ANTIARITMICE
Antiaritmicele
Antiaritmicele sunt medicamente
utile atât în tratamentul cât şi în profilaxia aritmiilor cardiace. Acţiunea
acestor preparate se datoreşte înlăturării unor dereglări ale automatismului
sau a conducerii la nivelul inimii.
Cauzele aritmiilor sunt diverse – ischemia
miocardică, valvalopatiile cardiace, dereglările echilibrului
hidroelectrolitic, intoxicaţiile cu substanţe chimice, afecţiunile endocrine şi
infecţioase. Aritmiile cardiace apar aproximativ la 25% din bolnavii trataţi cu
digitalice, la 50% din bolnavi în timpul anesteziei generale, la circa 80% din
pacienţii cu infarct miocardic acut. Aritmiile pot diminua debitul cardiac iar
în unele cazuri pot duce la dereglări periculoase a activităţii cardiace până
la fibrilaţie ventriculară şi moarte subită.
Mecanismele
aritmogenezei
I.
Aritmii prin tulburări în generarea impulsului.
1.
Mecanism de automatism normal
a)
Insuficienţa automatismului
normal (bradicardia sinusală)
b)
Creşterea automatismului
nodului sinusal (tahicardia sinusală)
2.
Mecanism de automatism anormal
(din fibrele Purkinje sau miocardul ventricular etc., exemplu – ritmul
ventricular accelerat).
3.
Activitate de automatism
declanşată (triggered).
a)
Postdepolarizare precoce (în
faza a 3 a repolarizării, este favorizată de bradicardie, hipokaliemie, de
unele antiaritmice care prelungesc durata potenţialului de acţiune)
b)
Postdepolarizare tardivă (în
faza a 4, diastolică, este favorizată de ischemia miocardică, catecolamine,
glicozidele cardiace care cresc disponibililul de ioni de calciu în celulele
miocardice).
4.
Parasistolia (focar ectopic de
automatism în jurul căruia se formează o zonă de excitabilitate redusă printr-o
interacţiune electronică cu modularea centrului parasistolic de către bătăile
sinusale).
II.
Aritmii prin tulburări în conducerea impusului.
1.
Bloc unidirecţional sau
bidirecţional fără mecanism Re-entry.
2.
Bloc unidirecţional cu
fenomenul Re-entry.
3.
Reflectare (o formă particulară
de reintrare ce apare printr-un mecanism de întârziere a conducerii unui impuls
într-o zonă limitată, cu revenirea acestuia înapoi la punctul de plecare).
4.
Conducere ascunsă (un fenomen
mai bine cunoscut în fibrilaţia atrială în zona AV, explicând neregularitatea
ritmului ventricular).
III.
Aritmii prin tulburări asociate de generare anormală a impulsului cu
tulburări de conducere (interacţiuni între dereglările de automatism şi
conducere cu blocuri de întrare şi ieşire, supresie a conducerii etc.).
Cunoaşterea mecanismului de producere
a aritmiilor şi a mecanismului de acţiune a antiaritmicelor presupune
cunoaşterea proceselor electrofiziologice din miocard.
Electrograma celulară la nivelul unei fibre miocardice Purkinjc şi
principalele micşcări ionice care caracterizează evoluţia potenţialului
transmembranar.
 |
F.1
+20
F.2
0
F.0 F.3
F. 4 F.4
- 90 mv
Faza 0 – depolarizarea rapidă (sistolică) – influx rapid de ioni de
sodiu prin canalele mebranare rapide.
Faza 1 – repolarizarea rapidă iniţială – inactivarea canalelor de
sodiu, eflux de ioni de potasiu.
Faza 2 – de platou – influx de calciu compensat printr-un eflux
rectificant de ioni de potasiu.
Faza 3 – repolarizarea rapidă terminală – inactivarea canalelor de
calciu, eflux al ionilor de potasiu.
Faza 4 – potenţialul de repaus (corespunde diastolei) e menţinut prin
intervenţia pompei ionice care transportă activ ionii de sodiu împotriva
gradientului de concentraţie. Calciul este eliminat prin schimb cu sodiul
extracelular. La sfârşitul fazei a 4 ore loc un influx lent de ioni de calciu
şi sodiu care determină depolarizarea lentă diastolică.
În repaus (în diastolă) celulele
miocardice au un potenţial transmembranar negativ de –80, -90 mv, cauzat de
concentraţia inegală intra- şi extracelulară a ionilor. În spaţiul extracelular
concentraţia ionilor de sodiu este mai mare, în spaţiul intracelular – a
ionilor de potasiu. Principalul mecanism care menţine gradientul este pompa
pentru sodiu – Na+ K+ ATP-aza. Canalele pentru sodiu sunt
închise, însă anumite canale pentru potasiu sunt deschise, asigurând un flux de
potasiu rectificator care face ca potenţialul membranar de repaus să fie
apropiat de potenţialul de echilibru pentru potasiu, a cărui valoare este de –
96 mv.
Excitaţia provocată (de către unda de
depolarizare) sau spontată (când depolarizarea diastolică spontană depăşeşte
pragul critic) determină deschiderea canalelor de sodiu cu influxul masiv al
sodiului şi cu deplasarea potenţialului transmembranar spre valoarea de
echilibru pentru Na+ (+65 mv). Acest influx de sodiu determină
depolarizarea rapidă care iniţiază potenţialul de acţiune şi care corespunde
fazei 0 pe eleccelulară. În urma depolarizării, potenţialul membranar atinge
valorile +20 +30 mv. Canalele sodiului trec apoi în stare inactivă.
Influxul sodiului din faza 0 determină
deschiderea anumitor canale de potasiului, prin care are loc un eflux de ioni
de potasiu cu consecinţe repolarizante şi care constituie faza 1 de
repolarizare. Deoarece aceste canale trec repede în stare inactivă, urmează
faza a 2 a repolarizării (de platou) în care se produce o deschidere a
canalelor pentru calciu. Influxul de calciu are tendinţă depolarizantă dar el
este compensat printr-un eflux rectificant de potasiu, în consecinţă
potenţialul membranar nu se schimbă.
În faza a 3 canalele de calciu sunt
inactivate, continuă efluxul de potasiu care determină repolarizarea până la
atingerea valorilor potenţialului de repaos (-80 –90 mv). În faza a 4 intervine
pompa ionică (Na+ K+ ATP-aza mmebranară) care prin
transport activ şi facilitarea schimbului de ioni contribuie la translocarea
inversă a ionilor de Na+ K+ Ca++.
Proprietăţile electrofiziologice ale
celulelor care posedă automatism propriu din nodul sinusal, nodul AV, sistemul His-Purkinje
(celulele “P”, cu răspuns lent) diferă întrucâtva de proprietăţile
electrofiziologice ale celulelor miocardice cu răspuns rapid. Voltajul
membranar al celulelor cu răspuns lent este de circa -60 mv. Îndată după
terminarea fazei a 3, datorită creşterii progresive a permeabilităţii
membranare pentru sodiu, calciu şi influxului acestor ioni în celule conform
gradientului de concentraţie, se produce o depolarizare spontană lentă.
Concomitent, scade permeabilitatea pentru potasiu cu micşorarea consecutivă a
curentului repolarizant de potasiu. Cînd atinge pragul critic, depolarizarea
lentă diastolică declanşează spontan potenţialul de acţiune. Amplituda
depolarizării şi viteza depolarizării la aceste celule sunt mai mici.
Influenţele vegetative ajustează
frecvenţa descărcărilor în modul sinusal în dependenţă de necesităţile
fiziologice. Stimularea simpatică şi catecolaminele cresc viteza depolarizării
diastolice şi provoacă tahicardie. Parasimpaticul diminuiază viteza
depolarizării diastolice cu bradicardie consecutivă.
Electrograma celulară
la nivelul celulelor cu răspuns lent (P)
(nodul sinusal, nodul
AV)
+ 20 |
|||
 |
|||
0
0 0
-
20
20
3
|
- 40 |
|||
 |
|||
- 60
faza 4 faza 4
Conducerea impulsului în miocard
depinde de viteza maximă a depolarizării sistolice (faza 0) şi de amplitudinea
potenţialului de acţiune. Cu cît viteza depolarizării sistolice şi amplitudinea
depolarizării sunt mai mari cu atît conducerea este mai rapidă.
Capacitatea membranei celulelor
miocardice de a răspunde la impulsul propagat constituie responsivitatea
membranară.
Celulele miocardice excitate,
depolarizate, sunt inexcitabile, refractare la altă excitaţie.
Perioada refractară efectivă
corespunde duratei potenţialului de acţiune şi este inervalul de la începutul
depolarizării până la momentul apariţiei unui răspuns la un stimul. Viteza
conducerii, responsivitatea membranară şi durata perioadei refractare sunt
parametri echilibrul cărora asigură funcţionalitatea normală a miocardului.
Tratamentul curativ şi profilactic
corect al aritmiilor cardiace presupune mai multe etape:
1.
Diagnosticul exact al aritmiei.
2.
Identificarea factorilor
etiologici, favorizaţi şi precipitanţi ai aritmiei.
3.
Cunoaşterea mecanismelor
electrofiziologice ale aritmiei (în măsura posibilităţilor).
4.
Stabilirea scopului terapiei şi a
metodei terapeutice optime.
5.
Selectarea antiaritmicului
prioritar (de elecţie) după criteriile eficacităţii, inofensivităţii.
6.
Cunoaşterea efectelor
electrofiziologice şi farmacologice ale antiaritmicului selectat.
7.
Prevenirea şi combaterea efectelor
adverse a medicaţiei antiaritmice.
8.
Determinarea eficienţei clinice.
Clasificarea antiaritmicelor
Clasa I. Blocantele canalelor de sodiu
(include 3 subclase, în funcţie de timpul de recuperare a canalelor blocate).
Clasa I A: (timpul de recuperare a canalelor
blocate de sodiu între 300 milisecunde şi 1500 milisecunde) chinidina,
procainamida, disopiramida, aprindina, imipramina, ajmalina, lorajmina,
prajmaliul bitartrat.
Clasa I B:
(timpul de recuperare a canalelor blocate de sodiu < 300 milisecunde) lidocaina, tocainida, mexiletina, fenitoina.
Clasa I C: (timpul de recuperare a canalelor
de sodiu blocate > 1500 milisecunde) flecainida,
encainida, lorcainida, moracizina, propafenona.
Clasa II. Blocantele Beta-adrenergice:
a)
neselective: propranolol, pindolol, timolol, sotalol.
b)
Selective (b1 > > > b2): metoprolol, acebutolol, alprenolol, atenolol.
Clasa III. Preparatele care prelungesc
perioada refractară efectivă şi potenţialul de acţiune: amiodarona, ibutilida,
sotalolul, bretiliul tosilat.
Clasa IV. Blocantele canalelor de calciu:
bepridilul, verapamilul, galopamilul, diltiazemul.
Blocantele canalelor de sodiu
Clasa I. A (grupa chinidinei). Mecanism de
acţiune, proprietăţi farmacodinamice:
Preparatele din această grupă de
antiaritmice blochează influxul ionilor de sodiu în celulele căilor de
conducere în fazele 0 şi 4 având ca consecinţă unele efecte electrofiziologice
directe.
Sub acţiunea antiaritmicelor se reduce
depolarizarea diastolică, creşte pragul de declanşare a potenţialului de
acţiune (spre o) cu inhibarea automatismului miocardic; scade viteza
depolarizării sistolice, se micşorează amplituda potenţialului de acţiune,
scade responsivitatea membranară cu încetinirea procesului de conducere; se
prelungeşte repolarizarea, se măreşte durata potenţialului de acţiune. Perioada
refractară efectivă se lungeşte datorită încetinirii proceselor de depolarizare
şi repolarizare. Lungirea perioadei refractare efective contribuie la limitarea
frecvenţei stimulilor care se propagă. Încetinirea conducerii contribuie la
limitarea transmiterii ritmurilor înalte atriale spre ventricule în caz de
tahiaritmii supraventriculare la nivelul nodului atrioventricular. În aritmiile
ce apar prin mecanismul “Re-entry” efectul benefic se manifestă în
transformarea blocului unidirecţional în bloc bidirecţional.
Antiaritmicele din această grupă sunt
eficiente în aritmiile cauzate de dereglări ale automatismului şi conducerii şi
fiindcă acţionează toate regiunile inimii ele au acţiune antiaritmică în
aritmiile supraventriculare şi ventriculare.
Unele preparate posedă proprietăţi
M-colinoblocante, împiedicând transmiterea impulsurilor parasimpaticului asupra inimii. Acest fapt, într-o oarecare
măsură antagonizează acţiunea deprimantă directă efectuată prin mecanismele
descrise mai sus. Chinidina, ca şi alte preparate din această grupă
(procainamida, disopiramida) micşorează contractilitatea miocardului.
Modificările electrofiziologice şi
efectele farmacodinamice produse de antiaritmice clasei I. A au şi unele
particularităţi în funcţie de preparat.
Chinidina nu modifică timpul de conducere intraatrial, măreşte moderat perioada
refractară a atriului, nu influenţează semnificativ conducerea şi perioada
refractară în nodul atrioventricular. Încetineşte conducerea, măreşte mult
perioada refractară în sistemul His-Purkinje şi în căile accesorii de conducere, diminuează marcat
tendinţa de descărcare spontană şi respectiv automatismul în ventricule. Are activitate anticolinergică
semnificativă în zona AVcare poate depăşi acţiunea deprimantă directă fiind
uneori cauză de tahicardie şi de facilitare a conducerii atrio-ventriculare.
Chinidina posedă şi acţiune alfa-adrenoblocantă care sumându-se cu acţiunea
vasodilatatoare directă poate cauza hipotensiune arterială. La doze mari, mai
ales la administrare parenterală are acţiune inotrop-negativă.
Procainamida. Efectele electrofiziologice ale procainamidei sunt similare celor ale chinidinei: scăderea
automatismului, diminuarea excitabilităţii, încetinirea conducerii, prelungirea
perioadei refractare efectele. Procainamida diminuiază marcat conducerea
intraventriculară, deprimă contractilitatea miocardică, provoacă vasodilataţie
periferică datorită acţiunii ganglioplegice. Efectul antimuscarinic este mai
puţin intens ca la chinidină.
Disopiramida. Efectele disopiramidei sunt asemănătoare cu cele ale chinidinei.
Acţiunea anticolinergică este mai marcată, antagonizând în mare măsură acţiunea
deprimantă directă. Disopiramida provoacă o creştere moderată a perioadei
refractare în atrii şi nodul atrioventricular, în prezenţa tulburărilor de
conducere încetineşte conducerea în sistemul His-Purkinje.
Aprindina prelungeşte timpul de conducere în atrii, nodul atrioventricular şi
mai ales în sistemul His-Purkinje, măreşte perioada refractară în nodul
atrioventricular şi fasciculul accesoriu la bolnavii cu sindromul WPW.
Ajmalina prelungeşte timpul de conducere la nivelul atriilor, nodului
atrioventricular şi mai ales în sistemul His-Purkinje. De asemenea este
prelungită perioada refractară a fasciculului accesoriu la pacienţii cu WPW.
Lorajmina
şi prajmaliul bitartrat sunt antiaritmice cu
proprietăţi asemănătoare ajmalinei.
Imipramina este un antidepresiv ticiclic ce posedă şi proprietăţi antiaritmice.
Efectele electrofiziologice sunt asemănătoare ca la chinidină, ca şi
disopiramida are acţiune anticolinergică marcată.
Farmacocinetica
antiaritmicelor din grupa chinidinei
Chinidina se absoarbe bine din tubul digestiv, având o biodisponibilitate de
71-80%. Se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie de 87%. Este în mare parte metabolizată în
ficat, formând şi metaboliţi activi (3-hidroxichinidina are o potenţă
antiaritmică similară chinidinei). Se elimină prin filtrare glomeruralară şi
secţie tubulară, inclusiv parţial şi sub formă neschimbată (18%). Timpul mediu
de înjumătăţire este de 6,2 ore.
Procainamida
se absoarbe bine la administrare orală având o
biodisponibilitate de 75-83%. Se leagă puţin de proteinele plasmatice (16%). Se
metabolizează parţial. Metabolitul principal N-acetil procainamida are acţiune
antiaritmică asemănătoare preparatelor din clasa III. Acumularea excesivă a
acestui metabolit în tratamentul cu procainamidă poate provoca apariţia
“torsade de pointes”. Enzima responsabilă de metabolizarea procainamidei este
N-acetiltransferaza. Unii indivizi acetilează repede procainamida acumulând
concnetraţii mari de N-acetilprocainamidă. Procainamida, (pînă la 67% sub formă
neschimbată) şi metabolitul său se elimină prin rinichi. Timpul de înjumătăţire
al procainamidei este de 3-4 ore, al metabolitului – mai mare.
Disopiramida se absoarbe bine din tubul digestiv având o biodisponibilitate în
jurul la 80%. Proporţia de legare cu proteinele plasmatice este dependentă de
doză fiind în jurul a 30% la concentraţia terapeutică a preparatului. Se
metabolizează parţial, fiind eliminată cu urina (50-55% sub formă neschimbată).
Timpul de înjumătăţire mediu – 6 ore.
Aprindina. Administrată oral se absoarbe bine, se leagă de proteine 85-90%, este
metabolizată în ficat în proporţie de 85% şi este eliminată în principal prin
urină (65%) şi scaun (35%).
Indicaţii pentru administrare:
Tahiaritmii
supraventriculare (extrasistolii, fibrilaţie şi fluter atrial, tahicardii
paroxismale).
Tahiaritmii
ventriculare (extrasistolii, tahicardii paroxismale). Preparatele cu acţiune,
anticolinergică trebuie administrate cu prudenţă la bolnavii cu tahicardii
paroxismale şi bolnavii cu WPW.
Contraindicaţii:
Insuficienţă cardiacă gr. III – IV NYAA.
Bloc atrioventricular gr. II.
Şoc cardiogen, stare de lipotimie.
Aritmii cauzate de intoxicaţii cu
digitalice.
Idiosincrazie la preparat (chinidina,
procainamida).
Bloc de ramură (ORS > 0,12 sec.).
Prudenţă în stări hipotensive.
Reacţii
adverse: dereglări dispeptice – diminuarea apetitului,
greaţă, vomă, diaree. Dereglări de conducere atrioventriculară,
intrerventriculară. Hipotensiune arterială (chinidina, procainamida). Agravarea
insuficienţei cardiace (disopiramida).
Efecte atropinice – uscăciune în cavitatea bucală, dereglări de vedere,
dereglări a micţiunii (disopiramida ş.a.). Reacţii alergice (chinidina,
procainamida). Sindrom lupoid (procanamida). Acţiune neurotoxică (ameţeli,
cefalee).
Interacţiuni medicamentoase a unor
antiaritmice
|
Antiaritmicul
|
Preparatele cu care
interacţionează
|
Consecinţele interacţiunii
|
|
1
|
2
|
3
|
|
Chinidina
|
Fenitoina,
fenobarbitalul, rifampicina
|
Sporesc metabolizarea chinidinei prin inducţie
enzimatică, diminuându-i şi scurtîndu-i efectul.
|
|
Cimetidina,
propranololul
|
Diminuiază clearance-ul chinidiniei
|
|
|
Digoxina,
digitoxina
|
Creşte concentraţia glicozidelor tonicardiace cu
sporirea riscului reacţiilor adverse.
|
|
|
Nifedipina
|
Diminuarea concnetraţiei în plasmă a chinidinei
|
|
|
Anticoagulantele
indirecte (derivaţii cumarinici)
|
Creşte efecul anticoagulantelor şi riscul
apariţiei hemoragiilor
|
|
|
Procainamida
|
Preparatele
anticolinergice (atropina ş.a.), antihistaminice
|
Se intensifică efectele atropinice cu dereglări
gastrointestinale până la ileus intestinal.
|
|
Preparatele
antihipertensive (la adm.lor i/v)
|
Interacţiune aditivă hipotensivă
|
|
|
Bretiliul
|
Se diminuiază acţiunea inotropă a bretiliului,
creşte riscul hipotensiunii arteriale
|
|
|
Pimozidul
|
Intensificarea aritmiilor, alungirea intervalului
q-t pe electocardiogramă.
|
|
|
Disopiramida
|
Alcoolul
(în doze moderate, mari)
|
Poate contribui la apariţia hipoglicemiei sau hipotensiunii
arteriale ca consecinţe a interacţiunii aditive
|
|
Antidiabeticele orale, insulina
|
Creşte acţiunea hipoglicemică a prpeparatelor
antidiabetice în urma efectului aditiv hipoglicemic
|
|
|
Inductorii
enzimelor microzomiale hepatice
|
Diminuarea
concnetraţiei disopiramidei în plasmă cu diminuarea efectului
|
|
|
Preparatele anticolinergice
|
Se
intensifică efectele atropinice în urma sumării acţiunii anticoliergice.
|
Clasa I. B (grupa lidocainei)
Mecanismul de acţiune, proprietăţi farmacodinamice. Preparatele din această grupă blochează canalele membranare rapide pentru
sodiu, dar disociază foarte repede de locurile de legare din aceste canale
(timpul de refacere a premeabilităţii
canalelor este < 0,3 secunde). Aceasta face ca blocarea să fie operantă numai când
miocardul este depolarizat sau în condiţii de tahicardie când fibrele
miocardice se descarcă cu o frecvenţă mare. În aceste condiţii creşte
disponibilul de canale sensibile la blocare. Prin acest mecanism,
antiaritmicele scad viteza depolarizării sistolice, încetinind conducerea la
nivelul sistemului His-Purkinje atunci când fibrele sunt depolarizate sau se
descarcă cu o frecvenţă mare. Conducerea şi responsivitatea membranară nu sunt
practic modificate când miocardul este normal. Totodată, antiaritmicele cresc
efluxul de potasiu din celule în timpul depolarizării lente diastolice ceea ce
favorizează repolarizarea şi posibil cresc efluxul de potasiu şi în timpul
repolarizării. Astfel durata potenţialului de acţiune şi perioda refractară
efectivă se scurtează (preponderent în căile de conducere ventriculare şi
miocardului ventricular). Inhibând depolarizarea spontană diastolică (faza 4)
este deprimat automatismul, în special
la nivelul sistemului His-Purkinje. Automatismul sinusal este puţin influenţat,
cu excepţia cazurilor de boală a nodului sinusal.
Antiaritmicele din grupa lidocainei inhibă activitatea
electrică a sectorelor depolarizate, arimogene, ţesuturile cu descărcări
automate rapide din miocardul ventricular fără a influenţa semnificativ
ţesuturile normale, fiind eficiente în
aritmiile legate cu depolarizarea (de exemplu – în ischemie, intoxicaţie
digitalică), totodată fiind neeficiente în aritmiile care apar în ţesut
polarizat normal (de exemplu – în fibrilaţia atrială, fluterul atrial).
În doze terapeutice, lidocaina nu influenţează
contractilitatea, viteza conducerii atrioventriculare, presiunea arterială sistolică.
Mexiletina,
după proprietăţile electrofiziologice se situiază între chinidină şi lidocaină.
Ca şi lidocaina scurtează durata potenţialului de acţiune şi perioada
refractară efectivă în sistemul His-Purkinje, dar totodată scade marcat, viteza
depolarizării sistolice (faza 0) în acest sistem şi în miocardul ventricular.
Tocainida, fiind un analog chimic
al lidocainei are şi acţiune asemănătoare. Ea încetineşte semnificativ
depolarizarea sistolică la frecvenţe mari (peste 150/min scurtează durata potenţialului
de acţiune şi a perioadei refractare în fibrele Purkinje.
Fenitoina exercită asupra
miocardului influenţe asemănătoare cu cele ale lidocainei. În intoxicaţia
digitalică împiedică fenomenele de postdepolarizare tardivă în fibrele Purkinje
şi scurtează durata (crescută) a perioadei refractare în nodul
atrioventricular.
Particularităţile farmacocinetice.
Lidocaina se absoarbe bine în
tubul digestiv, dar este metabolizată în proporţie mare la prima trecere prin
ficat, doar 3% din doza administrată ajungând în plasmă. Din aceste considerente se
administrează parenteral (i/v, i/m). La administrarea intramusculară se
absoarbe aproape complet. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 60-80% (în
dependenţă de concentraţia preparatului în plasmă).
Este metabolizată în
ficat. Metaboismul intens determină şi o perioadă scurtă de înjumătăţire a
lidocainei – 1-2 ore (în mediu – 100 minute). Se elimină prin rinichi, 10% sub
formă neschimbată).
Mexiletina se absoarbe bine din
tubul digestiv având o biodisponibilitate de aproximativ 90%. Realizează
concentraţia plasmatică maximă peste 1-2 ore după administrare. Se leagă de
proteinele plasmatice în proporţie moderată (60-75%). Trece în laptele matern
realizând concnetraţii echivalente cu cele plasmatice. Se metabolizează în
ficat, metaboliţii sunt neactivi. Se elimină cu bila şi prin rinichi, inclusiv
sub formă neschimbată (10%). Timpul de înjumătăţire 9-12 ore. În insuficienţă
hepatică, cardiacă, renală, infarct mioardic timpul de înjumătăţire se prelungeşte
(15-25 ore).
Tocainida. Se absoarbe repede şi
complet după administrarea orală având o biodisponibilitate apropiată de 100%.
Administrarea concomitentă a alimentelor nu influenţează cantitatea de
substanţă absorbită doar încetinind absorbţia. Puţin se leagă de proteinele
plasmatice (10%). Parţial este metabolizată în ficat. Se elimină prin rinichi,
40% sub formă neschimbată. Alcalinizarea urinei micşorează considerabil
proporţia preparatului eliminat sub formă neschimbat. Timpul de înjumătăţire
–15 ore.
Fenitoina se absoarbe de regulă
complet, dar lent după administrarea orală. Se leagă de proteinele plasmatice
în proporţie mare (90%).
În
insuficienţa hepatică, hipoproteinemie, uremie proporţia de preparat cuplată cu
proteinele scade. Distribuţia tisulară se face relativ repede. Este epurată în
mare măsură prin metabolizare hepatică. Epurarea se face lent. Timpul de
înjumătăţire plasmatică este dependent de doză, fiind de 6-24 ore.
Indicaţii pentru administrare.
Lidocaina – tratamentul de urgenţă a aritmiilor ventriculare (extrasistole
frecvente, tahicardii ventriculare) la bolnavii cu infarct acut de miocard,
intoxicaţii cu digitalice, după intervenţii chirurgicale pe cord, în timpul
cateterismul cardiac.
Mexiletina – tratamentul aritmiilor
ventriculare severe, periculoase pentru viaţă.
Tocainida – tratamentul tahiaritmiilor ventriculare grave, periculoase pentru viaţă,
inclusiv la bolnavii cu funcţie ventriculară stângă severă, care nu răpund la
alte tratamente antiaritmice.
Fenitoina – aritmiile digitalice
(tahiaritmii supraventriculare cu bloc AV, extrasistole şi tahiaritmii
ventriculare); aritmii ventriculare la bolnavi cu angină pectorală.
Reacţii adverse.
Lidocaina de obicei se suportă
bine. Efectele adverse întâlnite mai frecvent sunt (ca şi la alte anestezice
locale) de ordin neurologic: parestezii, tremor, ameţeli, greţuri de origine
centrală, diminuarea auzului, dizartie, somnolenţă, agitaţie, dezorientare.
Dozele excesive pot provoca convulsii, comă, paralizia respiraţiei. În doze
mari, în special la bolnavii cu insuficienţă cardiacă, lidocaina poate scădea
tensiunea arterială, aproximativ la 1% din bolnavii cu infarct acut miocardic
poate deprima activitatea nodului sinusal sau înrăutăţi dereglările de
conducere existente.
Mexiletina relativ frecvent
poate provoca greţuri, vomă. Rareori pot surveni efecte adverse de ordin
neurologic somnolenţă, ameţeli, tulburări de vedere, nistagm, tremor,
parestezii, halucinaţii. Supradozarea (în special după administrare i/v) poate
provoca bradicardie, hipotensiune, convulsii. Rar pot fi dereglări a
hematopoezei – leucopenie sau agranulocitoză, trombocitopenie. Ca şi la alte
antiaritmice există risc aritmogen.
Tocainida, ca reacţii
adverse mai frecvent poate provoca greaţă vomă, ameţeli, parestezii, mai rar-stare
confuzivă. Poate agrava deficitul de pompă la bolnavii cu insuficienţă cardiacă
(la 0,4% bolnavi), poate scădea tensiunea arterială. Există posibilitatea
apariţiei leucopeniei, agranulocitozei, trombocitopeniei. Au fost semnalate
cazuri rare de reacţii alergice şi complicaţii de natură imuno-alergică,
(alveolită fibrozantă, sindrom lupoid, dermatită exfoliativă).
Fenitoina poate provoca
tulburări cerebeloase reversibile – vertij, nistagm, greaţă, vomă, ataxie,
uneori- o stare de stupoare. Fiind administrată i/v repede poate fi cauză de
hipotensiune arterială şi bloc. Riscul aritmogen este mic.
|
1
|
2
|
3
|
|
Lidocaina
|
Ajmalina, chinidina, amiodarona, verapamilul
|
Creşte
intensitatea acţiunii cardiodepresive a lidocainei
|
|
Propranololul,
cimetidina
|
Creşte concnetraţia
plasmatică a lidocainei (propranololul diminuiază fluxul sanguin hepatic,
cimetidina inhibă metabolizarea lidocainei)
|
|
|
Inhibitorii
MAO
|
Se
intensifică acţiunea local anestezică a lidocainei
|
|
|
Polimixina
|
Se
intensifică acţiunea deprimantă a lidocainei asupra transmiterii
neuro-musculare
|
|
|
Mexiletina
|
Alte
antiaritmice
|
Interacţiune
aditivă asupra inimii cu creşterea riscului tulburărilor de conducere şi a
deprimării pompei cardiace
|
|
Preparatele care alcalinizează urina- bicarbonatul de Na
acetozolamida, antiacidele
|
Alcalinizarea
intensă a urinei poate diminua (încetini) eliminarea mexiletinei prin rinichi
|
|
|
Inductorii
enzimelor microzomiale hepatice
|
Intensificarea
metabolizării mexiletinei cu diminuarea concnetraţiei plasmatice a ei
|
|
|
Teofilina
|
Se diminuiază clearance-ul mexiletinei,
creşte concnetraţia ei în plasmă şi riscul apariţiei reacţiilor advese
|
|
|
Fenitoina
|
Sulfanilamidele,
salicilaţii, fenilbutazona şi alte antiinflamatorii nesteroidiene
|
Deplasarea
fenitoinei de pe proteinele plasmatice cu creşterea concentraţiei ei în
plasmă
|
|
Cloramfenicolul,
amiodarona, salicilamida, benzodiazepinele
|
Inhibarea
metabolizării fenitoinei cu creşterea riscului reacţiilor adverse
|
|
|
Contraceptivele
orale
|
Diminuarea
efectului contraceptivelor orale
|
|
|
doxiciclina
|
Diminuarea
eliminării doxiciclinei
|
|
|
Varfarina,
antidepresivele triciclice
|
Intensificarea
biotransformării acestor preparate
|
|
|
Dexametazona,
alcoolul etilic
|
Diminuarea
concnetraţiei fenitoinei în sânge
|
Clasa I. C (grupa flocainidei)
Mecanismul de acţiune, proprietăţi farmacodinamice.
Antiaritmicele
din această grupă posedă o afinitate foarte mare pentru canalele de sodiu pe
care le blochează greu reversibil. Se disociază foarte lent de locurile de
legare din aceste canale. Timpul de refacere a permeabilităţii canalelor este
mult mai mare comparativ cu preparatele din
grupa lidocainei, chinidinei, fiind, de exemplu, în cazul administrării
flecainidei – 11 secunde. Deprimă intens depolarizarea sistolică cu încetinirea
marcată a conducerii în atrii, nodul AV şi îndeosebi în sistemul His-Purkinje
cu alungirea complexului ventricular QRS (chiar la frecvenţe cardiace
fiziologice, deosebindu-se astfel de chinidină şi mai ales de lidocaină).
Perioada refractară efectivă este moderat prelungită. Nu influenţează semnificativ
procesul de repolarizare. Flecainida, ca şi alte preparate din această grupă,
deprimă conducerea şi prelungeşte perioada refractară în fascicolul accesoriu
la bolnavii cu sindromul WPW.
Spectrul de acţiune antiaritmică al
preparatelor este larg, fiind active atât în aritmii supraventriculare cât şi
ventriculare. Studii controlate au arătat eficienţa antiaritmică înaltă a
preparatelor. Flecainida, de exemplu, suprimă în proporţie de 80-92% din cazuri
extrasistolia ventriculară şi tahicardia ventriculară nesusţinută, în 70-80% -
tahicardia nodală AV reîntrată şi aritmiile asociate cu WPW, în 86-95%
tahicardia ectopică atrială, în 65% fibrilaţia atrială.
Encainida, lorcainida au proprietăţi electrofiziologice şi
farmacologice asemănătoare flecainidei.
Propafenona, ca şi
celelalte preparate din clasa 1c blochează canalele de sodiu, dar fiind
structural înrudită cu propranololul, în acelaşi timp este şi un blocant
betaadrenergic slab. Diminuiază viteza depolarizării sistolice (faza 0) şi
amplitudinea potenţialului de acţiune încetinind conducerea în miocard, scade
viteza depolarizării diastolice cu diminuarea automatismului. Măreşte perioada
refractară efectivă în atrii, nodul atrioventricular, sistemul His-Purkinje şi
în fasciculele accesorii. Creşte timpul de conducere sinoatrial,
intraventricular şi în căile accesorii.
Moracizina este un
derivat de fenotiazină cu proprietăţi antiaritmice. Proprietăţile
electrofiziologice sunt apropiate celor a preparatelor din clasa 1c şi clasa 1b
.
Blochează
canalele de sodiu cu un timp de refacere a permeabilităţii acestora de circa 10
secunde, diminuând viteza depolarizării sistolice (faza 0) şi încetinînd
conducerea la nivelul nodului atrioventricular, sistemului His-Purkinje şi al
miocardului ventricular.
Moracizina grăbeşte repolarizarea (fazele 1,2)
scăzând durata potenţialului de acţiune şi a perioadei refractare efective, de
asemenea diminuiază automatismul şi suprimă postdepolarizarea precoce şi
tardivă când fibrele Purkinje sunt
depolarizate. Perioada refractară a atriului şi a ventriculului nu se modifică
semnificativ.
Particularităţi farmacocinetice.
Biodisponibilitatea flecainidei după administrarea orală este în jurul la 70%.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 61%. Epurarea se face parţial
prin metabolizare hepatică fiind eliminată prin rinichi sub formă de
glucuronoconjugaţi şi sub formă neschimbată (43%). Timpul de înjumătăţire mediu
este de 11 ore.
Encainida după
administrarea orală are o biodisponibilitate de 30% datorită metabolizării la
prima trecere prin ficat. Este epurată practic în întregime prin metabolizare
cu ajutorul sistemului citocrom P 450. Formează doi metaboliţi activi cu
acţiune antiaritmică. Se elimină cu urina. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
encainidei este în mediu 2,3 ore, al metaboliţilor până la 12 ore. La
persoanele cu deficit al sistemului citocrom P 450-biodisponibilitatea creşte
până la 80%, iar T½ pînă la 10-12
ore.
Propafenona ca şi
encainida are o biodisponibilitate redusă la administrarea orală (între 20 şi
40%) din cauza epurării la primul pasaj hepatic. În insufiicenţa hepatică
biodisponibilitatea creşte (pînă la 60%). Se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (90-95%). Se metabolizează în ficat, formînd şi
metaboliţi activi. Timpul de înjumătăţire este de 5-6 ore, la indivizii cu
deficit al sistemului citocrom P450-
pînă la 17 ore. Se elimină prin rinichi.
Moracizina. Se absoarbe
bine şi complect din tubul digestiv (în 2-3 ore), însă, datorită metabolizării
intense la prima trecere prin ficat biodisponibilitatea este în jurul la 38%.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 95%. Se metabolizează în
ficat, grăbind metabolizarea proprie prin inducţia sistemului citocrom P450. Nu
formează metaboliţi activi. Timpul de înjumătăţire în mediu - 2 ore. Se elimină
cu bila şi masele fecale 56%, cu urina – 40%.
Din cauza
riscului aritmogen mare, necătând la spectrul antiaritmic larg al preparatelor,
utilizarea antiaritmicelor din clasa 1c, în prezent este restrânsă, limitată la
următoarele indicaţii de administrare:
1.
În tratamentul aritmiilor
ventriculare severe, periculoase pentru viaţă, după, indicaţii vitale, când nu
sunt eficiente alte preparate atiaritmice (printre acestea-tahiaritmii
ventriculare însoţite de simptome şi tulburări hemodinamice majore: sincopă,
lipotimie, colaps, insuficienţă cardiacă – situaţii care necesită o combatere
energică a aritmiei).
2.
În tratamentul şi prevenirea
tahicardiilor paroximale supraventriculare (inclusiv prin mecanism Re-entry) şi
a altor tahiaritmii supraventriculare (paroxime de fibrilaţie şi fluter atrial)
însoţite de dereglări funcţionale la bolnavii fără afecţiuni organice a inimii
(Flecainida, propafenona).
Contraindicaţii:
Disfuncţia
nodului sinusal, bloc atrioventricular gr.II-III, bloc de ramură complet,
aritmii ventriculare minore – tahicardii ventriculare trecătoare, extrasistole
ventriculare, inclusiv la bolnavii cu infarct miocardic acut (din cauza
creşterii riscului mortalităţii), fibrilaţie atrială cronică (din cauza
creşterii riscului tahicardiei şi fibrilaţiie ventriculare), şoc cardiogen.
Reacţii adverse:
Apar comparativ frecvent (la 20%
bolnavi în cazul administrării flecainidei).
Acţiunea
aritmogenă se manifestă la 4-15% pacienţi. Aritmiile (mai frecventt tahicardia
ventriculară monomorfă susţinută) se datorează inhibării marcate a conducerii
şi apariţiei condiţiilor pentru mecanismul Re-entry.
Efectul
proaritmic este favorizat de ischemie, cicatriciile miocardice, funcţia
deficitară a ventriculului stâng, infarctul miocardic acut. Aritmiile ventriculare
provocate de aceste preparate pot fi uneori fatale. Din partea inimii pot fi:
bradicardie, tulburări de conducere, agravarea deficitului de pompă.
Alte reacţii adverse: tulburări
digestive-greaţă vomă, gust metalic (propafenona), epigastralgii, acţiune
hepatotoxică.
Ocazional pot fi tulburări din partea sistemului nervos: ameţeli,
cefalee, vertij, dereglări a somnului, tremor, rareori – halucinaţii
(lorcainida), tulburări vizuale (la doze mari de flecasinidă, propafenonă).
Interacţiuni medicamnetoase.
|
Antiaritmicul
|
Preparatele cu care
interacţionează
|
Consecinţele
interacţiunii
|
|
1
|
2
|
3
|
|
Flecainida
|
Preparatele
care acidifică urina
|
La
diminuarea PH-ului urinar creşte eliminarea flecainidei, fiind necesară
corectarea dozei
|
|
Preparatele
care alcalinizează urina
|
La creşterea
PH-ului urinar este diminuată eliminarea flecainidei, fiind necesară
corectarea dozei
|
|
|
Amiodarona
|
Creşte de 2
ori concentraţia plasmatică a flecainidei, fiind necesară micşorarea dozei cu
50%.
|
|
|
Alte antiaritmice blocante ale canalelor sodiului
|
Nu se admite
asocierea cu alte blocante ale canalelor de sodiu din cauza riscului
aritmiilor ventriculare fatale
|
|
|
Encainida
|
Alte
antiaritmice
|
Creşte
acţiunea preparatelor asupra inimii
|
|
Cimetidina
|
Creşte
concentraţia plasmatică a encainidei şi a metaboliţilor săi activi, fiind
necesară diminuarea dozei encainidei
|
|
|
Moracizina
|
Cimetidina
|
Creşte
concentraţia plasmatică a moracizinei de 1,4 ori, fiind necesară prudentă.
|
|
Teofilina
|
Creşte
considerabil clearance-ul teofilinei, diminuiază timpul de înjumătăţire şi
scade concentraţia plasmatică a teofilinei
|
|
|
Propafenona
|
Anestezicele
generale
|
În caz de
administrare concomitentă creşte riscul efectelor adverse din partea
sistemului nervos central.
|
|
Digoxina
|
Creşte
concentraţia plasmatică a digoxinei cu 35-85%, fiind necesară ajustarea dozei
digoxinei
|
|
|
Warfarina
|
Creşte
concentraţia plasmatică a warfarinei cu 40% (a indicelui protrombinic cu 25%)
fiind necesară corectarea dozei.
|
|
|
Beta -adrenoblocantele
|
Creşte conderabil concentraţia plasmatică a
beta-adrenoblocantelor cu creşterea timpului de înjumătăţire a
propranololului şi metoprololului.
|
|
|
|
Cimetidina
|
Creşte
concentraţia plasmatică a propafenonei cu 20%, dar din cauza variabilităţii
largi a concentraţiei plasmatice a propafenonei la diferiţi indivizi nu
necesită concentrarea dozei.
|
Clasa II. Blocantele beta-adrenergice
Mecanismul de acţiune antiaritmică, proprietăţi farmacodinamice:
Stimularea
simpatoadrenergică a inimii contribuie la creşterea de AMP ciclic cu mărirea
secundară a concentraţiei ionilor de calciu în fibrele miocardice, efect
responsabil de acţiunea inotrop-pozitivă şi de favorizarea automatismului
sinusal şi a celui ectopic.
Blocantele
beta-adrenergice blochează competitiv receptorii beta-1 adrenergici de pe
membranele celulelor miocardice,
împiedicând acţiunea stimulantă a simpaticului şi a catecolaminelor
circulante asupra inimii. Prin blocarea beta-adrenergică este împiedicată
acţiunea catecolaminelor de micşorare a efluxului de potasiu în cursul
depolarizării diastolice şi de creştere a influxului de calciu în timpul
depolarizării sistolice. Electrofiziologic, efectele blocării beta-adrenergice
sunt evidente, în principal, la nivelul nodului sinusal şi al nodului
atrioventricular. La nivelul nodului sinusal este prelungită semnificativ
durata ciclului sinusal, timpul de refacere al nodului sinusal, împiedicând
astfel tahicardia indusă de stimularea simpatocatecolaminergică. Datorită
încetinirii procesului de depolarizare lentă diastolică este diminuat
automatismul. La nivelul nodului atrioventricular, acţiunea beta-blocantelor se
manifestă prin încetinirea depolarizării sistolice şi creşterea duratei
perioadei refractare cu încetinirea
conducerii. La nivelul nodului atrioventricular şi în sistemul
His-Purkinje blocantele beta-adrenergice antagonizează creşterea vitezei
depolarizării diastolice, iniţierea de novo a acestei depolarizări şi
postdepolarizarea, care pot apărea sub influenţa simpaticului.
În doze mari, care depăşesc mult
dozele terapeutice, propranololul posedă acţiune membranostabilizatoare (de tip
chinidinic) moderată. La alte beta-blocante-betaxololul, acebutololul,
metoprololul, oxprenololul această acţiune este slabă.
Unele blocante beta-adrenergice posedă
acţiune simpatomimetică intrinsecă sau cu alte cuvinte-activitate parţială
agonistă, capabilă să provoace o stimulare slabă a receptorilor
beta-adrenergici, împiedicând totodată efectul catecolaminelor endogene. La
pindolol, acţiunea simpatomimetică intrinsecă se manifestă cel mai vădit, la
oxprenolol, penbutolol, carteol, acebutolol ea este moderată, la alte preparate
este slabă sau nu este de loc. Preparatele cu acţiune simpatomimetică
intrinsecă nu modifică sau provoacă o uşoară stimulare a inimii când controlul
simpaticului este slab, dar au efect deprimant, ca şi beta- blocantele, care nu
posedă această activitate mimetică intrinsecă, în condiţiile unei activităţi
simpatice crescute. Din aceste considerente, această particularitate
farmacodinamică nu este importantă clinic.
Unele blocante beta-adrenergice-acebutololul,
atenololul, betaxololul, metoprololul, talinololul, blochează selectiv b1 receptorii din inimă, neinfluenţând
semnificativ la dozele terapeutice b2 receptorii, fiind avantajoase în unele cazuri de aritmii care coincid
cu astmul bronşic.
Pe lângă acţiunea antiaritmică,
blocantele beta-adrenergice mai posedă acţiune antianginoasă, antihipertensivă,
anxiolitică, antimigrenoasă, sunt de asemenea utile ca remedii suplimentare în
tratamentul cardiomiopatiei hipertrofice, tireotoxicozei şi a tremurului.
Farmacocinetica unor
beta-blocante.
|
Preparatul
(în
paranteze receptorii pe care îi acţionează)
|
Absorbţia
la administrare orală (%)
|
Legarea
de proteinele plasmatice (%)
|
Biotrans-formarea
|
Timpul
de înjumătăţire (ore)
|
Eliminarea
(%), (inclusiv sub formă neschimbată
în paranteze)
|
|
Atenolol
(b1)
|
50-60%
|
6-16%
|
În
ficat (minimală)
|
6-7 ore
|
85-100%
prin rinichi
|
|
Acebutolol
(b1)
|
70%
(metabolizare la I trecere prin ficat)
|
26%
|
În
ficat (metabolizare la I trecere)
|
3-4 ore
|
30-40%
prin rinichi, 50-60% cu bila/masele fecale
|
|
Betaxolol
(b1)
|
80-90%
(metabolizare la I trecere prin ficat)
|
50-55%
|
În
ficat (metabolizare la I trecere)
|
14-22
ore
|
>80% prin rinichi
(15%)
|
|
Metoprolol
|
95%
(metabolizare la I trecere prin ficat)
|
12%
|
În
ficat (metabolizare la I trecere)
|
3-7 ore
|
Prin
rinichi (3-10%)
|
|
Propranolol
(b1 b2)
|
90%
(metabolizare la I trecere prin ficat)
|
93%
|
În
ficat (metabolizare la I trecere)
|
3-5 ore
|
Prin
rinichi (<1%)
|
|
Oxprenolol
(b1 b2)
|
90%
(metabolizare la I trecere prin ficat)
|
80%
|
În
ficat (metabolizare la I trecere)
|
1,3-1,5
ore
|
Prin
rinichi
(< 5%)
|
Indicaţii pentru administrare:
-
Tahiaritmii supraventriculare din
nodul sinusal, atrioventricular (structuri bogate în inervaţie simpatică).
-
Aritmii dependente de influenţe
simpatoadrenergice excesive (în hipertiroidism, emoţii, stresuri, efort fizic).
-
Aritmii ventriculare caracterizate
prin repolarizare neomogenă, determinată de influenţe simpatice inegale asupra
diferitor zone din ţesutul miocardic.
-
Aritmii ventriculare din boala
coronariană (efect antiaritmic, efect antianginos).
-
Infarct acut miocardic, inclusiv
la bolnavii cu disfuncţie ventriculară marcată (efect antiaritmic, efect
antianginos).
-
Fibrilaţie şi fluter atrial
(pentru a micşora frecvenţa cardiacă).
-
Esmololul, beta-blocant
cardioselectiv, cu o durată foarte scurtă a efectului datorită metabolizării
rapide în sânge (T½-9 minute) este
indicat pentru controlul tahiaritmiilor ventriculare la bolnavi cu funcţia
ventriculară deficitară datorită riscului mic a deprimării circulatorii (în
perfuzie intravenoasă).
În următoarele situaţii este necesar de a contrapune utilitatea
administrării cu riscul complicaţiilor posibile (a cântări raportul
risc/beneficiu).
-
Alergie la preparate în
antecedente (riscul reacţiilor alergice, inclusiv a şocului anafilactic).
-
Astm bronşic, emfizem pulmonar,
bronşită cronică obstructivă (beta-blocantele neselective pot agrava starea
pacienţilor).
-
Insuficienţă cardiacă congestivă
(riscul deprimării şi mai intense a contractilităţii miocardului,
beta-blocantele cu acţiune adrenomimetică intrinsecă pot fi utilizate cu mare
prudenţă).
-
Afecţiuni hepatice (în caz de
insuficienţă hepatică metabolizarea beta-blocantelor poate fi diminuată, este
necesară micşorarea dozelor şi prudenţă).
-
Diabet zaharat (la diabetici sub
tratament antidiabetic creşte riscul reacţiilor hipoglicemice).
-
Stări depresive prezente sau în
antecedente (utilizarea beta blocantelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu
prudenţă).
-
Miastenie (se poate intensifica
slăbiciunea musculară).
-
Psoriaz (se poate agrava).
-
Afecţiuni vasculospastice
periferice (starea pacienţilor se poate agrava).
-
Bradicardie marcată, bloc
atrioventricular de grad înalt (riscul agravării stării pacienţilor).
Reacţii adverse:
-
Bradicardie excesivă, bloc
atrioventricular.
-
Declanşarea sau agravarea insuficienţei
cardiace.
-
Favorizarea
bronhoconstricţiei (spasmului bronşic).
-
Înrăutăţirea circulaţiei
periferice cu senzaţia de rece la extremităţi.
-
Favorizarea reacţiilor
hipoglicemice la diabetici sub tratament cu antidiabetice.
-
Senzaţia de oboseală (de origine
centrală).
-
Modificarea profilului
lipoproteinelor plasmatice cu favorizarea procesului aterogen (în tratament
îndelungat, cronic).
Rar mai pot fi
şi alte efecte adverse: diminuarea funcţiei sexuale (la administrarea dozelor
mari anxietate, dereglări de somn, greţuri, vomă, constipaţii, diaree.
Interacţiuni
medicamentoase
|
Antiaritmicul
|
Preparatele cu care interacţionează
|
Consecinţele interacţiunii
|
|
Blocantele beta-adrenergice
|
Amiodarona
|
Potenţarea deprimării conducerii şi a efectului inotrop
negativ, în special la pacienţii cu funcţia dereglată a nodului sinusal sau
atrioventricular.
|
|
Antibioticele orale, insulina
|
Creşte riscul hiperglicemiei în urma dereglării,
metabolismului glucidelor şi a rezistenţei periferice la insulană.
|
|
|
Cimetidina
|
Poate diminua clearance-ul beta-blocantelor care se
metabolizează în ficat cu creşterea concentraţiei plasmatice a lor.
|
|
|
Lidocaina
|
Diminuarea epurării lidocainei în urma diminuării fluxului
sanguin hepatic cu creşterea riscului acţiunii toxice a lidocainei.
|
|
|
Propafenona
|
În caz de asociere cu metoprolol, propranolol poate creşte
considerabil concentraţia plasmatică a acestor preparate şi a timpului de
înjumătăţire a lor.
|
|
|
Rezerpina
|
Potenţarea acţiunii beta-blocante cu bradicardie,
hipotensiune arterială.
|
Clasa III.
Preparatele care prelungesc perioada refractară
efectivă şi
potenţialul de acţiune.
Mecanismul de acţiune, proprietăţi farmacodinamice.
Antiaritmicele din această grupă au o
proprietate comună – de a bloca canalele pentru potasiu în miocardiocite
prelungind durata potenţialului de acţiune şi a perioadei refractare efective
în căile de conducere din atrii, ventricule şi fibrele Purkinje (îndeosebi la
nivelul sistemului His-Purkinje şi miocardul ventricular). Cele mai importante
preparate din această grupă au efecte suplimentare, asemănătoare altor clase de
antiaritmice. Ele blochează şi canalele pentru sodiu, contribuind prin aceasta
la creşterea duratei potenţialului de acţiune.
Amiodarona blochează canalele de potasiu
împiedicând efluxul ionilor de potasiu din celule, blochează canalele sodiului
inactivitate, cu timpul de refacere a canalelor de 1,6 secunde, împiedicând
influxul sodiului, scade influxul ionilor de calciu blocând canalele de calciu,
posedă acţiune antagonică necompetitivă faţă de receptorii alfa – şi
beta-adrenergici.
Datorită acestor mecanisme, acţiunile
electorfiziologice ale amiodaronei constau în alungirea repolarizării şi
încetinirea depolarizării sistolice cu creşterea duratei potenţialului de
acţiune şi a perioadei refractare efective în toate ţesuturile inimii (inclusiv
în nodul sino-atrial, atrii, nodul atrio-ventricular, sistemul His-Purkinje şi
ventricule).
Amiodarona micşorează automatismul
nodului sinusal, diminuiază automatismul şi încetineşte conducerea în nodul
atrio-ventricular, încetineşte conducerea în miocard şi în sistemul
His-Purkije, diminuiază automatismul spontan în fibrele Purkinje.
Antiaritmicul, deasemenea prelungeşte perioada refractară efectivă şi
încetineşte conducerea prin căile accesorii de conducere la bolnavii cu
sindromul WPW.
Sotalolul este un blocant beta-adrenergic
neselectiv, fără acţiune simpatomimetică intrinsecă, fără acţiune
membranostabilizatoare (de tip chinidinic).
Sumează proprietatea de a încetini
repolarizarea cu efectul blocant beta-adrenergic, aparţinând după acţiunile
electrofiziologice claselor II şi III.
Satalolul prelungeşte potenţialul de
acţiune şi perioada refractară efectivă în miocardul atrial şi ventricular, în
nodul atrio-ventricular şi sistemul His-Purkije. creşterea duratei potenţialului de acţiune este atribuită
reducerii marcate a efluxului rectificator întârziat de potasiu mai ales în
componenţa sa rapidă. Acţiunea beta-blocantă se manifestă prin scăderea frecvenţei cardiace şi încetinirea
conducerii la nivelul nodului atrioventricular. Nu deprimă semnificativ
contractilitatea miocardică, are şi proprietăţi antihipertensive,
antianginoase.
Ibutilida este un alt antiaritmic care
prelungeşte potenţialul de acţiune, fiind situat datorită acestei proprietăţi
în clasa III de antiaritmice. Eficacitatea în conversia rapidă la ritmul
sinusal al fibrilaţiei atriale sau fluterului atrial este superioară
sotalolului.
Bretiliul tosilat este un simpatolitic,
utilizat iniţial ca antihipertensiv. Mecanismul de acţiune nu este precizat până
la capăt. Bretiliul prelungeşte potenţialul de acţiune şi perioada refractară
efectivă în ventricule (dar nu şi în atrii), acţiune mai pronunţată în condiţii
de ischemie, când durata potenţialului de acţiune este mai scurtă. Bretiliul
produce o deprimare rapidă a fibrilaţiei ventriculare, creşte în mod
caracteristic pragul pentru fibirlaţia ventriculară, efecte condiţionate
probabil de acţiunea directă asupra miocardului.
Bretiliul, ca simpatolitic, iniţial
contribuie la eliminarea norepinefrinei în terminaţiunile nervoase adrenergice,
cu blocarea ulterioară a eliminării norepinefrinei, făcând fără răspuns
stimularea simpatică. Se presupune că blocarea eliminării norepinefrinei
contribuie la deprimarea tahicardiei ventriculare.
Bretiliul posedă efect inotrop pozitiv
care poate să nu aibă vre-o legătură cu eliminarea norepinefrinei.
Farmacocinetica:
Amiodarona, după administrare orală, se
absoarbe lent şi parţial cu varietăţi individuale, în proporţie de 20-55% din
doza administrată. Se distribuie şi se acumulează preponderent în lipidele
tisulare şi în organele bine vascularizate (plămâni, ficat, splină), fapt ce
contribuie la instalarea lentă a concentraţiei stabile terapeutice şi
eliminarea lentă din organism. Se leagă aproape în totalitate de proteinele
plasmatice (96%). Epurarea se face prin metabolizare hepatică, unul dintre
metaboliţi are activitate antiaritmică.
Trece în laptele matern în proporţie
de 25%. Eliminarea se face prin bilă şi scaun. După încetarea tratamentului
eliminarea se prelungeşte pînă la 7-9 luni.
Sotalolul,
fiind administrat pe cale orală are o biodisponibilitate aproape totală
(90-100%). Practic nu se leagă de proteinele plasmatice. Se metabolizează
parţial în ficat, eliminându-se prin rinichi până la 75% sub formă neschimbată.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este cuprins între 7 şi 18 ore (în mediu – 12
ore), crescând în insuficienţa renală până la 24 ore.
Bretiliul tosilat se absoarbe limitat din
intestin fiind neeficient la administrare orală.
|
Calea de
administrare a bretiliului tosilat
|
Începutul acţiunii
în:
|
|
|
Fibrilaţie
ventriculară (minute)
|
Tahicardie
ventriculară (minute)
|
|
|
La
administrare i/v
|
5-10
|
20-120
|
|
La
administrare i/m
|
20-60
|
20-120
|
La administrarea intramusculară atinge
concentraţia maximală plasmatică peste o oră. Este epurat în cea mai mare parte
prin eliminare renală, până la 90% sub formă neschimbată. Timpul de
înjumătăţire mediu este de 9 ore, fiind mult mai mare la bolnavii cu
insufiicneţă renală.
Indicaţii pentru
administrare
Amiodarona: aritmii ventriculare şi supraventriculare.
Aritmii ventriculare (cu scop profilactic
şi curativ) – suprimarea şi prevenirea recidivelor aritmiilor ventriculare
severe, periculoase pentru viaţă, inclusiv tahicardia ventriculară instabilă.
Aritmii supraventriculare (cu scop profilactic
şi curativ)- suprimarea şi prevenirea
recidivelor de aritmii supraventriculare rezistente la alte medicamente, în
special cauzate de sindromul WPW, inclusiv fibrilaţia atrială paroxistică,
fluterul atrial, tahicardia ectopică atrială, tahicardia paroxistică
supraventriculară prin mecanism Re-entry.
Cu scop profilactic se poate indica
pentru menţinerea ritmului sinusal după conversia fibrilaţiei atriale şi la
bolnavii resuscitanţi din fibrilaţia ventriculară.
Nu deprimă semnificativ contractilitatea
miocardului, fiind posibilă administrarea şi pe fondal de insuficienţă
cardiacă.
Sotalolul: aritmii supraventriculare şi
ventriculare.
Suprimarea fibrilaţiei atriale acute
sau a fluterului artial (administrare i/v) şi pentru menţinerea ritmului sinusal
după conversiune (administrare orală).
Prevenirea tahicardiei paroxismale
supraventriculare. Aritmii ventriculare susţinute şi alte aritmii ventriculare
periculoase pentru viaţă.
Aritmii ventriculare nesusţinute,
inclusiv la bolnavii cu funcţia deficitară a ventriculului stâng.
Cu scop profilactic la bolnavii
resuscitaţi din fibrilaţia venticulară.
Ibutilida este indicată pentru conversia
rapidă la ritmul sinusal a fibrilaţiei artiale sau fluterului atrial recente
(eficacitatea este superioară sotalolului).
Bretiliul tosilat este rezervat pentru
tratamentul aritmiilor ventriculare grave, recidivante, rezistente la alte
medicamente, inclusiv în fibrilaţia ventriculară (cu scop profilactic şi
curativ), tahicardii ventriculare.
Contraindicaţii pentru administrare.
Amiodarona este contraindicată în
bradicardie sinusală, bloc sinoatrial, bloc atrioventricular gr.II-III, boli
ale tiroidei şi la femeile însărcinate. Este necesară prudenţă în dereglări a
funcţiei ficatului, hipokaliemie, insuficienţă cardiacă congestivă,
hipesensibilitate la preparat. Întroducerea intravenoasă trebuie evitată la
bolnavii cu hipotensiune arterială marcată sau în colaps cardiovascular.
Sotalolul este contraidicat la bolnavii cu
insuficienţă cardiacă decompensată, bloc atrioventricular gr.II-III, astm
bronşic, afecţiuni vasculospastice (inclusiv sindromul Raynaud). Prudenţă în
alte afecţiuni în care beta-blocantele se administrează cu precauţie sau sunt
contraindicate.
Bretiliul. În utilizarea preparatului
conform indicaţiilor speciale (menţionate mai sus) trebuie să se ţină cont de
raportul beneficiu/risc în:
-
stenoză aortală, hipertenzie
pulmonară gravă sau alte stări patologice însoţite de diminuarea debitului
cardiac (în aceste cazuri, diminuarea rezistenţei vasculare periferice cauzată
de bretiliu nu va putea fi compensată prin creşterea minut-volumului cardiac);
-
dereglări a funcţiei rinichilor
(eliminarea preparatului este diminuată, e necesar de a mări intervalele de
timp între administrări);
-
hipotensiune arterială (după
indicaţii vitale poate fi administrat în asociere cu catecolaminele
vasoconstrictoare);
-
hipersensibilitate la preparat.
Reacţii adverse.
La
administrarea în doze mari, amiodarona poate provoca bradicardie marcată, în
special la persoanele de vârstă înaintată şi uneori alungirea intervalului QT
(cu toate că riscul torsadei vârfurilor este mic).
Reacţiile
adverse extracardiace sunt cauzate de:
a)
depozitarea amiodaronei în unele
organe:
-
în cornee, cu tulburări vizuale
uneori (reducerea acuităţii vederii, halouri colorate etc);
-
în piele, cu fotosensibilizarea
pielii (se evită expunerea la soare în tratamentul cu doze mari);
-
în tiroidă, cu fenomene de
disfuncţie tiroidiană (hipotiroidism, mai rar hipertiroidism);
b)
acţiunea neurotoxică cu cefalee,
parestezii, tremor, ataxie (apar în proporţie de 5% pentru dozele uzuale, dar
sunt frecvente la dozele mari);
c)
componentă alergică şi posibil
fenomenele de fosfolipidoză (amiodarona inhibă fosfolipazele, determinând
acumularea de fosfolipide în lizozomi la nivelul plămânilor şi în alte ţesuri
având consecinţe toxice) cu fibroză pulmonară.
Injectarea i/v a amiodaronei poate fi
cauză de hipotensiune, senzaţie de căldură, sudoraţie, greaţă.
Dezavantajul principal al sotalolului
îl prezintă efectul proaritmic. În anumite condiţii poate provoca uneori
torsada vârfurilor (pentru dozele mari frecvenţa acestui fenomen nedorit depăşeşte 5%).
Alte reacţii adverse, derivate din
blocarea beta-adrenergică sunt asemănătoare ca şi la alte beta blocante:
oboseală, astenie, agravarea stărilor bronhospastice, bradicardie,
hipotensiune.
Principalele efecte adverse la
administrarea bretiliului sunt hipotensiunea arterială (apare la 50% pacienţi,
dar se manifestă clinic mai rar), greţuri, vomă (în 3% din cazuri, mai ales la
injectarea i/v rapidă). La începutul întroducerii i/v poate fi o creştere a
tensiunii arteriale şi o agravare a aritmiei datorită eliberării iniţiale de
norepinefrină din terminaţiunile simpatice.
Interacţiuni
medicamentoase:
|
Antiaritmicul
|
Preparatele cu care interacţionează
|
Consecinţele
interacţiunii
|
|
Amiodarona
|
Digoxina
|
Creşte concentraţia plasmatică a digoxinei datorită
creşterii biodisponibilităţii ei, deplasării ei din ţesuturi şi micşorarea
clearance-ului digoxinei.
|
|
Chinidina,
procainamida, flecainida, fenitoina
|
Creşte concentraţia plasmatică a acestor antiaritmice (a
chinidinei de două ori, a procinamidei cu 60%).
|
|
|
Beta-blocantele,
blocantele canalelor de calciu
|
Deprimarea marcată a nodului sinusal, bloc
atrio-ventricular, hipotensiune arterială (asocierea nu este recomandabilă).
|
|
|
Cimetidina
|
Creşte
concentraţia amiodaronei în plasmă.
|
|
|
Anticoagulantele
cumarinice
|
Amiodarona inhibă metabolizarea anticoagulantelor crescând
efectul anticoagulant.
|
|
|
Diureticele
de ansă tiazidele
|
Creşte riscul aritmiilor cauzate de hipokaliemie
|
|
|
Anestezicele
generale inhalatorii
|
Amiodarona
intensifică hipotensiunea şi
bradicardia refractară la atropină.
|
|
|
Bretiliul
tosilat
|
Digitalicele
|
Eliminarea
iniţială a norepinefrinei din terminaţiunile simpatice cauzată de bretiliu
poate agrava acţiunea toxică a digitalicelor (administrarea concomitentă nu
este recomandabilă).
|
|
Procainamida,
chinidina
|
În caz de
asociere a acestor preparate cu bretiliu ele pot antagoniza acţiunea inotropă
a bretiliului, agravînd hipotensiunea.
|
Blocantele canalelor de calciu
Mecanism de acţiune,
proprietăţi farmacodinamice.
Din multitudinea de preparate care
blochează canalele de calciu, în calitate de antiaritmice se utilizează
verapamilul, galopamilul, diltiazemul şi bepridilul.
Proprietăţile antiaritmice a acestor
preparate se datoresc împiedicării
influxului de calciu la nivelul celulelor miocardice cu potenţial de
acţiune lent din nodul sinusal şi nodul atrioventricular, a căror excitaţie
este dependentă de calciu (depolarizarea acestor celule corespunde deschiderii
canalelor membranare lente prin care are loc influxul ionilor de calciu).
Antiaritmicele din această clasă blochează atât canalele activate de calciu cât
şi cele care se găsesc în stare inactivă, deci în timpul depolarizării
sistolice (faza 0) şi repolarizării (fazele I şi II). Bepridilul blochează şi
influxul rapid al sodiului în miocardiocite şi musculatura netedă vasculară.
Blocantele de calciu, utilizate ca
antiaritmice, diminuiază automatismul nodului sinusal, micşorând frecvenţa
cardiacă, încetinesc conducerea şi prelungesc perioada refractară în nodul
atrioventricular. Întîrzierea transmiterii atrioventriculare este mai marcată
pentru frecvenţele mari ale impulsurilor. În miocardul bolnav pot apărea
condiţii când generarea potenţialelor de acţiune poate fi dependentă de
influxul de calciu şi la nivelul fibrelor Purkinje (când este deprimat, în
condiţii de ischemie, influxul sodiului, de exemplu).
Blocantele de calciu diminuiază
(scurtează) perioada refractară efectivă
în conducerea anterogradă prin fasciculul suplimentar la bolnavii cu sindromul
WPW. Inhibarea influxului calciului în miofibrilele din miocardul contractil şi
vasele sanguine duce la diminuarea contractilităţii miocardului, la dilatarea
coronarelor şi mai puţin a vaselor periferice.
Farmacocinetica
blocantelor de calciu:
Verapamilul. La administrare orală se absoarbe în proporţie de
90% din doza administrată, însă biodisponibilitatea este numai de 20-35%
datorită metabolizării la primul pasaj hepatic. La administrare îndelungată şi
în doze mari–biodisponibilitatea creşte. Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de 90%. Se distribuie larg în organism, trece în laptele matern. Este
metabolizat în ficat. Se elimină preponderent (70%) cu urina sub formă de
metaboliţi, 3-4% sub formă neschimbată şi 9-16% cu bila şi masele fecale.
Timpul de înjumătăţire
plasmatică mediu – 4 ore, în tratament prelungit creşte dublu (8-12 ore).
Diltiazemul. Fiind administrat oral se
absoarbe bine, dar biodisponibilitatea este de 40% datorită metabolizării la
primul pasaj hepatic, în tratament îndelungat – biodisponibilitatea creşte. Se
leagă de proteine plasmatice în proporţie de 70-80%. Se metabolizează în ficat
cu ajutorul sistemului de oxidaze citocrom P 450. Se elimină cu bila şi cu
urina (2-4% sub formă neschimbată).
Timpul de înjumătăţire – 3,5
ore (5-8 ore la doze mari, repetate).
Bepridilul se absoarbe repede şi
complet din tubul digestiv. Biodisponibilitatea preparatului este de 60-70%
datorită metabolizării la I-ul pasaj hepatic. Se leagă de proteinele plasmatice
în proporţie de 99%. Concentraţia în laptele matern este de
1/3 din
concentraţia plasmatică. Se metabolizează în ficat, formând un număr mare de
metaboliţi (17), unul fiind activ. Se elimină cu urina (70%), bila şi masele
fecale (22%). Doar 2-4% - sub formă neschimbată.
Timpul de înjumătăţire – 24 ore.
Indicaţii pentru administrare:
Tahiaritmii supra un cuvânt
ventriculare: tahicardie paroxistică, fibrilaţie atrială, extrasistolie.
Eficacitatea verapamilului în
tahicardia paroxistică supraventriculară este de 85%, în fibrilaţia atrială –
10% conversia la ritmul sinusal şi 90% - controlul frecvenţei ventriculare cu
menţinerea aritmiei.
În sindromul WPW cu
tahicardie paroxistică supraventriculară preparatele se pot utiliza numai în
cazurile când impulsul în direcţia anterogradă trece prin nodul
atrioventricular şi complexul QRS nu este lărgit.
Bepridilul prelungeşte
potenţialul de acţiune şi QT ce este util în unele aritmii ventriculare, dar
persistă riscul torsadei vârfurilor (torsade de pointes).
Contraindicaţii:
Bradicardie marcată.
Insuficienţă cardiacă
moderată sau gravă.
Bloc atrioventricular
gr.II-III.
Boala nodului sinusal (sick
sinus syndrome).
Hipotensiune arterială (TA
sistolică sub 90 mm col.Hg).
Şocul cardiogen.
Fibrilaţia arterială,
fluterul atrial, tahicardia paroxistică cu sindrom WPW când impulsul se propagă
la nivelul nodului AV în direcţia retrogradă.
Reacţii adverse:
La administrarea blocantelor de calciu
mai frecvent (≈ 6% bolnavi) se întâlnesc constipaţii, uneori diaree, greţuri,
discomfort abdominal. Efectele nedorite cauzate de acţiunea vasodilatatoare a
preparatelor se întâlnesc la 1-3% pacienţi şi se pot manifesta prin ameţeli,
cefalee, edeme, hipotensiune arterială, bufeuri de căldură.
Blocul atrioventricular sever, bradicardia
marcată, insuficienţa cardiacă sunt mai rare (1%).
La bolnavii cu fibrilaţie atrială şi
sindromul WPW se poate produce tahicardie şi chiar fibrilaţie ventriculară (mai
puţin de 1%).
În special este crescut riscul de
reacţii adverse cardiace grave la injectarea intravenoasă a preparatelor.
Reacţiile alergice se întâlnesc rar.
Interacţiuni medicamentoase
|
Antiaritmicul
|
Preparattele cu
care interacţionează
|
Consecinţele
interacţiunii
|
|
Blocantele de calciu
|
Beta-blocantele
|
Potenţarea
efectului inotrop-negativ, creşte riscul blocului atrioventricular şi al
bradicardiei marcate.
|
|
Digoxina
|
Creşte
concentraţia digoxinei în plasmă datorită diminuării excreţiei renale, creşte
riscul reacţiilor toxice la digitalice.
|
|
|
Carbamazepina, teofilina
|
Creşte
concentraţia plasmatică a teofilinei, carbamazepinei. Creşte riscul efectelor
neurotoxice a carbamazepinei.
|
|
|
Anestezicele inhalatorii, preparatele antiaritmice
|
Creşte
riscul bradicardiei, blocului atrioventricular, a decompensării cardiace.
|
|
|
Chinidina
|
Creşte riscul
hipotensiunii arteriale şi edemului pulmonar la pacienţii cu cardiopatie
hipertrofică.
|
|
|
Preparatele antihipertensive
|
Potenţarea
efectului hipotensiv.
|
|
|
Cimetidina
|
Creşte
concentraţia blocantelor de calciu cu acumularea lor (respectiv creşte riscul
reacţiilor adverse) datorită inhibării metabolizării la prima trecere prin
ficat a blocantelor de calciu.
|
|
|
Dizopiramida
|
Dizopiramida nu terebuie administrartă cu 48 ore înainte
şi 24 ore după administrarea verapamilului, deoarece ambele preparate posedă
acţiune inotrop-negativă.
|
|
|
Rifampicina şi posibil alţi inductori ai enzimelor
microsomiale hepatice
|
Pot diminua
biodisponibilitatea antagoniştilor de calciu datorită inducţiei metabolizării
la prima trecere prin ficat.
|
Comentarii
Trimiteți un comentariu