ANTAGONISTII OREXINEI

Antagoniştii orexinei

Hipnoticele înregistrate în RM

Benzodiazepine

1)    midazolam

Non-benzodiazepine

1)    zopiclon (imovan, somnol, sonnat, zopiclon);

2)    zolpidem (stilnox);

3)    zaleplon (andante),

H1-antihistaminice

1)    doxilamina (sonmil);

Agoniştii melatoninei

1)    melatonina (vita-melatonina)

Sedative:

monocomponente:

1)    valeriana

2)    paiflora

3)    talpa-gâştei

combinate:

1)    ardeysodor Nacht

2)    centralB

3)    corvaldin

4)    menovalen

5)    persen

6)    persen cardio

7)    persen forte     

8)    relaxil

9)    sedasen forte

10) sedavit

11) sedistress

12) vamelan

Hipnotice combinate

1)    Diazepam+ciclobarbital – reladorm

2)    Fenobarbital+sedative – barboval, corvalol, extraveral, valfen, valfen plus, valocordin;

3)    Doxilamina+sedative – bioson, corvaltab extra

Clasificarea hipnoticelor după mecanismul de acţiune

I. Agoniştii GABA:

- der.GABA – oxibatul de sodiu

- barbituricele – fenobarbital, barbital, amobarbital, ciclobarbital, pentobarbital etc-

- benzodiazepinele – midazolam, oxazepam, triazolam, temazepam, nitrazepam, medazepam, escitazolam, flunitrazepam, diazepam

- non-benzodiazepinele – zaleplon, zolpidem, zopiclon, eszopiclon

II. Antagoniştii histaminei (H1-antihistaminicele) – doxilamina, difenhidramina, prometazină,

III. Agoniştii melatoninei – melatonina, melatonina retard,  ramelteon, tasimelteon

IV. Antagoniştii orexinei – suvorexant, almorexant.

V. Diverse mecanisme:

1) Inhibitori recaptării mediatprilor – antidepresivele – amitriptilina, mianserină, trazodon, trimipramină, mirtazapină, doxepină etc

2) blocantele  multiple ale receptorilor SNC – antipsihoticele .- levomepromazină, clorprotixen, olanzapină, cvetiapină etc.

3) mecanisme nespecifice inhibitoare – sedativele vegetale – valeriana, pasiflora, talpa-gâştei etc.

Clasificarea benzodiazepinelor după durata de acţiune

1.ultrascurtă (T0,5 2-4 pre) – triazolam

2. scurtă (T0,5 6-24 ore) – brotizolam, etizolam, lormetazepam, estrazolam

3. internediară (T0,5 24-28 ore) – flunitrazepam, estazolam, nitrazepam,

4. lungă (T0,5 36-65 ore) – flurazepam, cvazepam, diazepam

Agoniştii receptorilor melatoninici

Farmacodinamia

•       Manifestă afinitate selectivă (de 4-6 ori mai mare) faţă de rec.MT1 şi MT2  ce controlează stare de somn-veghe;

Mecanismul de acţiune

•       Interacţionează cu MT1 , MT2 –receptorii membranari cuplaţi cu G-proteinele → contribuie la activarea diferitor sisteme de semnalare a celulelor şi sinteza mesagerilor secundari — AMPc, cu modificarea concentraţiei ionilor de calciu.

•       Melatonina se poate cupla cu calmodulina şi nemijlocit a influenţa efectele calciului prin interacţiunea cu enzimele (adenilatciclaza, fosfodiesteraza), precum şi cu proteinele structurale

•       Melatonina se poate cupla cu receptorii nucleari cu modificarea expresiei genelor factorilor de transcripţie şi proteinelor efectoare, ce determină ritmurile circadiene ale organismului:

Efectul hipnotic:

•       Produce un somn practic similar cu cel fiziologic

•       Restabileşte şi menţine un somn fiziologic

•       ↓ latenţa instalării somnului (procesul de adormire);

•       Nu influenţează fazele 3 şi 4 ale somnului lent;

•       Ameliorează procesele de adptare la un nou fus orar;

•       Ameliorează dispoziţia de dimineaţă;

•       Produce visuri imprsionante;

Efectele pleiotrope:

•       Reglează ritmurile biologice

•       termoreglator; 

•       anxiolitic

•       antidepresiv

•       antioxidant

•       imunomodulator

•       reglează dezvoltarea sexuală.

•       Reglarea TA nocturne;

•       Euglicemiant (micşorarea glicemiei a jejiun)

Indicaţiile:

Dereglări de somn

•       Se preferă pentru inducerea somnului (în hiposomnia iniţială)

•       Nu se recomandă pentru menţinerea somnului în insomnia cronică

•       Dereglările somnului în situaţiile de stres, schimbul fudului orar, sctivitatea în schimburi

•       Dereglările de somn în neuroze, patologia cerebrovasculară şi psihosomatică;

Pentru adaptare la modificarea ritmurilor biologice

Reacţiile adverse:

•       Cefalee, somnolenţă

•       Nasofaringită

•       Minor efectul de postacţiune şi fenomenul rebound

Farmacocinetica

•       Se absoarbe rapid din TGI

•       Biodisponibilitatea este mică (efectul primului pasaj hepatic);

•       Se supune oxidării preponderent prin CYP1A2 cu formarea de 4 metaboliţi, dintre care metabolitul 2 are un T0,5 mare

•       T0,5 este mai mare ca la melatonină

•       Se elimină prin urină (84%) şi tubul digestiv (4%)

Antagonişti receptorilor orexinei: Suvorexant, almorexant;

Suvorexant

Farmacodinamia

Suvorexantul este un antagonist reversibil al rec. orexinei tip A şi B şi inhibă activarea sistemului excitator cu inducerea şi menţinerea somnului;

La oamenii sănătoşi:

-       doza cea mai mică (10 mg) a redus numărul de treziri după debutul somnului;

-       doze mai mari (50 mg) au redus latenţa somnului, în timp ce creşterea eficienţei somnului şi timpul total de somn.

-       dozele mari (50 şi 100 mg) generează efecte secundare nedorite, (creşterea timpului de reacţie, dificultăţi de trezire şi atenţie redusă după trezire; cefalee uşoară şi somnolenţă).

La  pacienţii cu dereglări de somn :

-       a redus latenţa somnului ;

-       a crescut timpul total al somnului (↑ somnului REM) fără a reduce numărul de treziri ;

-       nu s-a semnalat efectul de postacţiune ;

-       nu s-a constatat fenomenul rebound;

Avantajele antagoniştilor duali ai orexinei:  

1)    posibilitatea de a induce un somn mai fiziologic insomnie, faţă de benzodiazepine;

2)    cresc durata somnului REM (BZD suprimă acest somn).

3)    Efecte adverse mai puţin severe (cefalee, ameţeli),

Indicaţiile:

•       Inducerea somnului

•       memţinerea somnului

Reacţiile adverse:

-  somnolenţa, cefalee, ameţeli şi vise anormale (dependente de doză);

-  fatigabilitate, xerostomie

-  simptome ale narcolepsiei (paralizia somnului, somnolenţă excesivă în timpul zilei, tulburări de conducere, halucinaţii hipnagogice)

     Nu s-a constatat fenomenul rebound şi de suspendare

Farmacocinetica

•       Se absoarbe rapid

•       Cmax – pste 2 ore

•       Se metabolizează preponderent prin CYP 3A4 şi nesemnificativ prin CYP 2C19;

•       Metaboliţii nu sunt activi

•       T0,5 – 12 ore

•       Se elimină preponderent prin tubul digestiv şi urină

Antiepilepticele înregistrate în Republica Moldova

1)    carbamazeppina – carbamazepina, taver, tegretol, timonil;

2)    valproat de sodiu – depakin, depakin hrono;

3)    acid valproic – orfiril ;

4)    fenitoina – difenina, fenhidan ;

5)    fenobarbital – fenobarbital zentiva, fenobarbital ZN, luminal ;

6)    clonazepam;

7)    gabapentina – gabagama, gabantin, tebantina;

8)    pregabalina – galara, paden, pregabalina richter, pregabio;

9)    lamotrigina – lamictal, lamotrin;

10) topiramat – topamax;

11) levetiracetam – evalep, keppra, letiram, levebrain, levicitam, levetiracetam desitin;

Antiparkinsonienele înregistrate în Republica Moldova

Dopaminomimeticele

1)    levodopa+carbidopa – isicam, levocom, nakom, levodopa+carbidopa teva;

2)    selegilina – selegos;

3)    pramipexol

Colinoblocantele

1)    trihexifenidil – ciclodol, ciclodol grindeks;

2)    ropinirol – requip.

Anxioliticele

Anxioliticele înregistrate în Republica Moldova

Benzodiazepine

1)    Alprazolam – alprazolam LPH, frontin, helex, zolomax;

2)    Diazepam  - diazepam desitin, diazepeks, relium, sibazon;

3)    Cordiazepoxid – elemiu;

4)    Oxazepam – nozepam, tazepam;

5)    Mexazolam – sedoxil;

6)    Tofizopam – grandaxin

Der. Difenilmetanei

1)    hidroxizina – atarax;

Der. Mercaptobenzimidazol

1)    fabomotizol – afobazol;

Der. Benzoxazină

1) etifoxină - stresam

Diverse

1) medicar - adaptol

Fabomotisol  (afobazol) este un medicament anxiolitic care acţionează selectiv şi nu ar avea efecte secundare tipice benzodiazepinelor.

Mecanismul de acţiune:

- ligand sigma-1 receptor.

- Ligandul receptorilor MT1 (receptor de melatonina, tip 1) şi MT3 (chinon reductază 2 pe care o inhibă).

-  stabilizează receptorii GABA şi benzodiazepinici şi restabileşte sensibilitatea lor la mediatorii inhibitori endogeni.

- Inhibă MAO-A.

Efectele:

-       anxiolitic (reduce sau elimină anxietatea, tensiunea, anxietatea somnului, tulburările autonome, tulburările cognitive);

-       neuroprotector

Indicaţiile. Afobazol este utilizat la adulţi cu stări de anxietate:

-       tulburări de anxietate generalizate;

-       neurastenie;

-       tulburări de adaptare;

-       la pacienţii cu diverse boli somatice (astm bronşic, sindrom de intestin iritabil, lupus eritematos sistemic, boală coronariană, hipertensiune arterială, aritmii), dermatologice, oncologice şi alte boli;

-       în tratamentul tulburărilor de somn asociate cu anxietatea;

-       sindrom premenstrual;

-       sidromul de abstinenţă la alcoolici;

-       pentru a atenua sindromul de "suspendare", la fumători.

Acest medicament este indicat în special pentru persoanele cu trăsături predominant astenice de personalitate, sub forma suspiciunii alarmante, a incertitudinii, a vulnerabilității sporite şi a labilităţii emoţionale, tendinţa de reacţii emoţionale şi stresante

Contraindicaţii

- Intoleranţă individuală la medicament;

- Intoleranţă la galactoză,

- deficit de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză.

- Persoane sub 18 ani.

- în timpul sarcinii, alăptării

- hipersensibilitatea la medicament.

Reacţii adverse.

-       reacţii alergice;

-       Rar – cefalee, ameţeli, tremorul mâinilor

-       Prin inhibarea MAO-A – xeostomie usoară, retenție urinară, tahicardie și fenomene dispeptice.

Etifoxina, un anxiolitic si anticonvulsivant non-benzodiazepinic, derivat de benzoxazine.

Mecanismul de acţiune.

Direct - actioneaza similar benzodiazepinelor, insa nu se leaga de receptorii pentru benzodiazepine ci de subunitatile β2 si β3 a receptorilor GABA cu modularea acestora şi activarea canalelor de Cl şi hiperpolarizarea membranei. Astfel, se poate asociata cu benzodiazepinele pentru a le potenta actiunea anxiolitica, fără pericolul de competitie pentru situsul de legare. În acest context flumazenilul nu este eficient ca antidot al etifoxinei.

Indirect – potenteaza functia receptorilor GABA prin stimularea biosintezei neurosteroizilor şi creşterea sensibilităţii rec GABA-A la GABA

Efectele

1)    anxiolitic – înlătură simptomele anxietăţii (palpitatiile, transpiratia, febra si probleme gastrointestinale, manifestarile psihologice si endocrine);

2)    regenerator -  initiaza regenerarea axonala, moduleaza raspunsul inflamator si imbunatateste regenerarea nervilor periferici afectati de neuropatie periferica pe fond toxic, pe fondul diabetului zaharat sau al bolilor inflamatorii demielinizante.

 Indicaţiile. Etifoxina este indicată în:

-       manifestari psihosomatice ale anxietatii ca distonia neurovegetativa, in special cu manifestare cardiovasculară;

-       adjuvant în alcoolism.

Contraindicaţiile.

-       insuficienţa renală sau hepatică gravă

-       stări de şoc

-       miastenie. 

Antipsihoticele înregistrate în Republica Moldova

1)    clorpromazina – aminazina,

2)    levomepromazina – tizercin,

3)    aripiprazol – amdoal, confalify,

4)    sulpirid – betamaks, eglonil, prosulpin,

5)    amisulpirid - solian

6)    haloperidol – halopril,

7)    flufenazina – moditen depo,

8)    trifluoperazina – trifluoperazin-zdorovie,

9)    proclorperazina – vertinex,

10) paliperidon – invega, xeplion, .

11) cariprazina – reagila,

Atipice

12) Clozapina – azapeltol,

13) Olanzapina – bloonis, egolanza

14) Cvetiapina – ketilept,

15) Risperidon – rileptid, rispaxol, rispen, risperiodn-BP, rispolet consta,  rispolept, risset, rostalept-rota, sedarex, toredo, toreso-Q-tab,