaplasma urealyticum şi Helicobacter pylori.
Activitatea faţă de
Neisseria gonorrhoeae, cocii anaerobi gram-pozitivi, tulpinile de Bacteroides
este similară ca a eritromicinei.
Craritromicina, in
vitro este neactivă faţă de Mycobacterium tuberculosis.
Indicaţiile de
administrare sunt aceleaşi ca şi la alte macrolide – faringita streptococică,
sinusita pneumococică, exacerbările acute ale bronşitei cronice provocate de H
influenzae, Branhamella catarralis, pneumococ, pneumoniile provocate de
pneumococ, Mycoplasma, infecţiile cutanate provocate de streptococ, pneumococ,
infecţiile cu Mycobacterium avium, Helicobacter (la ulceroşi), toxoplasmoză.
Azitromicina este primul
preparat dintr-o nouă grupă de antibiotice numite azolide. Mecanismul de
acţiune este acelaşi ca la alte microlide – se fixează de subunitatea 50 S a
ribozomei 70 S la bacteriile sensibile inhibând sinteza proteică ARN
dependentă.
Azitromicina este
mai activă decât eritromicina faţă de unele bacterii gram-negative aerobe: H
influenzae, Moraxella, Legionella, Neisseria, Bordetella. Deasemenea este
superioară eritromicinei faţă de Mycoplasma, Chlamydia ca şi faţă de anaerobi
cum sunt Clostridium perfringens, Bacteroides, Propionilbacterium.
Este eficace faţă
de micobacterii (cu excepţia Mycobacterium tuberculosis). Este mai puţin activă
decât eritromicina faţă de stafilococi şi streptococi.
Azitromicina ca şi
claritromicina are toate indicaţiile eritromicinei având avantajele unor scheme
de tratament mai convenabile şi a unei toleranţe mai bune. Este considerată ca
antibiotic de ales în unele infecţii cu Chlamydia trachomatis (trahom,
uretrite, cervicite).
Proprietăţi farmacocinetice a
unor macrolide
Eritromicina. Biodisponibilitatea variază în limitele 30-65% în funcţie de sarea
respectivă ce reprezintă ingredientul activ al preparatului. Eritromicina este
instabilă în mediul acid din stomac, dar formele cu înveliş enterosolubil şi
Erythromycinum Estolatum sunt acidorezistente. Se fixează de proteinele
plasmatice în proporţie de 70-90%. Pătrunde bine în majoritatea ţesuturilor şi
compartimentelor lichidiene cu excepţia lichidului cefalorahidian. Trece
bariera placentară şi în laptele matern. Se metabolizează în ficat. Se
concentrează în ficat şi se elimină prin bilă în concentraţii mari. Cu urina se
elimină în proporţie de 2-5% după administrarea orală şi 12-15% după
administrarea i/v (sub formă neschimbată). Timpul de înjumătăţire 1,4-2 ore.
Roxitromicina este
stabilă în acidul clorhidric şi se absoarbe bine din intestin.
Biodisponibilitatea la administrarea orală – 50%. Realizează concentraţii
plasmatice de 4 ori mai mari ca eritromicina. Este distribuită larg în
ţesuturile şi lichidele organismului. Concentraţii mari de roxitromicină se
depistează în plămâni, lichidul sinovial, organele genitale feminine, ficat,
piele, lichidul lacrimal, amigdale. Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de 96%. Se metabolizează parţial. Cea mai mare parte (53%) se elimină
cu masele fecale sub formă neschimbată şi sub formă de metaboliţi, 7-12% se
elimină cu urina, 15% prin plămâni.
Timpul de
înjumătăţire este 12 ore la adulţi şi 20 ore la copii.
Claritromicina este
stabilă în mediul acid, se absoarbe bine din tubul digestiv, având o
biodisponibilitate de 55%. Este distribuită larg în ţesuturi, se acumulează
intracelular, uşor pătrunde în leucocite şi macrofage. Se metabolizează în
ficat, unul dintre metaboliţi (14-hidroxiclaritomicina) are o activitate
similară cu a eritromicinei acţionând sinergic. Timpul de înjumătăţire este
dependent de doză, la administrarea a 250 mg peste fiecare 12 ore este de 3-4
ore (5-6 ore la administrarea a 500 mg peste fiecare 12 ore). Se elimină cu
urina, 36% sub formă neschimbată.
Azitromicina. Se absoarbe repede, are o biodisponibilitate de 37%. Se acumulează în
ţesuturi, de unde este eliberată lent, timpul de înjumătăţire tisular este 60
ore. Cuplarea cu proteinele plasmatice este dependentă de concentraţie –
aproximativ 50% la 0,02-0,05 mcg/ml şi 7% la 1 mcg/ml. se metabolizează în
ficat, parţial formând metaboliţi neactivi. Se elimină aproape în totalitate
prin bilă, 50% sub formă neschimbată.
Reacţii adverse:
Eritromicina provoacă frecvent
fenomene de iritaţie digestivă cu neplăcere epigastrică, greţuri, vomă, diaree.
Alte reacţii adverse se întâlnesc rar. Ocazional pot fi reacţii alergice, la
administrarea intravenoasă – flebite. Au fost semnalate cazuri de hepatită
colestatică.
Iosamicina este relativ bine
suportată – tulburările digestive sunt minore, reacţiile alergice sunt rare. La
bolnavii cu insuficienţa hetatobiliară poate înrăutăţi probele hepatice.
Roxitromicina este comparativ
bine suportată. Poate provoca dereglări dispeptice – epigastralgii, anorexic,
greţuri, vomă, diaree, meteorism, rareori – reacţii alergice cu erupţii
cutanate, edem Quinke, creşterea tranzitorie a transaminazelor.
Diritromicina mai frecvent
provocată dureri abdominale, greţuri, vomă, diaree, ameţeli, cefalee, rar –
colită provocată de Clostridium dificile.
Claritromicina este relativ bine
suportată. Poate provoca ocazional reacţii adverse digestive (dureri
abdominale, greaţă, diaree) dar mai puţin frecvente ca la administrarea
eritromicinei. Au fost semnalate cazuri de acţiune hepatotoxică cu hepatită
colestatică şi creşterea enzimelor hepatice.
Azitromicina uneori poate
provoca tulburări gastrointestinale dar ele survin mai rar decât pentru
eritromicină şi sunt minore. Au mai fost semnalate ocazional reacţii alergice
(erupţii cutanate, angioedem, artralgii) rareori – creşterea enzimelor
hepatice, icter colestatic.
Interacţiuni medicamentoase.
Eritromicina
încetineşte metabolizarea hepatică a carbamazepinei, acidului valproic,
warfarinei, teofilinei, dizopiramidei, ciclosporinei crescând concentraţia
plasmatică a acestor medicamente.
În caz de asociere
a antiacidelor sau H2-histaminoblobantelor cu diritromicina creşte
absorbţia diritromicinei datorită diminuării acidităţii sucului stomacal.
În timpul
tratamentului cu macrolide acţiunea contraceptivelor orale hormonale poate fi
diminuată, sunt necesare remedii anticoncepţionale suplimentare.
Este incompatibilă
asocierea astemizolului sau terfenadinei cu macrolidele, deoarece creşte riscul
aritmiilor cardiace grave, uneori cu sfârşit letal.
Lincosamidele
Lincosamidele au în
structură unele asemănări cu eritromicina ceea ce explică proprietăţi biologice
apropiate şi un mecanism de acţiune comun.
Mecanismul de acţiune: Lincosamidele se fixează de subunităţile ribosomale bacteriene 50 S
împiedicând formarea legăturilor peptidice, consecutiv – sinteza proteinelor
microbiene. Clindamicina, ca urmare a legării rezistente de ribosomii
bacterieni, are efect postantibiotic prelungit.
Acţionează
bacteriostatic sau bactericid în funcţie de microorganism şi de concentraţia
antibioticului.
spectrul de acţiune al lincosamidelor
cuprinde bacteriile gram-pozitive şi anaerobe.
Lincosamidele sunt
active faşă de majoritatea cocilor gram-pozitivi (pneumocici, streptococi,
stfilococi) cu excepţia enterococilor şi stafilococilor meticilino-rezistenţi,
sunt active faţă de Corynebacterium diphteriae şi faţă de majoritatea
anaerobilor patogeni. Sunt sensibili Bacterioides fragilis, clostridiile,
peptococii. (Clostridium dificile este de obicei rezistent).
Lincosamidele
deasemenea sunt active faţă de unele bacterii gram-negative (Bacillus
anthracis), micoplasme, bacilul hemolitic.
Clindamicina în
doze mari are o oarecare activitate faţă de Chlamydia trachomatis şi unele
protozoare – Toxoplasma gondi, Plasmodium, Pneumocystis carinii, Babesia.
Majoritatea
bacteriilor gram-negative aerobe ca şi enterococii sau stafilococii
meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi primar la lincosamide.
Indicaţii de administrare
(a clindamicinei):
-
medicaţie de primă alegere în infecţiile cu anaerobi:
a) pulmonare (pneumonii, empiem, abces pulmonar);
b) abdominale (peritonite, abcese);
c) pelvine (endometrite, abcese ovariene, infecţii postchirurgicale
vaginale).
-
Septicemii bacteriene provocate de
anaerobi, streptococi, stafilococi.
-
Ca remedu suplimentar în
tratamentul chirurgical al afecţiunilor infecţioase a oaselor, articulaţiilor
şi a osteomielitei hematogene provocate de stafilococi.
-
Infecţii grave ale pielii şi
ţesuturilor moi provocate de anaerobi, streptocici şi stafilococi.
-
Ca preparat de a doua alegere în
pneumonii provocate de pneumococi, streptococi, stafilococi (sensibili).
-
Actinomicoză (ca alternativă a
benzinpenicilinei).
-
În asociere cu primachina în
pneumonia cu Pneumocystis carinii.
-
În unele infecţii cu protozoare –
malaria falciparum rezistentă la clorochină, babezioză, toxoplasmoză (în
asociere cu alte antiprotozoare).
Lincomicina poate
fi indicată în infecţii grave provocate de tulpinile sensibile de streptococi,
pneumococi, stafilococi, însă este mai puţin activă şi provoacă mai frecvent
reacţii adverse decât clindamicina, din care cauze şi este înlocuită frecvent
de aceasta.
Proprietăţi farmacocinetice:
Clindamicina. Se absoarbe repede
la administrarea orală, având o biodisponibilitate de 90%. Se leagă în
proporţie de 92-94% de proteinele plasmatice. Se distribuie larg în ţesuturi şi
lichide, realizând concentraţii active în ţesutul pulmonar şi lichidul pleural,
în ficat şi în bilă, în oase, în lichidul sinovial, în prostată, in ţesuturile
moi, se concentrează în leucocitele polimorfonucleare, în macrofagele
alveolare, pătrunde în abcese. Trece bariera placentară. Slab pătrunde în
lichidul cefalorahidian şi în creier. Timpul de înjumătăţire mediu este de 2,7
ore.
Clindamicina este
în mare măsură metabolizată în ficat formând şi metaboliţi activi. Se elimină
preponderent cu bila, circa 13% se elimină sub formă neschimbată cu urina.
Lincomicina se absoarbe din
tractul gastrointestinal incomplet, având o biodisponibilitate de 20-30%. Este
distribuită larg în diferite ţesuturi şi lichide realizând concentraţii înalte
în oase (25-40% din concentraţia plasmatică), bilă, urină. Trece repede bariera
placentară, trece în laptele matern. Slab trece în lichidul cefalorahidian. Se
leagă de proteinele plasmatice în mediu 70-75%. Este metabolizată parţial. Se
elimină prin bilă şi cu urina. La administrarea orală, 30-40% din doza
administrată se elimină cu masele fecale.
Reacţii adverse:
Lincomicina. La 10-20% din
pacienţi, la administrare orală, sunt posibile dereglări dispeptice (dureri
abdominale, greţuri, vomă, diaree). O altă complicaţie mai puţin frecventă, dar
gravă este colita pseudomembranoasă. Este posibilă sensibilizarea organismului
cu apariţia erupţiilor cutanate, însoţite de eritem, prurit. Rar poate apărea
neutropenie, trombocitopenie.
Clindamicina provoacă frecvent
diaree banală (10-20%) şi erupţii cutanate (10%). Alte reacţii adverse rare
sunt: glosită, stomatită, vaginită, leucopenie, trombocitopenie, afectare
hepatică (uneori cu icter).
Interacţiuni medicamentoase.
Lincosamidele, în
caz de asociere, potenţiază acţiunea miorelaxantelor, anestezicelor generale la
nivelul conducerii neuro-musculare şi diminuiază acţiunea preparatelor
antimiastenice.
Cloramfenicolul,
eritromicina pot deplasa clindamicina, lincomicina din locurile de legare cu
subunităţile 50 S ribosomale împiedicând apariţia efectului lincosamidelor.
În caz de
administrare concomitentă pe cale orală a antidiareicelor adsorbante cu
lincosamidele, absorbţia clindamicinei, lincomicinei este încetinită
considerabil.
tetraciclinele
Tetraciclinele sunt
antibiotice bacteriostatice cu spectru larg de acţiune. Clortetraciclina şi
oxitetraciclina, antibiotice naturale, au fost obţinute din Streptomyces
aureofaciens şi respectiv Streptomyces rimosus în anii 1948-1950. Tetraciclina
este un analog fără clor, obţinută prin dehalogenizarea clortetraciclinei în
1953. Demeclocilina a fost obţinută prin demetilarea clortetraciclinei.
Folosirea lor este actualmente întru-câtva limitată din cauza frecvenţei
relativ mari a tulpinilor bacteriene rezistente.
Tetraciclinele
semisintetice din generaţia a doua – doxiciclina şi minociclina au o potenţă
mai mare, sunt active faţă de unele tulpini bacteriene rezistente la
tetraciclinele clasice, se absorb aproape complet din intestin, au o
penetrabilitate tisulară superioară şi menţin concentraţii active timp mai
îndelungat.
Mecanismul de acţiune.
Tetraciclinele penetrează prin difiziune membrana externă a bacililor
gram-negativi şi sunt transportate activ prin membrana citoplasmatică a
celulelor microbiene, acumulându-se intracelular. Celulele sensibile acumulează
tetraciclinele în concentraţii ce depăşesc mult concentraţiile extracelulare. În
interiorul celulei, tetraciclinele se leagă reversibil de subunităţile
ribozomale 30 S cu blocarea consecutivă a legării aminoacil-ARNt de complexul
ARNm –ribozom. Ca urmare, este oprită includerea aminoacizilor în lanţul
peptidic şi respectiv împiedicată sinteza proteinelor bacteriene.
Spectrul de acţiune al
tetraciclinelor cuprinde bacterii gram-pozitive şi gram-negative – pneumococi,
gonococi, meningococi, Branchamella catarrhalis, Listeria, B-anthracis,
Brucella, Vibrio cholerae, Yersinia, Francisella, Haemophilus influenzae,
Haemophilus ducreyi, Propionbacterium acnes, kampilobacterii, fuzobacterii,
clostridii, riketsii, spirochete, micoplasme, chlamidii şi unele protozoare.
O mare parte din
tulpinile de streptococ hemolitic, enterococi, E.coli, Klebsiella, Shigella,
Enterobacter, Haemophilus influenzae, Seratia şi Proteus indol-pozitiv,
majoritatea tulpinilor de Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa şi
bacteroizi sunt rezistente la tetracicline.
Farmacocinetica. Profilul
farmacocinetic al tetraciclinelor este întrucâtva diferit în funcţie de
generaţie. Preparatele din generaţia a doua fiind mai liposolubile sunt mai
avantajoase din punct de vedere al biodisponibilităţii, distribuţiei tisulare
şi epurării.
Tetraciclina,
oxitetraciclina, demeclociclina se absorb din tractul gastro-intestinal în
proporţie de 60-80%, doxicilina şi minociclina în proporţie de 90-100%.
Absorbţia se petrece preponderent în porţiunea superioară a intestinului
subţire. Absorbţia este diminuată în caz de utilizare concomitentă a produselor
lactate, a medicamentelor care conţin calciu, magneziu, fier, datorită formării
chelaţilor neabsorbabili. Cuplarea cu proteinele plasmatice variază între 65%
(tetraciclina) şi 88% (doxicilina). Tetraciclinele sunt distribuite larg în
ţesuturile şi lichidele din organism. Pătrunderea în ţesuturi este superioară
în cazul doxiciclinei şi minociclinei. Ele realizează concentraţii mari în
plămâni, bilă, splină, rinichi, prostată, miometriu, se acumulează în focarul
de inflamaţie. În ţesutul pulmonar, concentraţia tetraciclinelor poate depăşi
concentraţia plasmatică de 10-15 ori, în bilă-de 5-10 ori. Pătrunderea în
lichidul cerebro-spinal este limitată, realizând concentraţii aproximativă de
10% (în meningite 15-50%) din concentraţia plasmatică. Trec bariera placentară,
realizează concentraţii relativ mari în lapte (până la 50-100%). Tetraciclinele
se acumulează în oase şi în dinţi. Tetraciclinele se metabolizează slab,
excepţie fac doxiciclina şi minociclina, administrarea cărora nu este recomandabilă
în insuficienţă hepatică. Se elimină tetraciclinele prin bilă şi cu urina. La
administrarea orală, cu masele fecale se elimină în mediu 20-50% din doză, la
administrare parenterală 6-10%. Prin rinichi se elimină 10-25% din doză la
administrarea orală şi 20-70% la administrare intravenoasă. Doxiciclina nu se
elimină prin rinichi, eliminându-se prin colon sub formă de chelaţi inactivi.
Parametrii farmacocinetici ai
tetraciclinelor
|
Preparatul
|
Absorbţia la admi-nistrare orală (%)
|
Cuplarea cu protei-nele plas-matice (%)
|
Timpul de înjumătăţire
|
Căile de eliminare (pri-mare/secunda-re-% de
elimi-nare sub formă neschimbată)
|
Influenţa alimentelor asupra absorbţiei
|
|
|
în normă (ore)
|
în anurie (ore)
|
|||||
|
Demeclocic-lina
|
66
|
91
|
10-17
|
40-60
|
Prin rinichi/cu bila (42%)
|
diminuare
|
|
Oxitetracicli-na
|
58
|
35
|
6-10
|
47-66
|
Prin rinichi/cu bila (70%)
|
diminuare
|
|
Tetraciclina
|
75-77
|
65
|
6-11
|
57-108
|
Prin rinichi/cu bila (60%)
|
diminuare
|
|
Doxiciclina
|
90-100
|
93
|
12-22
|
12-22
|
cu bila /prin rinichi
(35%)
|
influenţează
nesemnifica-tivă
|
|
Minociclina
|
90-100
|
76
|
11-23
|
11-23
|
cu bila /prin rinichi
(5-10%)
|
influenţează
nesemnifica-tivă
|
Indicaţii de administrare:
Tetraciclinele sunt
antibiotice de primă alegere în tratamentul brucelozei, febrei recurente,
holerei, richetsiozelor (tifos exantematic, febra Q), în infecţii cu Chlamydia
(limfogranulomatoză veneriană, uretrite nespecifice, psittacoză, trahom) şi cu
Mycoplasma.
Tetraciclinele sunt
avantajoase în pneumoniile provocate de Chlamydia, Coxiella, Francisella,
Mycoplasma ca şi în infecţiile pelvine provocate de bacili gram-negativi
sensibili.
Se mai pot indica
în episoadele acute ale bronşitei cronice, în sifilis, actinomicoză, antrax,
angina Vincent, nocardioză, dizenterie, pneumonie pneumococică, infecţiile cu
Yersinia şi cu Listeria, în acne (minociclina).
Contraindicaţii: Tetraciclinele sunt contraindicate în insuficienţa renală (cu excepţie
doxiciclinei) la femeile însărcinate şi la copii până la 8 ani.
Reacţii adverse: La administrarea tetraciclinelor reacţiile
adverse se întâlnesc în 7-30% din cazuri, cu predominarea fenomenelor toxice.
a)
Din partea tubului digestiv: fenomene de iritaţie gastrică şi intestinală – pirozis, greaţă, vomă,
dureri epigastrice, diaree cauzate de acţiunea iritantă a preparatelor asupra
mucoasei gastro-intestinale. După câteva zile de administrare orală, în special
a preparatelor din prima generaţie, pot apărea fenomene de disbacterioză
intestinală şi infecţii enterice cu Pseudomonas, Proteus, stafilococi, Candida
şi alte bacterii rezistente la tetracicline.
b)
Acţiunea hepatotoxică: Tetraciclinele pot deregla funcţia ficatului. Dozele mari, mai ales
când sunt administrate parenteral, pot fi cauză de infiltraţie grasă a
ficatului. Au fost semnalate cazuri de dezvoltare a necrozei hepatice la dozele
nictemerale de 4 g şi mai mult administrate intravenos. Hepatotoxicitatea este
favorizată de insuficienţa renală, sarcină, malnutriţie, coexistenţa altor boli
hepatice.
c)
Acţiunea nefrotoxică: Preparatele de tetraciclină
învechite provoacă uneori o tubulopatie proximală de tip sindrom Fanconi cu
poliurie, polidipsie, proteinurie şi aminoacidure, glicozurie, acidoză, greţuri
şi vărsături. Asocierea tetraciclinelor cu diureticele poate duce la retenţia
azotului. La administrarea dozelor mari persoanelor subnutrite se negativează balanţa
azotată, creşte azotul neproteic în ser şi eliminarea urinară de azot, se
produce pierdere în greutate – fenomene atribuite inhibării anabolismului
proteic. La bolnavii cu insuficienţă renală tetraciclinele (cu excepţia
doxicilinei) sunt contraindicate, deoarece acumulându-se provoacă fenomene
toxice, inclusiv afectarea toxică a rinichiului cu degenerescenţa grasă a
celulelor tubulare. La femeile însărcinate se pot dezvolta ocazional fenomene
de insuficienţă hepato-renală cu icter, acidoză, retenţie azotată şi şoc.
d)
Oasele şi dinţii: tetraciclinele se
acumulează în ţesuturile calcificate, unde formează chelaţi cu ortofosfatul de
calciu. Depunerea în oase poate provoca inhibarea creşterii copiilor,
ireversibilă la tratamentul îndelungat cu doze mari. Depunerea în dinţi produce
colorarea în brun a dinţilor, cu hipoplazia smalţului dentar.
La sugari poate
creşte presiunea lichidului cefalorahidian cu bombarea fontanelelor.
Din aceste motive
tetraciclinele sunt contraindicate la femeile însărcinate şi copiii mai mici de
8 ani.
e)
Fotosensibilizarea. Administrarea tetraciclinelor, în special a demeclociclinei poate
provoca fenomene de fotosensibilizare la razele solare şi ultraviolete mai ales
la persoanele blonde. Reacţiile fototoxice sunt însoţite uneori de febră mare.
f)
Dereglările vestibulare. În cazul administrării minociclinei pot apărea dereglări vestibulare
însoţite de vertijuri, greaţă, vomă. La administrarea a 200-400 mg/zi de
minociclină aceste reacţii au fost înregistrate la 35-70% pacienţi.
g)
Acţiunea toxică locală asupra
ţesuturilor. Administrarea intravenoasă a
tetraciclinelor poate duce la tromboze venoase. Injectarea intramusculară
provoacă acţiune iritantă locală dureroasă.
Din cauza
multiplelor fenomene nedorite legate de toxicitatea preparatelor, de spectrul
larg de acţiune, de frecvenţa mare a rezistenţei bacteriene şi tot odată ţinând
cont de apariţia pe piaţa farmaceutică a multor antibiotice noi, care nu
cedează după activitatea antimicrobiană, utilizarea în practică a
tetraciclinelor în ultimul timp a fost restrânsă considerabil.
Interacţiuni medicamentoase:
În
caz de administrare concomitentă a tetraciclinelor cu antiacide, preparate de
fier, purgative ce conţin magneziu, hidrocarbonat de sodiu, absorbţia
tetraciclinelor este diminuată din cauza formării complexelor neabsorbabile şi
creşterii pH-ului.
Colestiramina,
colestipolul leagă tetraciclinele administrate concomitent pe cale orală,
diminuându-le absorbţia.
Barbituricele,
carbamazepina, fenitoina prin inducţia enzimelor microzomiale hepatice
diminuiază, în caz de administrare concomitentă, concentraţia plasmatică a
doxicilinei.
În
caz de administrare concomitentă a anticoncepţionalelor orale hormonale şi a
tetraciclinelor garanţia contracepţiei se diminuiauă, creşte frecvenţa
hemoragiilor.
În
caz de asociere a tetraciclinelor cu metoxifluranul creşte riscul acţiunii
nefrotoxice.
Claramfenicolul
şi analogii săi.
Claramfenicolul
este un antibiotic bacteriostatic cu spectru larg de acţiune obţinut în 1947
din Streptomyces venezuelae, ulterior (în 1949) sintetizat.
Mecanismul de acţiune: Fiind
liposolubil, penetrează membrana celulară a bacteriilor şi se fixează
reversibil de subunitatea 50 S a ribozomilor bacterieni, împiedicând formarea
lanţurilor peptidice şi sinteza ulterioară a proteinelor.
Fixarea
pe proteina receptoare de pe ribozom poate fi împiedicată competitiv de
clindamicină, lincomicină, eritromicină.
Cloramfenicolul,
deasemenea dereglează sinteza mitocondrială proteică în celulele hematopoetice
din măduva osoasă la mamifere, acţiune posibil responsabilă de efectul depresiv
asupra hematopoezei.
Spectrul de acţiune. Cloramfenicolul
are spectru larg de acţiune ce cuprinde bacterii aerobe gram-negative şi
gram-pozitive, bacterii anaerobe, riketsii şi spirochete. Sunt sensibili:
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Haemophilus
influenzae, Salmonella tiphy, Salmonella paratiphy A, Shigella, Pseudomonas
pseudomallei, Staphylococcus aureus, S.pyogenes, S.viridans, Streptococcus
pneumoniae, Neisseria meningitidis, aproape toate bacteriile anaerobe (inclusiv
Bacteroides fragillis), Coxiella burnetii, Richettsia. Faţă de H.influenzae,
N.meningitidis şi Bacteroides cloramfenicolul poate avea acţiune bactericidă.
Sunt
rezistente la cloramfenicol Pseudomonas aeruginosa, tulpinile indolpozitive de
Proteus, tulpinile de Acinetobacter, Enterobacter, Serratia marcescens,
stafilococii meticilinorezistenţi şi Enterococcus faecalis.
Indicaţii pentru administrare: Actualmente,
cloramfenicolul are indicaţii limitate datorită toxicităţii înalte şi a
riscului unor reacţii adverse grave (deşi rare). Cloramfenicolul trebuie
utilizat ca antibiotic de rezervă în tratamentul unor infecţii grave când
preparatele antibacteriene mai puţin toxice sunt ineficiente sau
contraindicate. Cloramfenicolul este preparatul de prima alegere în:
-
abcesele cerebrale provocate de
Bacteroides fragillis şi alte microorganisme sensibile;
-
tratamentul de urgenţă al febrei
tifoide provocate de Salmonella tiphy (nu este avantajos la purtătorii de
Salmonella tiphy);
-
meningite provocate de Haemophylus
influenzae, Neisseria meningittidis, Streptococcus pneumoniae.
Alte indicaţii:
-
salmoneloza provocată de
Salmonella paratyphi A;
-
febra Qu provocată de Coxiella
burnetii;
-
erlichioza provocată de Ehrlichia
canis;
-
septicemii de origine abdominală
(uneori în asociere cu amikacina);
-
tifosul exantematic, bruceloza (ca
alternativă la tetracicline în cazurile când tetraciclinele sunt
contraindicate).
Cloramfenicolul nu
se utilizează în tratamentul injecţiilor banale, infecţiilor respiratorii,
grupei, faringitei, în tratamentul purtătorilor se Salmonella tiphy, în
profilaxia maladiilor infecţioase.
Farmacocinetica: Cloramfenicolul (bază) se absoarbe repede şi
complet din tubul digestiv având o biodisponibilitate de 75-90%.
Cloramfenicolul
palmitat este un ester insolubil, lipsit de gustul amar al cloramfenicolului
fiind avantajos la copii. În intestin se hidrolizează cu formarea de
cloramfenicol liber, concentraţia plasmatică maximă a căruia se instalează mai
lent ca în cazul administrării preparatului – bază.
Cloramfenicolul
sodiu succinat este o formă hidrosolubilă pentru administrare parenterală (i/v,
i/m, s/c). În organism, prin hidroliză eliberează cloramfenicolul liber,
realizând concentraţia plasmatică maximă a preparatului după 1-2 ore de la
perfuzie. Biodisponibilitatea la administrarea intravenoasă este de 70%.
Cloramfenicolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50-60% la
maturi şi 32% la nou-născuţii prematur. Are o distribuţie largă şi o pătrundere
tisulară foarte bună din cauza liposolubilităţii mari. Trece uşor în lichidul
cefalorahidian unde atinge concentraţii de 21-50% faţă de cele plasmatice când
meningele nu sunt inflamate şi de 45-89% când sunt inflamate. Pătrunde bine în
creier, concentraţiile fiind aici superioare celor plasmatice. Trece bariera
placentară realizând concentraţii în sângele fătului de 30-80% faţă de
concentraţia plasmatică la mamă.
Cloramfenicolul în
majoritate se metabolizează în ficat prin glucuronoconjugare formând un metabolit
inactiv. Se elimină prin rinichi, 5-10% sub formă neschimbată. Timpul de
înjumătăţire este de 4 ore pentru adulţi şi la copiii mai mari de o lună, 12
ore pentru noi-născuţi de 2-4 săptămâni şi 24 ore în primele 2 săptămâni de
viaţă.
Tiamfenicolul este
un alalog al cloramfenicolului, la care gruparea NO2 a fost
înlocuită prin SO2CH3. Tiamfenicolul realizează
concentraţii superioare în urină şi în bilă, riscul anemiei aplastice grave la
administrarea preparatului fiind mai mic.
Reacţii adverse. Principalele efecte adverse sunt de natură
hematologică.
Acţiunea toxică
asupra hematopoezei poate avea manifestare dublă:
a)
Deprimarea reversibilă a măduvei
osoase cu anemie însoţită uneori de leucopenie şi trombocitopenie. În măduvă se
constată o vacuolizare citoplasmatică şi oprirea maturării precursorilor
eritroizi şi mieloizi. Acţiunea deprimată este dozodependentă, apare la
concentraţii plasmatice mai mari de 25 mcg/ml şi se datoreşte posibil inhibării
sintezei proteinelor mitocondriale la nivelul celulelor hematopoetice.
b)
Deprimarea hematopoezei cu
pancitopenie – anemie aplastică, leucopenie sau agranulocitoză,
trombocitopenie. Se poate manifesta clinic prin hemoragii şi infecţii.
Fenomenele sunt independente de doză şi se pot dezvolta după un timp de la
terminarea tratamentului. Patogenia este probabil idiosincrazică. Acest
accident grav apare rar – un caz la 25.000-40.000 bolnavi trataţi.
În
prezenţa dificitului de glucozo-6-fosfstdehidrogenază, bolnavii sub tratament
cu cloramfenicol pot dezvolta o anemie hemolitică severă. Alte fenomene
nedorite care apar ocazional sunt din partea tractului gastrointestinal. La
adulţi, care administrează cloramfenicol în doză 1,5-2,5 g/zi peste 2-5 zile de
tratament pot apărea greţuri, vomă, diaree. Peste 5-10 zile după începutul
administrării pot apărea simptome de disbacterioză cu candidoza mucoaselor (în
special a cavităţii bucale şi a vaginului). Rectocolita pseudomembranoasă
survine foarte rar.
Tratamentul
îndelungat cu cloramfenicol poate cauza complicaţii neuropsihice de ordin toxic
ce se pot manifesta prin nevrită optică, polinevrite, mai rar – confuzie
mintală, delir.
La nou-născuţi
toxicitatea cloramfenicolului se poate manifesta prin “sindromul cenuşiu”.
Nou-născuţii nu au bine format mecanismul de conjugare cu acidul glucuronic,
necesar pentru detoxicarea cloramfenicolului.
Riscul este mare în
prima lună, mai ales în primele 48 ore de viaţă. Simptomele clinice ale
“sindromului cenuşiu”: vomă, anorexie, hipotermie, tahipnee, cianoză cu
culoarea cenuşie a pielii, letargie. Pentru a preîntâmpina apariţia acesui
sindrom doza nictemerală nu trebuie să depăşească 50 mg/kg/zi.
Interacţiuni
medicamentoase:
Cloramfenicolul
poate deplasa sau împiedica legarea clindamicinei, eritromicinei, lincomicinei
cu subunităţile ribozomale 50 S bacteriene împiedicând apariţia efectului
acestor preparate.
Fenobarbitalul,
rifampicina şi alţi inductori ai enzimelor microzomiale hepatice grăbesc
metabolizarea cloramfenicolului diminuând concentraţia plasmatică a
preparatelor.
Cloramfenicolul deprimă
sistemul enzimatic citrocrom-450 inhibând metabolizarea hepatică a
anticoagulantelor cumarinice, fenitoinei, sulfamidelor antidiabetice crescând
toxicitatea lor.
Cloramfenicolul
diminuiază efectul contraceptivelor orale în caz de administrare concomitentă.
Comentarii
Trimiteți un comentariu