Acţiunile adverse a substanţelor medicamentoase. Complicaţiile tratamentului medicamentos.

Utilizarea remediilor medicamentoase pe cap de locuitor se dublează fiecare 10 ani. Conform unor date, frecvenţa apariţiei reacţiilor adverse la administrarea preparatelor bolnavilor ultimii 15 ani a crescut de la 10 la 40%.

Complicaţiile farmacoterapiei pot fi subdivizate în felul următor:

1. Complicaţiile cauzate de supradozarea remediilor medicamentoase (absolută, relativă)

2. Complicaţiile provocate de acţiunile adverse specifice şi nespecifice şi proprietăţile organotrope ale medicamentelor (neurotoxică, hepatotoxică, nefrotoxică, ulcerogenă, embriotoxică, fetotoxică, teratogenă, cancerogenă, psihoze medicamentoase)

3. Complicaţiile condiţionate de hipersensibilitatea bolnavilor (reacţii imunoalergice: de tip imediat, citotoxice, cu participarea complexelor imune, de tip întîrziat etc)

4. Complicaţiile cauzate de factorii genetici (idiosincrazia, enzimopatiile, inducţia şi supresia enzimelor metabolice hepatice)

5. Complicaţiile cauzate de administrarea repetată a medicamentelor(cumularea, toleranţa, dependenţa medicamentoasă (psihică şi fizică) tahifilaxia).

6. Complicaţiile determinate de suspendarea tratamentului medicamentos (sindromul rebound, sindromul de lipsă)

7. Complicaţiile determinate de dereglările capacităţilor imunobiologice ale macroorganismului (superinfecţia, recidivul infecţiilor, disbacterioza, candidomicoza, aspergiloza medicamentoasă etc.).

8. Complicaţiile manifestate prin reacţia de acutizare (bacterioliza)

9. Complicaţiile cauzate de interacţiunile medicamentoase (farmaceutice, farmacologice: de ordin farmacocinetic şi faramacodinamic, etc.).

10. Complicaţiile cauzate de autotratamentul răspândit.

11. Complicaţiile cauzate de medicamente falsificate (contrafăcute).

1. Complicaţiile cauzate de supradozarea preparatului.

Supradozarea poate fi absolută şi relativă. Supradozarea absolută este rezultatul greşelii medicului, administrării ocazionale sau conştiente a remediului în doze mari. În supradozarea relativă acţiunea adversă, toxică a preparatului survine după utilizarea remediului în doze terapeutice. Aceasta are loc din cauza diminuării funcţiei antitoxice a ficatului, dereglării funcţiei excretorii a rinichilor (maladiile sau afecţiunile acestor organe, vârsta înaintată). Simptome ale supradozării preparatelor medicamentoase se întâlnesc în enzimopatiile determinate genetic, când are loc defectul enzimelor metabolismului medicamentelor. Fenomenele supradozării relative a unei substanţe se pot dezvolta ca urmare a utilizării cu un alt preparat, care este inhibitor activ al enzimelor metabolismului medicamentelor. Sinteza acestora este inhibată de codeină, etilmorfină, cloramfenicol şi alte preparate. Supradozarea relativă survine la majorarea excesivă a fracţiei libere a substanţei medicamentoase. Concentraţia fracţiei libere a preparatului în sânge se măreşte în hipoproteinemie, ca rezultat al inaniţiei, hemoragiilor masive sau bolilor. Fenomene asemănătoare se observă la utilizarea concomitentă a două sau a mai multor preparate medicamentoase, când ele concurează pentru cuplarea cu albuminele plasmatice. În acest caz agentul, ce posedă o afinitate mai mare faţă de albumine, substituie celălalt remediu şi concentraţia fracţiei libere a acestuia creşte vădit.

2. Complicaţiile provocate de acţiunile adverse specifice şi nespecifice şi proprietăţile organotrope ale preparatelor

Acţiunea adversă şi toxică a preparatelor nu se manifestă tot timpul. Ele sunt posibile la persoanele cu premisele respective (dereglări ale funcţiei S.N.C., ateroscleroză, maladiile cordului, ficatului etc.). Această grupă de complicaţii poate îi ilustrată după influenţa remediilor asupra sistemelor şi organelor.

Tabelul

COMPLICAŢIILE CAUZATE DE ACŢIUNEA ADVERSĂ ŞI TOXICĂ SPECIFICĂ SAU NESPECIFICĂ A REMEDIILOR MEDICAMENTOASE

Tipul complicaţiei	Preparatele
Neurotoxică - convulsii - depresii - dereglări psihice - nevrite periferice - ototoxicitate - atrofia nervilor oculari	- analepticele – pentetrazolul, bemegridu etc. Derivaţii pirazolonei la administrarea intravenoasă, supradozarea anestezicelor locale, injectarea intrarahidiană a penicilinelor, dihidrostreptomicinei, stricninei; supradozarea unor colinomimetic, remedii anticolinesterazice; - hipnoticele, neurolepticele, tranchilizantele, anestezicele generale, rezerpina; - în intoxicaţii cu atropina, digitalice, tratament - îndelungat cu diuretice; - sulfamidele, nitrofuranele; - aminoglicozidele; - enteroseptolul, mexaza, mexaformul, intestopanul, acidul nalidixic.
Hepatotoxică - colestaza, icter - steteatoza - hepatită	- clorpromazina şi derivaţii ei, anabolizante steroidiene, estrogenii, androgenii, tetraciclinele, co-trimoxazol, eritromicina etc. - unitiolul, cloral hidratul, barbituricele, alcoolul etilic, antibioticele, corticosteroide, AINS; - indometacina, nitofuranele, fenilbutazona, halotanul, anticoncepţionale, sulfamidele, amfotericina B, metotrexatul etc;
Nefrotoxică - insuficienţa renală acută - afecţiuni acute ale vaselor renale - hematurie - nefropatii - calcule renale - dereglarea diurezei (frecvenţa cu eforturi şi iritaţie) - retenţia urinei	- sulfamidele, compuşii aurului, bismutului, mercurului, aminoglicozidele, cefalosporinele, polimixinele, amfotericina B, indometacina, fenilbutazonul - antibiotice, sulfamidele, sărurile metalelor grele; - anticoagulantele indirecte, mai rar-salureticele, cefalosporinele, sulfamidele, penicilnele, barbituricele, salicilaţii; - penicilnele, cefalosporinele, aminoglicozidele,polimixinele, amfotericina B, fenacetina,paracetamolul, acidul acetilsalicilic,aminofenazona, fenilbutazonul; - triamterenul, fenilbutazonul, acetazolamid, alopurinolul, sulfamidele, vitamina D în doze mari; - sulfamidele, anticogulantele, citostaticele; - M- colinoblocantele, ganglioplegicele, morfina, tranchilizantele, hipnoticele.
Ulcerogenă	- glucocrticoizii, AINS,rezerpina, tetraciclinele, sulfamidele, PAS, citostaticele, spironolactona.

Acţiunea neurotoxică. Sistemul nervos posedă hipersensibilitate la agenţii chimici, care, în afară de tulburări funcţionale (convulsii, excitaţie, somnolenţă, depresie psihică etc.), pot provoca fenomene de distrofie şi chiar moarte a celulelor şi fibrelor nervoase. Afecţiunile deseori au o localizare destul de specifică (lezarea nervului vestibulo-cohlear la utilizarea aminoglicozidelor, atrofia nervului optic — derivaţii 8-oxichinolinei etc.).

Acţiunea hepatotoxică. Ficatul este o barieră specifică între vasele mezenteriale şi circulaţia sanguină generală la administrarea enterală a preparatelor. El primul primeşte asupra sa «lovitura toxică» a dozei totale a remediului medicamentos. Concentraţiile maxime ale substanţelor medicamentoase după orice cale de administrare se determină, practic, în majoritatea cazurilor în ficat şi rinichi. Majoritatea preparatelor medicamentoase exercită acţiune nefavorabilă asupra ficatului, alterând parametrii funcţionali (hiperglicemia provocată, proba bromsulfalenică etc.). În ficat apare, morfologic, distrofie adipoasă, vacuolizarea celulelor, iar în cazuri grave — necroze centrobulbare cu regenerarea ulterioară sau dezvoltarea ţesutului conjunctiv (cirozei).

Acţiunea ulcerogenă a remediilor. Epiteliul stomacului se deosebeşte prin existenţă efemeră. În el au loc permanent procese de regenerare fiziologică, care-i foarte sensibilă la acţiunea substanţelor medicamentoase. Acestea, pe de altă parte, pot stimula secreţia acidului clorhidric şi pepsinei, capabili să lezeze mucoasa. Acţiunea lezantă a preparatului asupra mucoasei şi inhibiţia producţiei sucului protector contribuie de asemenea la apariţia ulcerelor medicamentoase. La diferite substanţe prevalează unul din multitudinea mecanismelor de acţiune. De obicei, acţiunea lezantă este mai pronunţată la administrarea preparatelor per os. Însă remediile ulcerogene tipice acţionează similar (identic) şi la introducerea parenterală. Ulcer gastric mai frecvent provoacă salicilaţii (acidul acetilsalicilic etc.), atofanul, fenilbutazona, tetraciclinele, rezerpina corticosteroizii, ACTH şi remediile anticanceroase. Acţiunea ulcerogenă a remediilor se manifestă, de obicei, brusc: pe fondul stării satisfăcătoare apare hemoragie gastrică sau perforaţia ulcerului («abdomen acut»). Posibilitatea manifestărilor ulcerogene creşte brusc dacă în anamneză este ulcer gastric sau duodenal. Acesta se consideră ca o contraindicaţie a administrării preparatelor respective.

Acţiunea nefrotoxică. În rinichi, ca şi în ficat, se concentrează o cantitate maximă de substanţe medicamentoase şi produsele metabolismului lor. E clar că acestea pot influenţa destul de puternic si durabil asupra parenchimului rinichilor.

Majoritatea dereglărilor nefrotice sunt cauzate de dezvoltarea procesului alergic. Lezarea rinichilor are loc sau prin inflamaţia aparatului glomerular (glomerulonefrită), sau prin distrofia epiteliului tubilor renali (nefroză). În ambele cazuri se dereglează funcţia excretoare a organului. Primele simptome ale complicaţiilor de obicei sunt dureri în regiunea lombară cu retenţia lichidului.

Acţiunea teratogenă. Preparatele influenţează asupra fătului, provocând diferite malformaţii. Dificultăţile experimentale de rezolvare a problemei constau, în special, în acţiunea teratogenă specifică în dependenţă de specie. Astfel, cortizonul şi analogii săi manifestă acţiune teratogenă la şoareci şi iepuri, dar nu provoacă un astfel de defect la şobolani etc. Aşadar, nu-i nici o garanţie, că substanţa cercetată pe animale şi confirmată ca nepericuloasă, se va comporta la fel şi la oameni. Graviditatea, printre altele, deseori se intercalează cu diferite maladii cronice (reumatism, diabet etc.). Evoluţia ei se poate agrava cu vomă incoeribilă, hipertensiune arterială, infecţii intercurente etc. Toate acestea necesită efectuarea unei farmacoterapii, la care trebuie de recurs cu multă prudenţă (tab. ).

Tabelul

Clasificarea substanţelor mdicamentoase teratogene (după Marcova ş.a 1979)

Foarte periculoase	Periculoase	Convenţional periculoase
Talidomidul Antagoniştii acidului folic (metotrexatul) Androgenii (testoste-ronul, metiltestosteronul etc.).	Compuşii alchilanţi (novembitolul ciclofosfanul, tiofosfa-mida etc.). Antagoniştii purinici (6-mercaptopurina). Antagoniştii pirimidinici (5-fluordezoxiuridina). Antibioticele antitumorale (acinomicina, bruneomicina etc.). Alcaloizii antitumorali (colchicina, vinblastina). Antiepilepticele (difenina). Antidiabeticele orale (butamida, clorpropamida etc.). Derivaţii sintetici ai vitaminei A (tigazon, izotretinoinul).	Antibioticele(tetraciclinele, levomicetina, streptomicina, penicilina). Sulfamidele. Derivaţii nitrofuranului (furadonina, furazolidonul). Metronidazolul Antimalaricele (chinina, cloridina, hingamina). Glucocorticoizii (hidrocortizonul, triamcinolonul). Salicilaţii şi alte remedii antiinflamatorii nesteroidiene Antihistaminicele Analgezicele opioide (morfina, codeina). Anestezicele generale inhalatorii (halotanul, eterul, protoxidul de azot). Hipnoticele (fenobarbitalul, noxironul). Anticonceptivele (infecundina). Progesteronul. Estrogenii.

Cel mai periculos, din punct de vedere al unui posibil efect teratogen, este indicarea preparatelor în perioadele ce corespund implantaţiei (ziua a 8-a—a 19-a a sarcinii) şi organogenezei (săptămâna a 3-a — a 8-a a gravidităţii).

3. Complicaţiile condiţionate de hipersensibilitatea bolnavilor

(reacţiile imunoalergice)

Reacţiile alergice la substanţele medicamentoase şi produsele metabolismului lor în organism sunt cele mai frecvente din această grupă. Majoritatea remediilor, în comparaţie cu proteinele, reprezintă compuşi şi în plan imunologic, cu unele excepţii, sunt antigeni incomplecşi (haptene). Pentru a sensibiliza, ele trebuie să se transforma în antigeni complecşi prin cuplarea ireversibilă cu proteine. La dezvoltarea alergiei medicamentoase preparatul se transformă într-o astfel de formă, care poate să interacţioneze cu proteinele.

Apoi are loc conjugarea haptenei cu proteina organismului sau cu o altă moleculă purtătoare respectivă cu formarea antigenului complet. Reacţia imună se dezvoltă la acest complex devenit străin. Preparatele cu structură chimică asemănătoare pot provoca reacţii alergice (încrucişate). Manifestările reacţiilor alergice pot îi destul de variate (tab.).

Tabelul

Preparatele care provoacă frecvent reacţii alergice

Manifestări cutanate	Şocul anafilactic	Boala serului
Sulfamidele Penicilinele Streptomicina Iodul şi sărurile lui Bromurile Barbituricele Salicilaţii Fenitoina Amidopirina Chinina Cloralhidratul Antipirina Fenilbutazona Fenacetina PAS-ul	Penicilinele Vaccinele Serurile Hidrolizatele Preparatele organice Iodul şi sărurile lui Procaina, dicaina Vitamina B₁ ACTH Acidul acetilsalicilic Streptomicina Difenhidramina Pantoponul PAS-ul Sulfamidele Furosemidul	Penicilinele Streptomicina Sulfamidele Metiltiouracilul Mercazolilul Serurile Apresina Heparina Iodul şi sărurile lui Fenilbutazona Salicilaţii Chinidina

Pentru reacţiile alergice, spre deosebire de multe alte tipuri de acţiuni nefavorabile, e caracteristic absenţa legăturilor cu proprietăţile farmacologice ale preparatului. Unul şi acelaşi medicament e capabil să provoace diferite fenomene şi invers, diverse substanţe pot cauza aceleaşi simptoame şi sindroame. Preparatul medicamentos de obicei nu va duce la dezvoltarea imediată a reacţiei alergice, dacă nu este sensibilizare alternă. Substanţa farmacologică, chiar în doze minime (micrograme), pe fondul sensibilizării poate provoca aceeaşi reacţie. După durata apariţiei se disting 3 grupe de reacţii alergice: acute (până la 60 min.), subacute (în intervalul 1—24 ore) şi de tip întârziat (nu mai devreme de 24 ore şi chiar câteva săptămâni). Diverse manifestări clinice ale alergiei medicamentoase la bolnavii sensibilizaţi apar la diferite intervale de timp după administrarea preparatului. Şocul anafilactic se dezvoltă de la câteva minute până la 30—60 min. Urticaria, edemul Quincke, astmul bronşic pot decurge ca reacţii alergice acute, subacute şi întârziate. Pentru exantem şi purpura vasculară e mai caracteristică dezvoltarea subacută, cu toate că aceste reacţii pot apărea acut şi întârziat. Trombocitopenia şi agranulocitoza se semnalizează dună 24 ore şi mai mult, cu toate că uneori se manifestă şi peste 30—60 min. Fenomene analogice se observă şi în febra medicamentoasă. Pentru sindromul bolii serului, afecţiunilor alergice ale diferitelor organe şi sisteme e tipic caracterul lent de dezvoltare — peste 8—10 zile după introducerea alergenului, iar uneori reacţia se manifestă şi mai devreme (după 1—24 ore).

Reacţiile alergice la preparatele medicamentoase se dezvoltă mai des la persoanele care în trecut au fost afectate de unul din fenomenele alergiei. De aceea, indicând un nou remediu, e necesar, în primul rând, de concretizat dacă, anterior, el nu 1-a administrat şi care a fost reacţia. Controlul periodic al sângelui este o condiţie necesară la utilizarea preparatelor, potenţial periculoase în dezvoltarea complicaţiilor hematologice.

4.Complicaţiile cauzate de factori genetici. Idiosincrazia

Idiosincrazia se caracterizează prin fenomene toxice netipice, neordinare a substanţei date. Frecvent apare la doze mici şi se transmite prin ereditate. Aceasta confirmă faptul că în mecanismul idiosincraziei rolul principal îi revine factorului genetic. De exemplu, substanţele ce posedă activitate oxidantă înaltă pot provoca criză hemolitică acută la persoanele cu insuficienţa glucozo-6-fosfatdehidrogenazei. Din aceste preparate fac parte derivaţii chinolinei (chinina, primachina, clorochina, chinidina, chinocida), sulfamidele (streptocidul, sulfademizina etc.), derivaţii nitrofuranului (furacilina, furadonina, furazolidonul); analgezicele antipiretice (amidopirina, antipirina, acidul acetilsalicilic, fenacetina), remediilc antituberculoase (PAS-ul, derivaţii AHIN). antibioticele (levomicetina, amfotericina B), novarsenolul, vitamina K, fenilhidrazina, acetilfenilhidrazina etc.(tab)

Tabelul

Unele stări ereditare, însoţite de manifestări patologice la utilizarea medicamentelor

Starea ereditară	Localizarea defectului	Medicamentul sau factorul provocator	Manifestările clinice
1	2	3	4
Acatalazia	Ţesut	Apa oxigenată	La prelucrarea plăgilor cu H₂O₂nu se formează spumă. Ţesuturile se necrotizează.
Deficitul alcooldehidrogenazei	Ficatul	Alcoolul	Toleranţa sporită la alcool.
Coreea Hungtington	Creer	Levodopa	Tremor specific
Deficitul α-1-antiripsinei	Plasma	Fumatul	Emfizemul pulmonar, ciroza ficatului
Deficitul glucozo-6 –fosfat dehidrogenazei	Eritrocite	Antimalaricele; sulfamidele, nitrofuranele, analgezicele neopioide	Hemoliza (anemie hemolitică acută)
Deficitul pseudocolnesterazei	Plasma	Ditilina	Apnoe respiratorie şi paralizia îndelungată a musculaturii striate (30min. şi mai mult)
Paralizia periodică	Membrana celulară	Insulina, epinefrina	Paralizii
Hiperpirexia malignă (defectul metabolismului Ca²⁺în muşchii striaţi)	Reticolul sarcoplasmatic	Anestezicele generale inhalatorii (halotanul, eterul protoxidul de azot)	Hipertermie, rigiditate musculară, moarte în rezultatul stopului cardiac
Porfiria hepatică	Ficatul	Barbituricele, noxironul, amidopirina, antidiabeticele orale, Clordiazepoxid (elenium, clozepidul) derivaţii sulfonureei, difenina, contraceptivele orale	Accesele acute (stări de nelinişte, halucinaţii etc.).

5. Complicaţiile cauzate de administrarea repetată a medicamentelor.

Dependenţa medicamentoasă.

Aşa se numeşte starea patologică faţă de unele substanţe medicamentoase în speranţa pacientului de a-şi ridica dispoziţia, de a înlătura senzaţiile neplăcute, de suferinţă. Se modifică percepţia mediului înconjurător, apare starea de linişte psihică, indiferenţă de cele din jur, suprimarea emoţiilor negative. Astfel de stare se numeşte euforie. Dependenţa este provocată de diverse substanţe în diferit timp. Substanţa exogenă, pe măsura dezvoltării deprinderii, treptat se poate include în metabolismul celulei şi deveni un reglator al funcţiei ei. La prima etapă se dezvoltă dependenţa medicamentoasă psihică. Ea se reduce la aceea, că întreruperea administrării unui sau altui preparat provoacă doar discomfort emoţional, şi individul recurge la ingerarea repetată a remediului cu scopul înlăturării disconfortului şi percepţiei euforiei. Apoi se dezvoltă dependenta medicamentoasă fizică, când administrarea repetată a substanţei e dictată nu numai de tendinţa de a restitui senzaţia de euforie, dar şi de necesitatea de a cupla sindromul abstinenţei. Ultimul survine la suspendarea bruscă la narcoman a tonizantului obişnuit. Se dereglează brusc activitatea sistemului nervos. Apar senzaţii subiective grave (nelinişte, anxietate). In dependenţă de caracterul preparatului ele se manifestă prin excitaţii psihice şi motorii, agresivitate sau, invers, depresie profundă, prostraţii. De asemenea sunt caracteristice tulburări vegetative (palpitaţii, aritmie, micşorarea presiunii arteriale sau crize hipertensive, anorexie, diaree etc.). Din cauza dereglărilor acute ale funcţiilor sistemului cardiovascular, poate surveni moartea.

Dependenţa pot provoca multe substanţe cu acţiune asupra S.N.C. Principalele sunt: 1) analgezicele opioide — morfina, heroina, omnoponul, promedolul etc.; 2) remediile hipnotice tranchilizante şi sedative — etaminalul (nembutalul), barbitalul şi alte barbiturice, meprobamatul, benzodiazepinele; 3) excitantele S.N.C. şi halucinogenele — fenamina, pervintina, DLK-25, mescalina etc.; 4) preparatele vegetale — opiumul (opiu), preparatele cânepei indiene (haşiş, marihuana, anaşa, plan); frunzele plantei din America de Sud, ce conţine cocaină. Dependenţa, cel mai frecvent, se dezvoltă la analgezicele opioide şi barbiturice (tab.).

Tabelul

Caracteristica comparativă a unor substanţe, ce produc

dependenţă medicamentoasă

Preparatul	Dependenţa psihică	Dependenţa fizică	Toleranţa	Acte antisociale în timpul
				utilizării	abstinenţei
Opiul Morfina şi analogii ei Codeina Promedolul Barbituricele Cocaina Alcoolul etilic Marihuana (plan, anaşa, haşiş)	+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +	+ + + + + + + + + + + + + + + + – + + + + +	+ + + + + + + + + + + + + + + – + + –	– – – – + + + + + + + + + + + + + +	+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

Notă: Semnul (+ ) – manifestarea efectului; semnul (–) – absenţa efectului.

6. Complicţiile determinate de suspendarea tratamentului medicamentos. Fenomenul rebound (suspendare, contramandare)

Sub fenomenul rebound se subînţelege un complex de simptoame, care se dezvoltă la întreruperea bruscă a administrării preparatului după utilizarea lui îndelungată, de obicei, în doze mari. Aceasta este una din cele mai dificile probleme ale terapiei medicamentoase contemporane. Totalitatea tulburărilor patologice, provocate de suspendarea preparatului, modifică esenţial tabloul clinic al maladiei principale, care duce la greşeli diagnostice şi ulterior, terapeutice. Manifestările clinice ale fenomenului rebound pot fi destul de variate si într-o mare măsură depind de apartenenţa de grupă a agentului farmacologic. Fenomenele de abstinenţă, care apar la persoanele cu dependentă medicamentoasă după suspendarea substanţei obişnuite, reprezintă o varietate a sindromului rebound. Fenomenul de suspendare cel mai frecvent survine după anularea bruscă a preparatelor hormonale (glucocorticoizilor, tireoidinei etc.), remediilor antihipertensive (clonidinei), antianginoase (beta-adrenoblocantelor), barbituricelor (fenobarbitalului etc.), benzodiazepinelor, anticoagulantelor (varfarinei etc.), H1-histaminoblocantelor (cimetidinei etc.). Micşorarea treptată a dozelor preparatului înainte de suspendarea lui permite de redus la minimum riscul dezvoltării fenomenului rebound. Sindromul de suspendare după anularea terapiei glucocorticoide se manifestă prin insuficientă suprarenală acută (inhibiţia sistemului suprareno-hipofizar se distinge peste 5—7 zile după administrarea glucocorticoizilor în doze egale cu 40 mg prednisolon). Pot surveni de asemenea mialgii, artralgii, indispoziţie, febră. Pentru profilaxie se recomandă diminuarea corticosterozilor a câte 0,5—5 mg fiecare 3—7 zile. După contramandarea clonidinei, utilizată în doza 0,2 mg şi mai mult în 24 ore, poate creşte brusc presiunea

arterială, pot apărea acuze de cefalee, insomnie, iritabilitate, tremur, greaţă, vomă, palpitaţii. În sânge şi urină creşte concentraţia catecolaminelor. Simptoamele crizei hipertensive se disting peste 24-48 ore, dar, posibil, şi mai târziu, după suspendarea clonidinei. Pentru jugularea puseului se recomandă alfa-adrenoblocantele (fentolamina) în combinaţie cu propranolol sau administrarea de novo a clonidinei. În anumite cazuri, după anularea bruscă a beta-adrenoblocantelor (propranololului), la bolnavii de ischemie creşte numărul de accese anginoase şi se poate dezvolta infarctul miocardic. Peste 1—2 săptămâni după contramandarea sau micşorarea dozei beta-adrenoblocantelor au fost elucidate simptoame de hipertiroidism. Probabil la baza fenomenului rebound al propranololului stau câteva mecanisme: 1) stimularea excesivă a beta-adrenoreceptorilor; 2) dereglarea disocierii oxihemoglobinei; 3) reactivarea sistemului renină-angiotensin-aldosteron; 4) intensificarea agregaţiei plachetelor; 5) reactivarea inervaţiei simpatice după suspendarea beta-adrenoblocantelor; 6) hipersensibilitatea pacienţilor.

Manifestarea fenomenului rebound la barbiturice depinde de durata administrării precedente a preparatelor, de viteza metabolismului lor şi gradul deprinderii bolnavului cu aceste remedii. Riscul dezvoltării complicaţiilor grave e cel mai mare la contramandarea barbituricelor de durată scurtă si medie la persoanele ce utilizau , doze mari ale acestor substanţe. Fenomenul rebound la barbiturice se caracterizează prin tremur, slăbiciune, oboseală, hiperhidroză, insomnie, convulsii la 75% bolnavi. Simptoamele enumerate, precum şi cefaleea, mialgia, greaţa, voma, uscăciunea în gură, hiperreflexia, iritabilitatea, excitaţia psihomotorie acută, depresia sunt pronunţate maxim în primele 24 ore după suspendarea preparatului. Gravitatea dereglărilor neuropsihice (hiperchineze, mioclonii, crizele convulsive desfăşurate, sindromul delirului barbituric, halucinaţii, delir etc.) creşte la majorarea dozei nictemerale şi duratei administrării barbituricelor. Delirul barbituric clinic se aseamănă cu tulburările celui alcoolic şi poate duce la un sfârşit letal în cazul terapiei tardive.

Dependenţa psihică şi fizică la benzodiazepine se dezvoltă în urma utilizării de lungă durată a dozelor obişnuite (20—40 mg diazepam pe zi). Suspendarea benzodiazepinelor în aceste cazuri provoacă agitaţie, tulburări ale cunoştinţei, sindrom cerebral organic acut, convulsii, comă. Simptomatica se intensifică treptat în primele 5 zile după contramandarea acestor remedii, ajungând la apogeu la a 5-a — a 9-a zi. Preparatele se anulează foarte lent la persoanele ce administrează doze mari (până la 300 mg/zi) deoarece poate surveni un sindrom convulsiv grav. Reacţiile psihotice de obicei apar la 3—8 zile după suspendarea preparatului. La apariţia lor e necesar de restabilit administrarea benzodiazepinelor sau de indicat etaminalul de natriu ca terapie de substituţie. Tratamentul la timp contribuie la regresul psihozei peste 24—48 ore. Pentru tratamentul fenomenului rebound al barbituricelor şi remediilor sedativ-hipnotice e raţional de indicat fenobarbitalul (tab.).

Tabelul

Dozele echivalente de fenobarbital pentru tratamentul

fenomenului rebound, cauzat de contraindicarea bruscă a remediilor

sedativ-hipnotice, mg

Preparatul	Doza sedativ-hipnotică	Doza echivalentă de fenobarbital
Baibituricele butabarbitalul amobarbitalul etaminalul de natriu	60 100 100	30 30 30
Alte preparate sedativ-hipnotice cloralhidratul meprobamatul	500 400-600	30 30
Benzodiazepinele clordiazepoxidul diazepamul oxazepamul	100 50 100	30 30 30

Dozele recomandate în tabel se utilizează timp de 2 zile cu reducerea treptată a fenobarbitalului şi suspendarea lui.

Suspendarea bruscă a anticoagulantelor măreşte frecvenţa deceselor subite, infarctului miocardic şi acceselor de angină pectorală. Ca fenomen rebound au fost descrise hipercoagularea sângelui şi diferite variante de tromboembolii. Pentru profilaxia fenomenului rebound este obligator de contramandat treptat preparatul.

Cu toate că cimetidina a fost introdusă nu demult în gastroenterologie pentru tratamentul bolii ulceroase, au apărut informaţii despre posibilitatea fenomenului rebound al H₂-blocantelor sub formă de perforaţia ulcerelor, cicatrizate sub influenta cimetidinei.

7. Complicaţiile determinate de dereglările capacităţilor imunobiologice ale macroorganismului.

Disbacterioza medicamentoasă şi infecţia secundară. Sub disbacterioză medicamentoasă se subînţeleg diverse dereglări ale microflorei organismului, ce se dezvoltă în timpul tratamentului bolnavilor cu diferite remedii chimioterapice, preponderent antibiotice. Preparatele chimioterapice modifică echilibrul simbiozei microflorei organismului. La pacienţii extenuaţi apare un nou proces infecţios (infecţia secundară) ca rezultat al inhibiţiei de agentul farmacologic a microflorei concurente. Infecţia secundară e cauzată de microorganismele nesensibile la remediile chimioterapice, microorganismele cu rezistenţă dobândită la preparat până sau în procesul tratamentului pacientului. Cauza superinfecţiei de cele mai multe ori sunt unele bacterii (stafilococii, enterococii, bacilul piocianic, proteus, colibacilul, clebsiela pneumoniei) şi fungi (candidele, aspergilele). Apariţia superinfecţiei necesită chimioterapia respectivă.

8. Complicaţiile manifestate prin reacţia de acutizare (bacterioliză).

Această formă a complicaţiei farmacoterapiei se caracterizează prin activarea temporară a maladiei de bază (mai des a celei infecţioase sau neinfecţioase) ca rezultai al utilizării substanţelor farmacologice active. Ea apare după administrarea preparatelor chimioterapice în tratamentul maladiilor provocate de agenţii (microorganismele) vii sau leucozelor şi tumorilor maligne. Remediile foarte active pot provoca moartea masivă a microorganismelor, lizisul rapid al celulelor canceroase cu eliberarea unei cantităţi mari de endotoxine, microbi sau metaboliţi proteici. Aceşti factori patogeni, nimerind în circulaţie, acutizează brusc maladia de bază şi înrăutăţesc rapid, deseori temporar, starea pacientului. În unele cazuri poate să survină un colaps profund, uneori mortal. Reacţia Ilerxheimer mai des se distinge în tratamentul luesului cu benzilpenicilină şi tifosului abdominal cu cloramfenicol. În scopul profilaxiei acestei complicaţii se recomandă de început tratamentul cu preparatele efective în doze minime.

Afectarea diferitelor organe şi sisteme

Efectele adverse ale remediilor, provocate de diferite cauze şi având diverse mecanisme (provenienţă alergică, genetică, proprietăţi toxice organotrope, dereglarea imunităţii, alte particularităţi ale reacţiei organismului etc.), se pot manifesta prin afectarea di-feritelor organe, sisteme şi ţesuturi.

Afecţiunile medicamentoase ale pielii. Se întâlnesc destul de frecvent şi ocupă unul din primele locuri în patologia mcdicamentoasă (tab.). Ele se dezvoltă nu numai în urma utilizării topice a preparatelor cu scopul tratamentului maladiilor pielii, dar şi diferitelor boli nedermatologice.

În unele cazuri leziunile medicamentoase apar şi se localizează numai pe piele, în altele simptomatica cutanată survine ca supliment al afecţiunilor altor organe şi sisteme, în al treilea caz paralel şi concomitent se dezvoltă lezarea pielii şi altor organe şi sisteme.

Simptomatica afecţiunilor medicamentoase ale pielii variază în diapazoane mari, indiferent de remediul utilizat. Pe piele se disting eriteme, vezicule, bule, papule, papule hemoragice, pigmentări, noduli, eroziuni, ulcere, infiltrate, scuame, cruste. În unele cazuri combinaţiile de erupţii sus-numite pot îi asemănătoare cu unele maladii cutanate (lichen ruber planus, eritem exudativ poliform, exanteme infecţioase, psoriazis, vasculită alergică etc.) sau să se manifeste prin sindroame speciale.

Mecanismul afecţiunilor medicamentoase cutanate sunt variate. Leziunile medicamentoase cutanate pot apărea în rezultatul influenţei preparatelor asupra histogenezei şi morfogenezei pielii datorită inhibiţiei funcţiei celulelor cu dereglarea sintezei diferitelor proteine (printre care enzime, anticorpi). Un rol important îl joacă hipersensibilitatea alergică a elementelor structurale ale pielii. Afectarea lor duce la formarea autoalergenilor şi dezlănţuirii proceselor autoimune. Leziunile cutanate apar în rezultatul eliberării în ţesuturi a substanţelor biologic active cu tulburări primare a hemopoiezei, datorită hipo- şi avitaminozei.

Unul din primele locuri în patologia medicamentoasă îl ocupă afecţiunile organelor digestive. Aceasta are loc, din cauza că structurile tubului digestiv se deosebesc printr-o activitate biologică înaltă, datorită căreia ele sunt destul de vulnerabile faţă de diferite influenţe nefavorabile, printre care şi leziunile medicamentoase.

Tabelul

Afecţiunile pielii

Tipul şi mecanismul dereglării	Preparatul	Tratamentul	Profilaxia
1	2	3	4
Prurit	Vitamina B₁, D₂, acidul nicotinic, barbituricele, opiaţii, cofeina, prepa-ratele de beladonă, insulina, penicili-nele, sulfanilamidele, compuşii Au, AINS	În cazuri severe – sistarea administrării; schimbarea preparatului	Anamneza medica-mentoasă.
Urticaria medicamen-toasă.	Barbituricele, vitamina B₁, preparatele de digitală, brom, iod, substanţele rent-ghencontrastante, ce conţin iod; morfi-na, codeina, insulina, ACTH, camfora, penicilinele, grizeofulvina, sulfamidele, izoniazida, compuşii Au, AINS.	Remedii antihistaminice, calciu clorid.	Anamneza alergologi-că şi medi-camentoasă.
Edemul Quinke (alergic)	Barbituricele, morfina, opiul, insuli-na, ACTH, vitamina B₁, substanţele ce con-ţin brom şi iod, penicilinele, strep-tomicina, sulfamidele, izoniazida, compuşii Au, formaldehida, tetraciclinele, arseniu.	Sistarea prepara-tului; remedii antihistaminice; în cazuri severe – epinefrina, gluco-corticoizi i/v; în edem pronunţat – furosemid.	Anamneza alergologi-că şi medi-camentoasă.
Eritematoidul discoid	Barbituricele, sulfatiazona, fenotiazine (clorpromazina), efedrina, tetraciclinele, compuşii Au şi Hg, penicilinele, salicilaţii.	Schimbarea preparatului, calciu clorid.	-”-”-
Leziuni buloase.	Barbituricele, sulfamidele, iodizii, bromidele.	Sistarea sau schimbarea preparatului.	-”-”-
Exantema medicamen-toasă.	Penicilinele, sulfamidele, izoniazida, barbituricele.	Sistarea sau schimbarea preparatului.	-”-”-
Exantema fixată.	Tetraciclinele, sulfamidele, chinina, clozepidul, amidopirina, preparatele antihistaminice, salicilaţii.	Sistarea sau schimbarea preparatului.	-”-”-
Eritema exudativă polimorfă.	Sulfamidele, penicilinele, barbituricele, amidopirina, acidul acetilsalicilic, remediile rentghencontrastante, AINS.	Sistarea imediată a preparatului, antibiotice cu spectru larg de acţiune; antihis-taminice, în cazuri severe – glucocorticoizi.	-”-”-
Fotodermatita (în rezultatul acţiunii raze-lor solare)	Sulfamidele, fenotiazinele (clorproma-zina), tetracillinele, acidul paraami-nosalicilic, amiodarona, AINS.	Protecţia de insolaţie.	Evitarea radiaţiei solare.
Eritema exudativă malignă (sindromul Stivens-Djons)	Sulfamidele, barbituricele derivaţii acidului salicilic, pirazolona şi alte AINS.	Suspendarea imediată a preparatului, antihistaminice, glucocorticoizi i/v, terapia de dezintoxicare, prelucrarea mucoasei bucale cu nitrofurane, K₂MnO₄ aerosol de oxicort.	Elecţia opti-mală a pre-paratelor; anamneza alergologică şi medica-mentoasă.
Necroliza epidermală toxică (sindro-mul Laiell)	Sulfamidele, penicilnele, streptomicina, barbituricele, aminazina, acetozolamid, amidopirina, acidul acetilsalicilic şi alte AINS, alopurinolul.	Plasarea bolnavu-lui sub cupolă; condiţii strerile; doze masive de glucocorticoizi, în prezenţa foca-relor de infecţie – cefalosporine şi macrolide.	Elecţia opti-mală a pre-paratelor; anamneza alergologică şi medica-mentoasă.
Dermatita alergică de contact	Utilizarea topică (în deosebi repetată) a medicamentelor, mai ales a antibio-ticelor, sulfamidelor, preparatelor antihistaminice, anestezicelor locale.	Suspendarea preparatului, topic – licoarea Burov, unguen-te, ce conţin glucocorticoizi.	Anamneza alergologică şi medica-mentoasă, de evitat utilizarea repetată.
Eritemul nodular	Salicilaţii, sulfamidele, anticoncep-ţionale perorale, bromidele, iodizii, sărurile de Au.	Suspendarea (substituţia) preparatului.	Anamneza alergologică şi medica-mentoasă.
Afecţiuni lichenoide cutanate.	Penicilinele, acidul paraaminosalicilic, amidopirina, metildopa, hingamina, chinina, preparatele fenotiazinei; As; preparatele Hg, Au, Bi.	-”-”-	-”-”-

Osteopatiile medicamentoase (tab.). Un şir de substanţe exercită influenţă marcată asupra metabolismului oaselor. Osteopatiile medicamentoase survin în urma inhibiţiei de către remediile farmacologice a metabolismului proteic şi mineral. Osteopatiile provocate de glucocorticoizi, tetracicline şi heparină sunt cele mai caracteristice osteopatii medicamentoase. Sub influenţa glucocorticoizilor se micşorează formarea matricei proteice a omului datorită inhibiţiei funcţiei osteoblaştilor. În acelaşi timp, ca rezultat al acţiunii catabolice a preparatelor hormonale, se intensifică resorbţia matricei deja formate. Are loc rarefierea substanţei osoase. Se observă de asemenea demineralizarea osului. Osteopatiile glucocorticoide apar, de regulă, la utilizarea îndelungată a preparatelor, mai ales în doze mari. Insă astfel de simptoame patologice se disting şi la administrarea glucocorticoizilor în doze moderate.

Osteopatiile tetraciclinice sunt cauzate de formarea compuşilor antibioticelor cu calciu ce se depun în ţesuturile cu concentraţii înalte ale acestui element (oase, dinţi, rudiment de dinţi). Antibioticele, concentrându-se în ele, inhibă sinteza proteinelor, ceea ce duce la dereglarea dezvoltării scheletului şi dinţilor la copii. Creşterea oaselor în lungime se suprimă, des survine coloraţia galbenă, gri-cafenie a dinţilor, hipoplazia smalţului dentar, se dezvoltă caria. Tetraciclinele penetrează placenta şi se elimină prin lapte. În legătură cu particularităţile menţionate aceste antibiotice nu sunt recomandate femeilor însărcinate, mamelor ce alăptează şi copiilor până la 8 ani (după unii autori până la 14).

Pericolul osteopatiei heparinice apare mai frecvent, când bolnavului, ce se află în poziţie orizontală de necesitate, timp îndelungat se indică doze mari de heparină. Intervalul de la debutul tratamentului până la apariţia primelor simptoame clinice ale osteopatiilor poate varia de la câteva luni la câţiva ani. Osteoporoza heparinică e cauzată de inhibiţia formării substanţei osoase de novo şi resorbţia sporită a osului.

Tabelul

Osteopatiile medicamentoase

Tipul şi mecanismul dereglării	Preparatul	Tratamentul	Profilaxia
Osteoporoza glucocorticoidă	Preparatele hormonale glucocorticoide	Suspendarea imedi-ată a glucocortico-izilor, administra-rea anabolizantelor steroidiene, săru-rilor de calciu	De evitat utilizarea glucocor-ticoizilor la predispoziţia la osteoporoză (vârsta înaintată, alimentaţie insuficientă). Se indică alimentaţie proteică, anabolizante steroidiene, săruri de calciu
Osteoporoza tetraciclinică	Antibioticele tetraciclinice	Suspendarea preparatului	Tetracilinele nu se administrea-ză gravidelor, mamelor ce alăp-tează şi copiilor până la 8 ani
Osteoporoza heparinică	Heparina	Sistarea administră-rii, Protamina sulfat; anabolizante steroi-diene săruri de calciu	Evitarea utilizării îndelungate a dozelor mari de heparină bolnavilor imobilizaţi la pat

Afecţiunile medicamentoase ale sistemului sanguin (sângelui). Multe substanţe medicamentoase provoacă leziuni ale sistemului sanguin şi organelor hemopoietice datorită diferenţierii intensive şi participării active a elementelor sanguine în procesele metabolice şi de protecţie ale organismului. Aceste afecţiuni se manifestă mai întâi prin micşorarea numărului celulelor sanguine (citopenii), care pot fi de origine centrală (leziuni la nivelul măduvei osoase) şi periferică (afectarea elementelor sanguine). Se disting leziuni medicamentoase ale trombopoiezei, leucopoiezei şi eritropoiezei. În afară de aceasta, poale fi afectată starea agregantă a sângelui, ceea ce se manifestă prin coagulopatii medicamentoase.

Trombocitopenia — dereglare a hemopoiezei relativ mai rară şi mai puţin periculoasă, care este de origine imunoalergică sau cauzată de acţiunea toxică nemijlocită a agentului farmacologic. În paralel cu reducerea numărului trombocitelor poate să se modifice funcţia lor, de exemplu, capacitatea de adeziune, agregare etc.(tab.)

La utilizarea medicamentelor se dereglează eritropoieza(tab.). Administrarea lor îndelungată poate provoca anemii hemolitice şi megaloblastice sau hemoglobinopatii.

Dereglarea leucopoiezei(tab.) este cea mai răspândită formă de afectare a hemopoiezei la utilizarea medicamentelor. Leucopenia şi agranulocitoza pot surveni la pacienţii (de la 1 până la 10%) care timp îndelungat administrau unele preparate medicamentoase.

Destul de periculoasă este afectarea totală a hemopoiezei odată cu dezvoltarea sindromului hipo- şi aplastic(tab.), care este destul de frecvent în hemopatiile medicamentoase(tab.).

Se pot dezvolta afecţiuni medicamentoase ale sistemului respirator (inhibiţia, stimularea, dispneea), ale funcţiei de drenaj a căilor respiratorii (astmul bronşic, bronhospasm), ale parenchimului pulmonar, pot apărea superinfecţii în rezultatul modificării proceselor imune(tab.).

Tabelul

Dereglările trombopoezei

Tipul şi mecanizmul dereglării	Preparatul	Tratamentul	Profilaxia
Trombocitopenia toxică	Citostaticele, cloramfenicolul, sulfamidele, ciclosporina, AINS (în special frnilbutazona), oxifenilbutazona, valproatul de Na, heparina.	Micşorarea dozei sau sistarea administrării. În hemoragii masive – transfuzii de masă trombocitară proaspătă; hemostaza locală, corticosteroizi, vitaminele B₆, B₁₂, acidul folic.	Controlul hematopoezei pe parcursul tratamentului.
Trombocitopenia imunoalergică	Chinidina, chinina, metildopa, sulfamidele, aimalina, biseptol, rifampicina,acidul acetilsalicilic, acidul mefenamic, derivaţii pirazolonei, sulindac şi alte AINS; hidroclortiazida, heparina, sărurile aurului, digitoxna, difenina, fenilbutazona.	Sistarea administrării; corticosteroizi, transfuzii de sânge proaspăt, citrat şi masă trombocitară.	Anamneza imunoalergică minuţioasă. Controlul numărului trombocitelor.
Modificarea funcţiei trombocitelor fără scăderea numărului lor, cu dereglarea hemostazei;Trombocitopatia	AINS, antihistaminicele, antidepresivele, barbituicele, metilxantinele(cofeina, teobromina, eufilina).	Scăderea dozei sau sistarea administrării(în dependenţă de gravitatea afecţiunii şi maladiei de bază).
Trombocitoza	Vinblastina, vincristina.	Scăderea dozei sau sistarea administrării (în dependenţă de gravitatea afecţiunii şi maladiei de bază).

Tabelul

Dereglările eritropoezei

Tipul şi mecanismul dereglării	Preparatul	Tratamentul	Profilaxia
Anemia hemolitică imunoalegică	Chinidina, aminazina, metildopa, fenacetina, penicilinele, rifampicina, sulfamidele, chinina, antidiabetice, AINS	Sistarea administrării preparatului. La dezvoltarea crizei heomlitice–glucocorticoizi, în anemia severă–masă eritrocitară; în colaps–substanţe cardiovasculare	Anamneza imunoalergică minuţioasă
Anemia hemolitică în hemoglobinopatii	Sulfamidele	Sistarea administrării preparatelor, în timpul crizei - glucocorticoizi	Anamneza imunoalergică minuţioasă
Anemia megaloblastică foliodeficitară	Antagoniştii acidului folic (metotrexat),hipnoticele (fenobarbital), nitrofuranele, anitconcepţionale orale	Sistarea administrării preparatelor	Utilizarea neantagoniştilor acidului folic
Anemia megaloblastică B₁₂ deficitară	Acidul paraaminosalicilic, neomicina	Ciancobolamina, folicobalamina vitohepatul
Anemia ferodeficitară – în rezultatul hemoragiilor gastrice latente	Silicaţii, butadiona,rezerpina, cofeina, glucocorticoizii	Sistarea administrării, utilizarea parenterală a preparatelor de Fe	Anamneza minuţioasă a stării tractului digestiv. Controlul stării mucoasei gastrice şi a sângelui
Anemia hemolitică enzimopatică (insuficienţa glucozo-6-fosfatdehidrogenazei)	Cloramfenicol, streptomicina, sulfamidele, chinina, acidul paraaminosalicilic, amidopirina, analgina, acidul acetilsalicilic, butadiona, chingamina	Sistarea administrării preparatului; transfuzii de sânge proaspăt şi masă eritrocitară	Anamneza genetică minuţioasă
Anemia hemolitică toxică	Fenacetina, sulfamidele, indometacina, alopurinol, azatioprin, alopurinol+ azatioprin; AINS	Sistarea administrării preparatului; transfuzii de sânge proaspăt şi masă eritrocitară	Control hematologic minuţios
Anemia aplastică	Cloramfenicol, butadiona şi alte AINS, hexamidina, trimetina, sulfamidele, butamida, clorpropamida, compuşii aurului, diacarbul, clordiazepoxidul, carbamazepina, chinidina, meticiclina	Sistarea imediată a preparatului; transfuzii de sânge proaspăt ; masă eritrocitară şi trombocitară; transplant de măduvă osoasă	Control hematologic minuţios
Anemia sideroblastică	Acidul paraaminosalicilic, cicloserina, rifampicina	Piridoxina	Preparatele vitaminei B₆

Tabelul

Pancitopenia şi panmieloftizia medicamentoasă

Tipul şi mecanismul

dereglării

Preparatul

Tratamentul

Profilaxia

Pancitopenia şi

panmielopatia toxică

Citostaticele, antimetaboliţii, AINS

Micşorarea dozei sau sistarea administrării; glucocorticoizi; în caz de infecţie – antibiotice, transfuzii de sânge proaspăt, transplant de măduvă osoasă.

Utilizarea după

indicaţii stricte

Pancitopenia şi

panmielopatia imunoalergică

Cloramfenicol, preparatele aurului

Sistarea administrării; antihistaminice, glucocorticoizi; transfuzii de sânge proaspăt, transplant de măduvă osoasă, unitiol – în cazul leziunilor provocate de sărurile aurului

Tabelul

Dereglările leucopoezei

Tipul şi mecanismul dereglării	Preparatul	Tratamentul	Profilaxia
Leucopenii şi agranulocitoze toxice	Citostaticele, fenotiazine, sulfamide, tireostatice, cloramfenicolul, metildopa, alopurinol, azatioprin, ritodrin, AINS, preparatele aurului, ranitidina, metoclopramid	În forme uşoare micşorarea dozei sau sistarea temporară a administrării; în cele severe – suspendarea; în agranulocitoză – glucocorticoizii; vit. B ₆B₁₂; acidul folic, transfuzii de sânge, masă leucocitară. Pentru profilaxia infecţiei – antibiotice.	Control sistematic al sângelui. Administrarea paralelă cu citostaticele a glucocorticoizilor.
Limfopenia şi euzinopenia	Glucocorticoizi, preparatele aurului, rentghenterapia	Micşorarea dozelor până la sistarea completă a administrării glucocorticoizilor. Preparatele chimioterapice, gama - globulina, radioprotectori	Controlul sângelui.
Agranulocitoza alergică	Sulfamidele, amidopirina, analgina, aminazina, acidul paraaminosalicilic, preparatele aurului, biseptol+ampicilina, cefalosporine	Sistarea administrării medicamentelor, glucocorticoizi; în infecţii – antibiotice corespunzătoare, transfuzii de masă leucocitară; transplant de măduvă osoasă; vit. B ₆B₁₂; acidul folic	De evitat contactul bolnavului cu medicamentul, care a produs leucopenia.
Leucocitoza	Glucocorticoizi, sulfamidele, preparatele aurului	Formele uşoare nu necesită tratament; în formele grave – sistarea administrării preparatelor corespunzătoare

Ficatul este organul principal în care are loc metabolismul substanţelor medicamentoase. În legătură cu aceasta el este supus acţiunilor negative. Afecţiunile medicmentoase hepatice depind de vârstă, sex, infecţii cronice, hipoxie cronică şi factorii genetici. Ele pot fi provocate de înseşi preparatele medicamentoase şi de metaboliţii lor (tab. 13).

Tabelul 13. Afecţiunile hepatice

Tipul şi mecanis-mul dereglării	Preparatul	Tratamentul	Profilaxia
Colestaza intrahepatică; icter.	Fenotiazine (clorpromazina) , steroizi anabolici, estroge-nii, androgenii, preparatele Au, tetraciclinele, co-trimo-xazolul, clorpropamida, tiouracil, eritromicina.	Sistarea preparatului, dieta calorică, terapia de infuzie, electroliţi, glucoză, vitamine.	Anamneza me-dicamentoasă
Steatoza hepa-tică (hepatoza lipidică)	Unitiol, cloralhidrat, morfină, corticosteroizi, barbiturice, ACTH,acidul orotic, alcool, antibiotice	Sistarea preparatului, dieta calorică, vitami-na B₁₂, aminoacizi, colina, metionina.	Anamneza me-dicamentoasă
Hepatita citoli-tică (cu mani-festări a sindro-mului de citoli-ză)	a-metildopa, ftorotan, indo-metacină, nitrofurane, papa-verină, pehexilină, fenilbu-tazona şi alte AINS, amfotericina B, labetalol, alopurinol	Sistarea preparatului, terapia hepatoprotec-torie (legalol, esenţiale, fecarbn)	Anamneza hepa-tologică şi medi-camentoasă, res-pectarea strictă a indicaţiilor către utilizarea prepa-ratelor
Hepatita mixtă (citolitică şi colestatică)	Difenina, indometacina, me-totrexat, contraceptive, fenil-butazona şi alte AINS, sulfa- mide, amiodarona, hidralazina	Vezi: Hepatita citolitică

Probabilitatea afecţiunilor medicamentoase ale rinichilor este determinată de eliminarea majorităţii medicamentelor, care creează contact durabil între substanţa medicamentoasă şi componentele structurale ale organului. Rinichiul, în paralel cu ficatul, participă activ la oxidarea, reducerea, distribuţia şi cuplarea preparatelor. Ca rezultat, în majoritatea cazurilor se formează produse finale netoxice. Acestea deseori posedă o activitate mai mare, respectiv şi toxicitate mai mare. Influenţa nefavorabilă a remediilor medicamentoase asupra structurilor rinichiului poate îi rezultatul toxicităţii propriu-zise a preparatului, iar în majoritatea cazurilor — afecţiunii renale de origine irnună.

Substanţele medicamentoase (mai ales la administrarea lor parenterală) intră în contact rapid şi nemijlocit cu tot sistemul cardiovascular. În primul moment ele sau nu se supun nici unui fel de modificări, sau suferă schimbări neînsemnate. Preparatele, datorită acestor particularităţi, acţionează ca complex sau antigen integru. De aceea, complicaţiile din partea sistemului cardiovascular în unele cazuri pot fi neaşteptate şi manifestate brusc. Toate substanţele ce influenţează transmisia impulsurilor în sinapsele colinergice şi adrenergice pot exercita acţiune nefavorabilă asupra funcţiei cordului şi vaselor, datorită rolului important al inervaţiei vegetative în reglarea tonusului vascular. Remediile, în ultimul caz, pot îi indicate timp îndelungat, şi la modificarea individuală bruscă a reactivităţii bolnavilor apar simptoame de cumulaţie. Complicaţii ale farmacoterapiei sistemului cardiovascular, cauzate de acţiunea directă sau indirectă se întâlnesc frecvent (prin inervaţia vegetativă). Puţin mai rar se disting complicaţii ale terapiei medicamentoase de origine hiperergică (tab. 14).

T a b e I u 1 14. Afecţiunile sistemului cardiovascular

Tipul şi mecanismul dereglării	Preparatul	Tratamentul	Profilaxia
Hipotensiune şi colaps ortostatic.	Chinidina, nitroglicerina şi analogii ei, remediile antihi-pertensive (clonidina, a-me-tildopa, octadina, ganglioblo-cante, neuroleptice, derivaţii fenotiazinei, inhibitorii MAO, preparatele acidului nicotinic, compuşii Au, eufilina, magne-ziu sulfat.	Suspendarea prepara-tului, micşorarea do-zei, la necesitate – remedii antihipotensi-ve (noradrenalina, fenilefrina, efedrina).	Anamneza medica-mentoasă, determi-narea sensibilităţii, controlul adminis-trării, instructajul bolnavilor, prezen-ţa remediilor anti-hipotensive.
Hipertonia; excitarea adrenorecep-torilor.	Substanţe, ce excită a- sau a,b-adrenoreceptorii (fenil-efrina, adrenalina, xilometa-zolina, noradrenalina, sano-rina, fetanolul)	Suspendarea prepara-tului, a-adrenoblo-cantele.	Anamneza medi-camentoasă şi determinarea reactivităţii organismului.
Spasmul vas-cular de origi-ne miotropă.	Angiotenzinamida, izoturon	Sistarea preparatului, spasmolitice cu acţiune miotropă.	Anamneza medica-mentoasă şi deter-minarea reactivi-tăţii organismului.

Şocul anafilactic.	Benzilpenicilina şi alte peniciline, procaina, aminoglicozide, tetracicline, tetraolean, eritromicina, seruri curative, vaccinuri curative, vitaminele B₁ şi B₁₂; analgina, substanţe contrastante, ce conţin iod, AINS.	Sistarea preparatului, urgent – adrenalina 0,5-1,0 ml sol. 0,1% i/m; la necesitate – administrarea repeta-tă. După indicaţii i/v lent 0,1ml sol. 0,1% în 10-20 ml sol. gluc-oză 20%. Glucocorti-coizi pentru adminis-trarea parenterală, antihistaminice. În bronhospasm – eufilina, oxigen.	Anamneza medica-mentoasă şi imuno-alergică minuţioasă Probele. Prezenţa remediilor pentru tratamentul şocului anafilactic. Supra-veghere. Poziţia Trendelenburg.
Retenţia de electroliţi şi H₂O (mări-rea volumu-lui sângelui circulant)	Preparatele antihipertensive (utilizarea îndelungată este însoţită de activarea sistemu-lui renin-angiotenzin-aldos-teron). Remedii antiinflama-tori, ce inhibă sinteza prosta-glandinelor (derivaţii pirazo-lonei, indometacina). Preparatele mineralocortico-ide şi glucocorticoide (doze mari, utilizarea îndelungată)	Sistarea sau micşora-rea dozei; saluretice.	Dieta, limitarea sării de bucătărie, scăderea dozei. Anamneza medica-mentoasă. Determi-narea sensibilităţii. Prelucrarea şi res-pectarea minuţioa-să a schemei de tratament.
Fenomenul de lipsă (supri-marea meca-nismelor va-soconstrictorii la suspenda-rea bruscă).	Clonidina, b-adrenoblocan-tele	Micşorarea treptată a dozei şi frecvenţei b-adrenoblocantelor	Prelucrarea şi supravegherea minuţioasă a curei şi schemei de tratament.
Periarteriita nodulară	Sulfamidele, tiouracil, pre-paratele de iod, peniciinele, acidul paraaminosalicilic	Suspendarea prepara-tului, glucocorticoizi.	Anamneza imuno-alergică şi medica-mentoasă minuţi-oasă; respectarea curei şi schemei de tratament.
Endarteriita obliterantă	Sulfamidele, penicilinele, noradrenalina, b-adreno-blocantele	Sistarea preparatuuli, spasmolitice, a-adre-noblocantele.	Anamneza medica-mentoasă; respecta-rea curei şi schemei de tratament.

Tromboflebita localizată	Antibiotice: ristomicina, van-comicina, morfociclina, glicociclina. Glucocorticoizi, substanţele renghencontras-tante, anticoncepţionale orale	Sistarea preparatului sau scăderea dozei	La administrarea intravenoasă - di-luarea corespunză-toare cu spălarea ulterioară a vene-lor; anticoagulante.
Miocardita acută	Chinidina, novocainamida, inderal, butadiona, metiltio-uracil, dicumarine, reserpi-na, fluoruracil	Sistarea preparatului, doze mici de gluco-corticoizi, vitamina B şi E, în fatigabilitatea miocardului – strofan-tina	Anamneza medica-mentoasă şi imuno-alergică minuţioasă; respectarea curei şi schemei de tratament. După posibilitate de evitat utilizarea înde-lungată a preparatului.
Stenocardia	Reserpina, apresina, fenoti-azinele, izoniazida, prepara-tele de digitală, doze masive de glucocorticoizi, remedii antimalarice (utilizarea în-delungată)	Sistarea preparatului; în stenocardie înde-lungată – remedii antianginale	Anamneza medica-mentoasă şi control permanent a funcţiei cardiace
Infarct miocardic	Preparatele, ce scad brusc TA – neuroleptice, ganglio-blocante, reserpina, b-adre-noblocantele (la suspenda-rea imediată), morfina, atropina	Sistarea preparatului; măsuri a terapiei com-plexe a infarctului miocardic	Anamneza medica-mentoasă şi suprave-gherea minuţioasă a bolnavilor
Dereglările ritmului şi frecvenţei contracţiilor cardiace	Glicozide cardiace, octadi-na, rezerpina, novocainami-da, aimalina, b-adrenoblo-cante, antagoniştii Ca, substanţe anticolinesterazice	Sistarea sau micşora-rea dozei preparatu-lui; după indicaţii – adrenomimetice, atropina	Anamneza medicamentoasă
Tahicardia	Substanţe atropinoide, b-adrenomimetice	Sistarea sau micşorarea dozei preparatului; du-pă indicaţii în tahicar-dia atropinoidă – fizo-stigmina, prozerina, în tahicardia adrenergică – b-adrenoblocantele. Substanţe sedative şi tranchilizante	Anamneza medicamentoasă
Extrasistolia	Glicozide cardiace, chinidi-na, adrenomimetice, ce ac-ţionează asupra b-adreno-receptorilor (adrenalina, izadrina); preparatele Ca	Remedii antiaritmice	Cercetarea minuţioasă a funcţiei cardiace; anamneza medica-mentoasă şi ECG
Dereglările de conducti-bilitate ale cordului (blocade)	Glicozide cardiace, b-adre-noblocante, chinidina, novo-cainamida, emitina, prepa-ratele, ce conţin K în doze mari, antagonişti Ca (vera-pamil, nifedipin)	Sistarea preparatului, după indicaţii – atro-pina, adrenomimetice, ce excită b-adrenore-ceptorii. În intoxicaţii cu glicozide cardiace – unitiol, lidocaina.	Cercetarea minuţioasă a funcţiei cardiace; anamneza medica-mentoasă şi ECG

VII

efectele adverse şi afecţiunile

cavităţii bucale' provocate

de remediile medicamentoase şi alte

substanŢe biologic active

Efectele adverse şi bolile cavităţii bucale, ca rezultat al administrării remediilor medicamentoase, pot fi sau manifestările particulare ale reacţiilor sistemice generalizate, sau răspuns izolat la utilizarea preparatelor topic sau per os. Complicaţiile cauzate de administrarea remediilor se divizează în:

1. efecte directe ale preparatelor;

2. efecte în rezultatul acţiunii farmacologice;

3. efecte orale secundare;

4. efecte cumulative;

5. efecte specifice ale preparatelor.

1. Efectele directe ale preparatelor. Remediile medicamentoase pot leza ţesuturile moi şi dure ale regiunii maxilo-faciale şi modifică culoarea dinţilor în urma influenţei directe a substanţelor. Astfel, acizii tari sau soluţiile alcaline, remediile astringente şi adsorbante, pastele dentare şi remediile pentru gargara cavităţii bucale pot fi cauza descuamării superficiale a mucoasei şi chiar ulceraţia ei. Astfel de substanţe ca fenolul, argintul nitrat, crezolul, acidul tricloracetic, etanolul şi acidul acetilsalicilic, la utilizarea fără precauţie respectivă, provoacă senzaţie de arsură în caz că nimereşte pe pielea feţei, zonei periorale şi pe mucoasa cavităţii bucale. Violetul de genţiană, utilizat încă uneori pentru tratamentul candidozei cavităţii bucale, poate cauza necroze superficiale. Izoprenalina, administrată sublingual, uneori duce la ulceraţii ale mucoasei obrazului şi limbii, ulceraţii care dispar, de obicei, după suspendarea preparatului. Uneori diverse sucuri de fructe utilizate în cantităţi mari, precum şi unele medicamente (acidul clorhidric, administrat fără precauţie, soluţiile acide ale izoprenalinei) pot fi cauza distrucţiei şi decalcificării dinţilor.

Tratamentul ţesuturilor moi afectate de medicamente se reduce la înlăturarea cauzei, irigarea cavităţii bucale cu soluţie salină hipotonă şi indicarea analgezicelor. La nimerirea în cavitatea bucală a substanţelor alcaline e necesar urgent de spălat cavitatea bucală cu apă.

Fumatul, suprasolicitarea ceaiului, cafelei, substanţele colorante, prezente în alimente şi bomboane, pot duce la colorarea dinţilor. Pastele fluorate uneori imprimă dinţilor nuanţă gri-verde. Clorhexidina cauzează o culoare gri-cafenie a dinţilor. Tetraciclinele, penetrând în structura cristalină a dentinei, provoacă decolorarea nu numai a structurilor superficiale, ci şi a celor profunde ale ţesutului dentar. Dinţii mai întâi capătă culoare galbenă, apoi gri sub influenţa razelor solare. În toate cazurile coloraţiei superficiale a dinţilor se procedează la curăţarea mecanică riguroasă. Profilaxia regulată a dinţilor este măsura principală pentru înlăturarea coloraţiei lor. Problema cosmetică în cazul coloraţiei profunde a dinţilor nu este rezolvată deplină. Unii autori recomandă de utilizat pentru înălbirea dinţilor soluţie 35% apă oxigenată, aplicând-o pe suprafaţa lor.

2. Efectele survenite în urma acţiunii farmacologice. Multe remedii medicamentoase (anticolinergice, hipotensive, antihistaminice, antipsihotice, anorexigene, anticanceroase, simpatomimetice, tranchilizante, diuretice) provoacă uscăciunea mucoasei cavităţii bucale (xerostomie). Uscăciune în gură produc antidepresivele datorită efectelor anticolinergice, cauzate de blocada receptorilor colinergici muscarinici. Din aceste preparate fac parte antidepresivele heterociclice şi inhibitoarele MAO: amitriptilina (mai pronunţat) şi în ordine descrescândă a efectelor — protripilina, clomipramina, trimipramina, doxepina, imipramina, dezipramina, maprotilina, amoxapina, trazodonul.

La utilizarea acestor preparate e necesar să ţinem cont de unele principii generale:

— de informat pacienţii despre efectele adverse posibile şi profilaxia lor, ceea ce ar permite de evitat suspendarea pretimpurie a preparatelor şi de micşorat senzaţia de frică faţă de complicaţiile inevitabile, însă reglate;

— după atingerea efectului clinic stabil e necesar de determinat doza de susţinere minimală efectivă, deoarece sunt aşa categorii de pacienţi (persoanele de vârstă înaintată) la care efectul curativ se manifestă la doze mai mici ca cele terapeutice;

— de determinat intervalele de timp ale administrării preparatelor.

Xerostomia se depistează în 21% cazuri din toate afecţiunile cavităţii bucale după chimioterapie. Administrarea preparatelor în doze mari şi depăşirea duratei permise a tratamentului contribuie la dezvoltarea complicaţiilor. Preparatele citostatice se concentrează în prealabil în glanda parotidă. La pacienţi se micşorează brusc secreţia salivei. În unele cercetări s-a demonstrat corelaţia dintre dezvoltarea xerostomiei şi reducerea nivelului imunoglobulinelor A şi activităţii alfa-amilazei cu depistarea mai frecventă în cavitatea bucală a Candidei, S. aureus, S. faecalis şi coliforme gram-negative. Xerostomia, ca rezultat al chimioterapiei, are caracter reversibil după suspendarea medicamentelor sau administrarea remediilor ce normalizează fluxul salivei.

Trebuie de menţionat că în condiţiile uscăciunii exagerate a mucoasei cavităţii bucale se intensifică dezvoltarea cariei dentare, stomatitelor, se agravează masticaţia şi deglutiţia, e posibilă apariţia infecţiei ascendente a glandelor salivare, afecţiunilor traumatice ale mucoaselor uscate.

Tratamentul xerostomiei (medicamentoase). Pentru stimularea salivaţiei, bolnavilor li se recomandă guma de mestecat fără zahăr. Gumele ce conţin zahăr nu se utilizează, deoarece zahărul intensifică caria şi menţin infecţia. Preparatele salivei artificiale micşorează uscăciunea în gură. Cu acest scop se utilizează saliva artificială (câte 1—5 picături pentru umezire), irigaţii cu lămâie şi glicerină (citrice şi glicerinoase — acid citric 12,5 g alcool citric — 20 ml şi glicerină până la 100 ml) de la 5 până la 10 ml în 100 ml apă pentru spălături sau câteva picături compoziţie intactă, acid ascorbic şi glicerină pentru irigaţii (acid ascorbic — 15 g, flavoring — 5 ml, glicerină până la 100 ml) câte 5—10 ml la 100 ml apă sau câteva picături nedizolvate. Componenţa flavoringului: ulei de cuişoare — 2 ml, mentol — 1 g, ulei de anason — 3 ml, ulei de scorţişoară — 1 ml, alcool etilic — 70% până la 100 ml.

Pentru gargara cavităţii bucale se folosesc soluţie pilocarpină 1% (agonist al receptorilor colinergici) de 3—4 ori pe zi. Soluţia de pilocarpină se pregăteşte în felul următor: se amestecă 4 picături soluţie pilocarpină 4% cu 12 picături apă. Betanecolul (preparat colinergic), utilizat sublingual sub formă de comprimate ce conţin 5—10 mg preparat, intensifică salivaţia. Trebuie de luat în consideraţie faptul că însuşi preparatul poate provoca reacţii adverse în caz de utilizare sistematică: spasme abdominale, diaree, tremur, rinoree, lacrimaţie.

Preparatele cu proprietăţi colinergice pot îi cauza hipersecreţiei glandelor lacrimale — sialoreei (ptialismului), Hipersecreţie pot provoca de asemenea sărurile mercurului, ioduri, bromuri şi ketamina — remediu anestezic general. Preparatele în acest caz acţionează sau nemijlocit asupra receptorilor parasimpatici (pilocarpina) sau inhibă colinesteraza (neostigmina).

Remediile medicamentoase pot cauza dureri în glandele salivare. Această complicaţie e provocată de ornid, guanetidină, metildopă, betanidină şi clonidină (clofelină, hemiton) ca rezultat fie al acţiunii centrale a preparatelor, fie al blocadei activităţii adrenergice, ce duce la hiperemia glandelor.

Hipertrofia glandelor salivare (sialoza), asemănătoare cu parotita, e posibilă în caz de tratament cu fenilbutazonă (butadionă), oxifenilbutazonă, iodurile (inclusiv substanţe radiocontraste), insulină, izoprenalină (izadrină), metildopă, varfarină, fenotiazine, tiouracil, tiocianat, clorură de kaliu şi sulfamide. Uneori fenomene şi simptoame ale inflamaţiei lor acute cu xerostome. Simptoamele enumerate capătă un caracter reversibil şi dispar după suspendarea preparatelor.

Preparatele medicamentoase ca D-penicilamina, grizeofulvina, metronidazolul, antidiabeticele orale (metformina, fenformina etc.) modifică senzaţiile gustative (disgeuzia). În unele cazuri e posibilă pierderea completă a gustului (ageuzia). Senzaţiile gustative sunt strâns legate cu cele senzitive. De aceea de cele mai multe ori ele se dereglează concomitent. Mecanismul acestor tulburări nu-i clar, D-penicilamina destul de des provoacă hipotonie, care poate trece pe fondul tratamentului continuu cu preparat. Însă aceste dereglări, ca de obicei, necesită suspendarea preparatului.

La utilizarea de lungă durată a unor remedii medicamentoase se modifică microflora normală a cavităţii bucale. De exemplu, corticosteroizii în inhalaţii inhibă local mecanismele imunologice. Ca rezultat se creează condiţii pentru dezvoltarea Candidei albicans. Condiţii favorabile pentru creşterea celor din urmă se formează şi sub influenţa clorpromazinei, imipraminei şi fenotiazinei. Teoretic, toate antibioticele sunt capabile să suprime bacteriile, care concurează cu fungii pentru substanţele nutritive. Ca rezultat, se stimulează multiplicarea fungilor şi, concomitent, a altor infecţii. În aşa caz este vorba de superinfecţie. Tetraciclinele, utilizate topic, ca remedii pentru gargarele cavităţii bucale, pot provoca candidoze orale şi din această cauză ele trebuie indicate în combinaţie cu remediile antimicotice. Înnegrirea limbii se observă după utilizarea antibioticelor, îndeosebi a tetraciclinelor. Aceasta se lămureşte prin creşterea intensivă a microorganismelor cromogenice în papilele ei. La aceste dereglări poate duce igiena insuficientă a cavităţii bucale.

Suspendarea preparatului în caz de candidoză uneori e suficientă pentru normalizarea microflorei. În unele cazuri e necesară terapia antimicotică sau chimioterapia în dependenţă de tipul infecţiei (superinfecţiei) şi sensibilităţii agentului la preparatele chimioterapice.

3. Efectele orale secundare. Din ele fac parte: dezvoltarea intensivă a Candidei albicans şi virusului herpesului tip I după utilizarea imunodepresivelor, ca izotioprina, şi corticosteroizilor pentru su-primarea procesului imun sau inflamator.

Infecţia cavităţii bucale aparţine de grupa celor mai grave şi periculoase complicaţii stomatologice ale terapiei anticanceroase. Deoarece cavitatea bucală are o microfloră variată, ea repede se traumează. Infecţia cavităţii bucale, ca complicaţie a chimioterapiei, constituie 33 de cazuri la 100 de pacienţi. Bolnavii cu cantitatea de granulocite mai mică de 1500x10⁹/l sunt îndeosebi sensibili la dezvoltarea infecţiei. Se disting infecţia mucoaselor şi odontogenă.

La pacienţii cu sepsis sau febră de geneză necunoscută e necesar de exclus infecţia odontogenă. Cea din urmă, de regulă, este bacteriană.

Infecţia mucoaselor poate fi de origine bacteriană, virotică sau micotică. Candida albicans este agentul patogen cel mai frecvent al cavităţii bucale la bolnavii cu limfopenie, granulocitopenie. Acest microorganism la persoanele sănătoase nu provoacă nici un fel de manifestări clinice. La pacienţii cu imunitatea redusă are loc proliferarea, invazia şi infectarea organismului. Manifestările clinice ale afecţiunii cavităţii bucale, căilor respiratorii superioare şi segmentului superior al tractului gastrointestinal cu C. albicans are un caracter lejer. La bolnavii cu neutropenie gravă C. albicans se poate disemina, dacă nu se efectuează terapia la timp. În acest caz sunt atacate ficatul şi plămânii, care adesea duc la exitus. Aspergillus sp. provoacă necroză locală în perspectivă cu afecţiuni ulceroase ale cavităţii bucale, ce seamănă cu coma. Complicaţii sistemice survin uneori în fungemii. Mucormicoza — infecţie micotică ce afectează sinusul palatin, conţinutul orbitelor şi creierul — se manifestă adesea prin evoluţie gravă, deseori cu exitus. Dureri, parestezii, edeme, perforaţia palatului dur, oftalmoplegia şi simptoamele neurologice sunt manifestările clinice la pacienţi.

Infecţia bacteriană este de diferită localizaţie — intra- sau periorală. Câteva focare cu infecţii la bolnavii cu imunitatea redusă creează pericolul dezvoltării sepsisului şi exitusului. Microorganismele pot fi patogene sau saprofite nepatogene. Ele pot deveni foarte agresive la pacienţii cu statusul imun dereglat. În afară de aceasta, aerobii facultativi gram-negativi ca colibacilul, klebsiella sp., Proteus şi Pseudomonas sp., se populează cavitatea bucală, şi cocii gram-pozitivi de asemenea pot infecta bolnavul. Orice microorganism ce populează cavitatea bucală, rinofaringele, căile respiratorii superioare şi tractul gastrointestinal sunt, potenţial, agenţi patogeni.

Infecţia, provocată de virusul herpesului simplu (Herpes simplex tip I. Varicella Zoster, citomegalovirus, virusul Epştein—Barr), apare frecvent la pacienţii cu statusul imun dereglat. Herpes Zoster şi Herpes simplex sunt agenţii cei mai frecvenţi. În această infecţie sunt afectate buzele. Eroziile şi ulcerele gingiilor pot surveni în perioada activă a infecţiei virotice.

Profilaxia acestor complicaţii include efectuarea măsurilor igienice respective cu utilizarea periuţelor dentare moi, spălături cât mai dese ale cavităţii bucale cu soluţie salină izotonă. Preparatele corticosteroidiene sunt contraindicate în afecţiunile ulceroase, de-oarece ele însăşi inhibă procesele imune. În aceste cazuri sunt indicate irigaţii cu soluţii antibacteriene şi utilizarea regulată a soluţiei 0,2% clorhexidină bigluconat de 4—6 ori pe zi. În caz de necesitate se aplică topic diverse remedii anahgezice, geluri cu lidocaină şi geluri lidocaină cu clorhexidină. Periodic, pentru profilaxia infecţiei secundare şi candidozei, sunt efective irigaţiile cu tetraciclină şi nistatină.

Preparatele ce conţin novocaină nu se recomandă, din cauza riscului dezvoltării hipersensibilizării.

Tratamentul infecţiei micotice e conservativ. Mai întâi c necesar de identificat agentul patogen. Candidoza locală se tratează cu nistatină (irigaţii). Tratamentul trebuie început cât mai devreme. Ketoconazolul se indică în cazurile grave, progresive. Amfotericina B, introdusă parenteral, este preparatul de elecţie în micozele sistemice grave. Terapia precoce cu amfotericina B e necesară în infecţiile cu Aspergiillus sp. sau Micor. Tratamentul micozelor uneori durează timp îndelungat.

Terapia antimicotică mai des se efectuează cu amfotericina B (comprimate a câte 10 mg) câte un comprimat în gură până la dizolvare. Se iau măsuri suplimentare dacă sunt dinţi mobili. În acest scop se foloseşte unguent de nistatină (1000 000 UA/g), care se aplică în strat subţire pe suprafaţa dinţilor curăţiţi. Se indică şi comprimata cu nistatină a 250 000 şi 500 000 UA. Protezele se surplasează în soluţie 5% clorhexidină gluconat (5 ml în 100 ml apă). După aceasta ele minuţios se spală. Preparate antifungice, efective faţă de fungii blastomicotici specia Candida albicans, sunt de asemenea levorina (comprimate per os şi retrobucale a 500 000 UA) şi decamina. Ultima se indică în maladiile inflamatorii ale cavităţii bucale şi faringelui, în candidoza cavităţii bucale sub formă de caramele, ce conţin a câte 0,00015 g (0,15 mg) preparat. Una-două caramele se aplică sublingual sau retrobucal şi se menţin până ,la dizolvare completă. Totodată, dacă e posibil, nu se efectuează deglutiţii pentru ca preparatul mai mult să se reţină în cavitatea bucală. Caramelele se utilizează fiecare 3—5 ore, iar în infecţii grave—fiecare 2 ore. Levorina în bolile mucoasei cavităţii bucale, provocate de fungii blastomicotici, se indică (la adulţi) sub formă de suspensie (1 : 500) pentru gargare de 2—3 ori pe zi timp de 15—20 zile. Suspensia nu trebuie să nimerească în căile respiratorii.

Comprimatele transbucale ce conţin 500 000 UA antibiotice, pot îi folosite în candidozele mucoasei cavităţii bucale şi purtătorilor de candide. Comprimatele se dizolvă în gură 10—15 min. La adulţi se indică câte un comprimat de 2—4 ori pe zi, copiilor de la 3 până la 10 ani — 1/4 comprimat (125000 UA de 3—4 ori pe zi; celor de la 10 până la 15 ani— 1/2 comprimat de 2—4 ori pe zi, copiilor după 15 ani se indică doza pentru adulţi de 2—4 ori pe zi. Durata tratamentului este aceeaşi ca şi cu comprimate obişnuite sau capsule, indicate intern. Levorina la copii poate fi indicată sub formă de suspensie. La flaconul cu pulbere pentru suspensie (în flacon se conţine 2 000 000 şi 4 000 000 UA levorină) se adaugă apă fiartă până la indicaţia pe flacon. Conţinutul se amesteca, înainte de utilizare se agită. O linguriţă (5 ml) conţine 1 000 000 UA. 3 picături suspensie conţine 2000 UA. Suspensia se indică în aceleaşi doze ca şi comprimatele sau capsulele.

Pentru pregătirea suspensiei (1 : 500) în gargare la 2 g levorină (pulbere pentru pregătirea suspensiei) se adaugă 20 ml alcool etilic 95% şi se lasă pe 10—15 min. După aceasta suspensia alcoolică se transferă într-un vas ce conţine 400—300 ml apă purificată, se amestecă şi se adaugă apă până la 1000 ml. Suspensia se agită 10 min. Ea se pregăteşte în ziua utilizării, înainte de întrebuinţare se agită.

Tratamentul infecţiilor microbiene în majoritatea cazurilor se efectuează cu antibiotice după identificarea agentului şi determinarea sensibilităţii lui. în unele cazuri antibioticele se indică empiric până la rezultatele antibioticogramei. Penicilina G, introdusă intravenos„ este preparatul de elecţie în infecţia streptococică. Cefalosporinele, meticilina sau vancomicina se indică intravenos în stafilococul viridans. Deoarece nafcilina inhibă sistemul imun, acest preparat nu trebuie utilizat până nu-i stabilită diagnoza bacteriologică. Ea se foloseşte numai conform indicaţiilor. Combinaţia cefalosporine şi aminoglicozide se indică parenteral în infecţia provocată de microorganismele gram-negative. Aciclovirul, intravenos sau local, şi indoxuridina 0,5% se utilizează în infecţia herpetică. Nistatina, imidazolul si derivaţii lui, amfolericina B sunt de elecţie în infecţia micotică. Antibioticele şi preparatele antifungice sunt recomandate în scop profilactic pacienţilor cu granulocite mai puţin de 150x10⁹/l. Tratamentul infecţiei herpetice e dificil. În aceste cazuri se recomandă topic analgezice şi idoxuridină. Ultima însă poate să provoace însăşi transmutaţia virotică. În tratamentul afecţiunilor mucoasei cavităţii bucale sunt efective irigaţiile cu soluţii tetraciclină şi nistatină, creme umectate de lanolină şi parafină, care preîntâmpină hemoragiile. Utilizarea topică a glucocorticoizilor e contraindicată în toate cazurile.

Dereglările hematologice (anemia aplastică, agranulocitoza, trombocitopenia) sunt provocate de citostaticele antimicrobiene, analgezice, diuretice şi preparatele anticonvulsivante. Aceste complicaţii determină afecţiunile secundare ale cavităţii bucale. Astfel, în anemia aplastică cu pancitopenie în cavitatea bucală se creează condiţii favorabile pentru dezvoltarea proceselor infecţioase şi hemoragice. Suspendarea imediată a preparatului, hemotransfuzia, terapia antiinfecţioasă topică şi sistemică sunt recomandate în acest caz. Agranulocitozele sunt însoţite de ulceraţii necrotice ale mucoasei datorită micşorării rezistenţei la infecţii, deficitului leucocitelor polinucleare. Ele necesită suspendarea urgentă a preparatului şi utilizarea stimulantelor leucopoiezei. Antibioticoterapia sistemică se efectuează în caz de infecţie bacteriană în cavitatea bucală.

Terapia corticosteroidă este contraindicată în anemiile aplastice şi agranulocitoze. Trombocitopenia şi dereglările funcţiilor plachetelor de geneză medicamentoasă duc la hemoragii considerabile, îndeosebi după intervenţii chirurgicale stomatologice. De exemplu, acidul acetilsalicilic în doze obişnuite e capabil să inhibe agregarea trombocitelor şi să modifice cu mult timpul hemoragiei. Această proprietate a preparatului trebuie luată în consideraţie înainte de intervenţiile chirurgicale stomatologice la pacienţii care utilizează de sine stătător acidul acetilsalicilic pentru analgezie sau urmează o cură cu salicilaţi în anumite maladii.

Hemoraglile în cavitatea bucală survin la bolnavii cu predispoziţie ca rezultat al trombocitopeniei, coagulopatiei diseminate intravasculare. Cantitatea trombocitelor în mielosupresie se reduce mai puţin de 50,0x10⁹/1, (norma 200,0—500,0x10⁹/1) minimul pentru intervenţii chirurgicale. La numărul trombocitelor 40,0x10⁹/l bolnavii sunt predispuşi la hemoragii. Hemoragiile spontane survin când cantitatea plachetelor e mai mică de 20,0x10⁹/l. Hemoragii în cavitatea bucală au fost depistate la 15% bolnavi cu leucoze. Buzele, limba şi gingiile sunt cele mai frecvente localizaţii ale hemoragiilor. Trauma, erupţiile gingivale, tartrul dentar, dinţii mobili, fracturaţi şi carioşi sunt factorii predispozanţi. Hemoragiile sunt cauzate de trombocitopenie şi dereglările factorilor coagulaţiei. Peteşiile, echimoza, purpura sau hemoragiile vădite sunt simptoame clinice ale trombocitopeniei. În cavitatea bucală cel mai frecvent survin peteşii pe palatin, buze sau limbă. Sectoarele hemoragice trebuiesc curăţate, înlăturată saliva. Cheagurile de sânge unii autori recomandă de înlăturat mecanic sau cu soluţie slabă de apă oxigenată. Insă acestea pot da recidiv la hemoragii sau prelungi durata lor. La cantitatea plachetelor mai puţin de 20,0x10⁹/l e necesar de suspendat purificarea mecanică. Igiena cavităţii bucale se efectuează cu periuţa de dinţi moale sau tampon de tifon. Tratamentul trombocitopeniei se realizează prin metode tradiţionale.

La bolnavii ce administrează citostaitice sau salicilaţi se recomandă, înainte de intervenţiile chirurgicale, de determinat timpul sângerării şi factorii coagulabilităţii.

Maladiile ţesuturilor moi ale cavităţii bucale sunt cauzate de deficitul vitaminelor şi microelementelor. Astfel, la insuficienţa vitaminelor B₆ şi B₁₂ apar cheilite şi glosite atrofice, deficitul acidului nicotinic (vitamina PP) se manifestă prin cheilite, glosite şi ulceraţii în cavitatea bucală. Deficitul B₁₂ şi al acidului folic contribuie la dezvoltarea glositelor atrofice dureroase şi ulcerelor aftoase. Gingivitele dureroase şi hemoragice sunt caracteristice pentru deficitul vitaminei C, iar hemoragiile – pentru insuficienţa vitaminei K. Deficitul de Fe provoacă dereglări epiteliale, glosite atrofice, cheilite angulare, ulcere şi candidoze orale. Cauzele principale ale deficitului vitaminelor şi microelementelor enumerate şi, respectiv, ale maladiilor ţesuturilor moi ale cavităţii bucale, este insuficienţa ingerării produselor alimentare (nutriţie necalitativă) şi influenţă negativă a remediilor medicamentoase asupra metabolismului vitaminelor (tab. 15).

Tabelul 15. Caracterul influenţei remediilor medicamentoase

asupra metabolismului vitaminelor

Metabolismul vitaminei şi caracterul modificării lui

Remediile medicamentoase

1. Metabolismul vitaminei B₆, folaţilor şi B₁₂

a) intensifică metabolismul vitaminei B₆ sau intervin ca antagonişti ai metabolismului acestei vitamine;

b) intensifică utilizarea folaţilor;

c) inhibă absorbţia vitaminei B₁₂;

d) dereglează metabolismul normal al vita-minei B₆, folaţilor şi B₁₂ datorită acţiunii toxice directe asupra tubului digestiv, hemopoezei şi ficatului.

2. Insuficienţa vitaminei C în tesuturi.

3. Asupra metabolismului vitaminei K

a) inhibă sinteza de către microorganis-mele intestinului;

b) diminuează absorbţia vitaminei;

c) micşorează utilizarea vitaminei.

Hidralazina, D-penicilamina, levodopa, contraceptivele orale, cicloserina;

Metotrexatul, fenitoina, fenobarbitalul, amidopirina, triamterenul, sulfasalazina, acidul acetilsalicilic, biguanidele (metfor-mina, fenformina), PAS, colestiramina, clorura de kaliu, etanolul.

Alcoolul (alcoolismul cronic), anorexige-nele, anticonvulsivantele, tetracilinele, acidul acetilsalicilic.

Antibioticele.

Uleiurile minerale, colestiramina.
Anticoagulantele indirecte.

Dereglarea sintezei vitaminei K de microorganismele intestinului, micşorarea absorbţiei şi utilizării ei, cauzată de remediile medicamentoase, în paralel cu insuficienţa asimilării acestei vitamine cu hrana, duc la hipoprotrombinemie cu diateză hemoragică, hemoragie şi micşorarea coagulabilităţii.

Acidul acetilsalicilic şi alţi salicilaţi duc la hipoprotrombinemii cu diateză hemoragică. Utilizarea îndelungată a salicilaţilor este urmată de anemie feriprivă ca rezultat al hemoragiilor gastrointestinale.

Complicaţii neurologice sub formă de dureri sau parestezii pot fi întâlnite la pacienţii ce administrează alcaloizii din Vinca minor, îndeosebi vincristina sulfat (vinblastina, rozevina) şi cisdiamindi-clorplatina (cisplatina). Vincristina sulfat deseori provoacă reacţii adverse neurologice. Manifestarea reacţiilor neurologice toxice sunt strâns legate de doza totală şi durata terapiei. Efectele neurotoxice se manifestă prin dereglările sistemului nervos periferic şi vegeta-tiv, de obicei acuze de dureri cu parastezie în degete şi membre sau fără ea. Nervii cranieni sunt atacaţi mai rar. Dureri maxilare, ce imit durerile odontogene sau periodontogene, sunt manifestările patologice ale nervului trigemen. Parestezii periorale survin la afecţiunile ramurilor II şi III ale nervului trigemen. Slăbiciune a muşchilor faciali şi disforia se constată la leziunile grave ale nervului facial. Neuropatiile, cauzate de chimioterapie, sunt reversibile după suspendarea preparatelor.

4. Efectele cumulative. Dereglările metabolismului sau eliminării diferitelor substanţe din organism la ingerarea lor deplină duce la acumularea acestor preparate. Sunt bine cunoscute complicaţiile cauzate de intoxicaţia cu metalele grele – bismut, mercur, argint, arseniu şi aur. La stabilirea acestui diagnostic se utilizează antidoturi pentru cuplarea acestor compuşi şi eliminarea din organism.

5. Efectele specifice ale preparatelor. Fenitoina provoacă hiperplazia gingiilor. În acest caz se afectează ţesutul conjunctiv fibros. Mecanismul hiperplaziei nu-i stabilit. Se recomandă suspendarea preparatului, uneori extirparea chirurgicală a ţesutului abundent. Anticoncepţionalele ce conţin estrogeni provoacă apariţia pigmentaţiei cafeniu-deschisă a mucoasei cavităţii bucale, care trebuie diferenţiată de pigmentaţia în boala Addison, melanomă.

Anticoagulantele predispun la dezvoltarea hemoragiilor peteşiale şi purpura mucoasei cavităţii bucale după traume. De aceea e necesar, înainte de intervenţii stomatologice, de concretizat dacă pacientul utilizează aceste remedii şi, în caz de necesitate, de reglat dozele.

Cercetările epidemiologice au depistat corelaţia administrării alcoolului, fumatului cu dezvoltarea cancerului cavităţii bucale.

Diagnosticul la timp al acestei complicaţii grave are o importanţă primordială. Ea include aprecierea activităţii clinice şi histopatologice, afecţiunilor eritematoase şi cheratice. În ulcerele persistente, ce nu dispar timp îndelungat după suspendarea factorului iritant, e indicată biopsia. Terapia tumorii cavităţii bucale se determină de localizare şi tipul afecţiunii şi include examinare regulată, criochirurgie, intervenţii chirurgicale, radioterapie sau terapie citostatică.

Reacţiile imunologice de origine medicamentoasă pot fi sau rezultatul contactului direct al mucoasei cavităţii bucale sensibilizate cu alergenul (efecte directe), sau o parte a reacţiilor generalizate faţă de preparatele administrate sistematic (efecte indirecte). Reacţiile alergice de contact (directe) ale mucoasei cavităţii bucale sunt similare cu dermatitele alergologice de contact. Au fost descrise gingivo-stomatite atipice ce includ triada: cheilite, glosite, gingivite. Ele sunt provocate de mentol, timol, substanţe gustative din mentă, ce persistă în paste şi gumele de mestecat. Sunt date despre dezvoltarea stomatitei şi dermatitei orale de contact la utilizarea cafeinei solubile, soluţiilor pentru gargară, remediilor cosmetice, anestezicelor generale, iodurilor. Complicaţiile alergice se pot manifesta clinic prin edeme, usturime şi eritem în locul contactului, formarea papilelor şi ulcerelor.

Polieritemul, reacţiile lichenoide, gingivitele descuamative, pemfigusul şi manifestările lupusului eritematos sunt varietăţile leziunilor medicamentoase (efecte indirecte).

Polieritemul complică terapia cu astfel de preparate ca tetraciclina, penicilina, clindamicina, sulfamidele, salicilaţii, fenolftaleina, barbituricele, fenitoina, carbamazepina, fenilbutazona, izoniazida, tiacetazonul, meprobamatul, amidopirina etc. Polieritemul de obicei are tendinţă de autolimitare. Însă în condiţiile continuării tratamentului cu preparatele ce îl provoacă el poate persista timp îndelungat. În această patologie în gură se disting porţiuni descuamativ ale mucoasei în locurile formării veziculelor sau bulelor, porţiuni hemoragice pe mucoasa extrabucală.

Reacţii lichenoide pot surveni pe fondul tratamentului cu alopurinol, clorochină, hidroxiclorochină, clorpropamidă, tolbulamidă, tetraciclină, clortiazidă, dapson, practolol, fenotiazine, chinidină, furosemid, PAS, sărurile aurului, bismutului, mercurului şi arseniului.

Dereglări, clinic şi histopatologic asemănătoare cu pemfigus, sunt descrise la utilizarea D-penicilaminei. Suspendarea preparatu-lui de obicei duce la evoluţia reversibilă a simptomaticii şi doar în unele cazuri e necesară terapia cu glucocorticoizi pentru inhibiţia sistemului imun.

Lupusul eritematos discoid, provocat de medicamente, se manifestă intraoral la 25% bolnavi. Pe gingii şi alte porţiuni ale cavităţii bucale apar leziuni eritematoase, epiteliul se transformă în ulcere dureroase. Apresina, novocainamida, fenitoina, izoniazida, metildopa, amidopirina şi tiouracilul sunt preparatele ce provoacă afecţiuni de tipul lupusului eritematos.

Tratamentul leziunilor medicamentoase de geneză imunologică se reduce la suspendarea preparatului, igiena minuţioasă a cavităţii bucale şi utilizarea remediilor analgezice. Dacă suspendarea preparatelor nu duce la ameliorarea stării, atunci se recurge la terapia corticosteroidă sistemică. În cazul când maladia migrează din cavitatea bucală (polieritemul cu afectarea pielii, organelor genitale, conjunctivei), bolnavul se internează.

Majoritatea pacienţilor oncologici, supuşi chimioterapiei, sunt predispuşi la ulceraţii ale mucoasei cavităţii bucale, hemoragii ale mucoaselor şi gingiilor, infecţii. Preparatele anticanceroase sunt citotoxice. Remediile chimioterapice citotoxice acţionează preponderent asupra nucleului celular. Celulele trunculare ale măduvei spinării, foliculii piloşi, celulele superficiale ale mucoasei tractului gastrointestinal şi cavităţii bucale sunt cele mai sensibile la acţiunea remediilor antitumorale în organismul sănătos. Efectele toxice ale remediilor chimioterapice pot fi directe şi indirecte. Acţiune citotoxică directă are loc atunci când preparatul interacţionează şi lezează celulele organelor sau mucoasei. Ele intervin în multiplicarea celulelor şi pot1 fi cauza inflamaţiei generalizate, ulceraţiei, polieritemului, reacţiilor lichenoide, afecţiunilor vezicobuloase şi xerostomiei. Acţiunea acestor preparate asupra celulelor specifice altui organ sau grupei de celule duce la toxicitate indirectă. Exemplu de toxicitate indirectă poate servi distrucţia celulelor stem ale măduvei osoase, ce survine în urma mielosupresiei şi care duce cu predispoziţie la mucozite, infecţii şi hemoragii.

Aşadar, remediile citotoxice provoacă un şir de efecte adverse. Mucozitele, hemoragiile, xerostomia, neuropatia şi infecţia sunt cele mai frecvente afecţiuni ale cavităţii bucale la pacienţii ce utilizează preparate anticanceroase.

Mucozitele este cauza cea mai frecventă a chimioterapiei cancerului. Afecţiunile pot fi focale sau generalizate. Mucozita, uneori este rezultatul acţiunii citotoxice directe asupra epiteliului bazal sau acelei indirecte datorită inhibiţiei funcţiei măduvei spinării. El se manifestă clinic peste 3 zile fie sub formă de zonă eritematoasă difuză, fie sub formă de zonă nodulară cu ulceraţii peste 7 zile. Această complicaţie se poate manifesta prin modificări degenerative superficiale (erozii), iar uneori ulceraţii grave. Aceste ulceraţii ale mucoasei pot fi secundare faţă de neutropenia gravă.

Eritemul, leucoplachia sau petele galbene sunt principalele simptoame ale formelor uşoare ale mucozitului. Formele intermediare de stomatită pot evolua cu pete eritematoase, erozii cu formarea crustei necrotice nodulare albe. Epiteliul este subţiat şi lax, Acuze de disfagie. Formele grave de mucozită, provocate de chimioterapie, de obicei epuizează bolnavii şi pot fi cauza suspendării tratamentului şi prelungirii internării. Afecţiunile prezintă ulceraţii profunde cu oreole eritematoase şi centru necrotic. Leziuni separate se contopesc şi se extind pe zone imense ale cavităţii bucale. în stratul subseros poate pătrunde sânge sau exsudat seros. Epiteliul în timpul masticaţiilor se desprinde, formând suprafeţe dezgolite, ce creează condiţii pentru infecţii secundare. Mucozita de obicei durează 4-6 săptămâni. Vindecarea are loc fără formarea cicatricelor. Dar în cazuri grave e posibilă dezvoltarea cicatricelor fibroase. E important să se stabilească diferenţierea mucozitei de infecţie, precum şi diagnosticul infecţiei secundare pe fondul mucozitei. Dereglările histopatologice la acţiunea remediilor chimioterapice au loc în stratul epitelial bazal. Ele includ descuamaţia, dezgolirea şi subţierea epiteliului mucoasei cavităţii bucale.

Diagnosticul afecţiunilor medicamentoase ale cavităţii bucale nu prezintă dificultăţi, dacă simptoamele maladiei survin îndată după folosirea preparatelor. Complicaţiile cu caracter imunologic la preparat se determină într-un grad satisfăcător cu ajutorul testelor imunologice contemporane, orientate spre:

a) determinarea legăturii cu administrarea preparatului;

b) excluderea altor cauze posibile;

c) identificarea preparatului medicamentos;

d) determinarea gradului corelaţiei dintre preparat şi reacţie.

Faceți căutări pe acest blog

Farmacologie Medicala