Vasodilatatoarele sistemice (Remediile antihipertensive)

Vasodilatatoarele sistemice

(Remediile antihipertensive)

Sunt preparate din diferite grupe farmacologice cu diverse mecanizme de acţiune care prin acțiune directa sau indirectă dilată vasele sanguine, micşorează presiunea arterială sistemică şi sunt folosite în tratamentul bolii hipertensive.

Nivelul PA depinde de mai mulţi factori:

•       Lucrul inimii

•       Tonusul vaselor periferice (artere, vene)

•       Elasticitatea vaselor

•       Volumul circulant al sângelui

•       Componenţa elecrolitică

•       Vîscozitatea sângelui

•       Nivelul de catecolamine, polipeptide în sânge, etc.

Toţi factorii enumeraţi se află sub controlul neurohumoral.

Factorii de risc în dezvoltarea hipertensiunii arteriale sunt:

•       Fumatul

•       Hiperlipidemia - ateroscleroză

•       Diabetul zaharat

•       Dereglări patologice a sistemului cardiovascular

Fiziologic - PA atât la cei sănătoşi cât şi cei bolnavi, se ţine prin reglarea rezistenţei periferice şi minut volumului în 3 regiuni anatomice: arteriole, venulele precapilare (vase de capacitanţă) şi inimă.

A 4 regiune anatomică de control sunt rinichii, care aduc un mare aport în menţinerea PA reglând volumul lichidului intravascular.

Toate remediile antihipertensive acţionează asupra unui sau câtorva structuri anatomice, participând în controlul PA şi manifestând efect prin implicarea mecanizmelor de reglare a PA.

Clasificarea remediilor antihipertensive (vasodilatatoare sistemice)

I.               Remediile ce micşorează influenţa stimulatoare a inervaţiei adrenergice asupra sistemului cardiovascular (remediile neurotrope).

A.    Remediile ce micşorează tonusul centrului vasomotor (cu acţiune centrală)

-        clonidina hidroclorică (clofelina)

-        metildopa           

           -   guanfacin

           -   moxonidin

   B. Remediile cu acţiune periferică

   1.Ganşlioblocante (remedii ce blochează ganglionii vegetativi)

           -  hexametoniu (benzohexoniu)

           -  triperiu iodid (hidroniu)

           -  trimetafan

        -  azametoniu (pentamina)

b)

   2.Adrenoblocantele (remedii ce blochează adrenoreceptorii)

a)a-adrenoblocantele

 1. neselective

           -  fentolamina

           -  tropodifen (tropafen)

2.neselective

           -   prarozina

           -   doxazozina

β-adrenoblocante

           -  propranoloi

           -  metoprolol

           -  atenolol

           -  talinolol

 c) a-β-adrenoblocante

           -  labetalol

3. Simpatoliticele (remediile ce inhibă neuronii adrenergici la nivelul terminaţiunilor  presinaptice)

            -  rezerpina

       - guanetidina (octadina)

II.             Remediile ce acţionează asupra sistemului renin-angiotenzin

a)     inhibitoarele sintezei angiotenzinei II

-        captopril

-        enalapril maleat

-        ramipril

-        fosinopril

-        trandolapril

-        pirindopril

-        kinapril

b)     blocantele receptorilor anşiotenzinici (ATIa; ATlb)

-        saralazina

-        lozartan (cozar)

-        telmisartan

-        valsartan

-        eprosartan

-        irbesartan

c)     inhibitorii reninei (mecanizm direct)

-        enalchiren

-        remichiren

d)     inhibitorii vasopeptidazelor (inhibiţia sintezei angiotenzinei 11 şi endopeptidazei)

-        omapatrilat

III.           Remedii cu acţiune directă miotropă asupra musculaturii vaselor (vasodilatatoare musculotrope)

1.     Remedii cu acţiune asupra canalelor ionice

a)     blocantele canalelor de Ca++

-        nifedipina

-        verapamil

-        diltiazem

-        felodipin

b)     activatorii canalelor de K+

-        minoxidil

-        diazoxid

2.     Donatori ai oxidului nitric CNO)

-        nitroprusiatul de sodiu

3.     Diverse preparate musculotrope

-        hidralazina (apresina)

-        bendazol (dibazol)

-        magneziu sulfat

IV.           Remedii cu influenţă asupra metabolismului hidrosajjn (diureticele)

-        hidfoclortiazid (diclotiazid)

-        furosemid (lazix)

-        spironolactona

-        acid etacrinic

Clonidina

Farmacodinamia (mecanizmul de acţiune) - constă în acţiunea selectivă asupra D2 adrenoreceptorilor centrali. Ea excită oc2-adrenoreceptorii nucleilor tractului solitar, puntei lui Varole şi altor structuri a creerului, micşorând impulsaţia simpatică descendentă la periferie, inimă, vase. în afară de aceasta clonidina stimulează a2-adrenoreceptorii pe terminaţiile membranare a nervilor simpatici, micşorând eliberarea de noradrenalină. Esenţial în mecanizmul de acţiune al clonidinei este faptul că măreşte sensibilitatea centrului vasopresor datorită inhibiţiei reflectoare a baroreceptorilor din vase (majorarea sensibilităţii lor la ridicarea PA), măreşte activitatea nervilor parasimpatici ce se caracterizează prin apariţia bradicardiei. De menţionat că la administrarea i/v a clonidinei se excită şi otl-adrenoreceptorii postsinaptici ce duce la o creştere de scurtă durată a PA.

Efectele farmacologice:

1.     micşorează minut-volumul şi frecvenţa contracţiilor cardiace

2.     relaxează musculatura netedă a vaselor

3.     acţiune sedativă, analgezică, tranchilizantă, somniferă (deoarece clonidina inhibă eliberarea nu numai a noradrenalinei dar şi a altor neuromediatori din SNC, în special acetilcolina, dopamina; aminoacizilor: asparagina, glutamina - datorită acestui fapt preparatul posedă acţiune asupra structurilor creerului).

Farmacocinetica: clonidina uşor se absoarbe din tractul gastro-intestinal. Durata de acţiune este de 6-12 ore. Se dizolvă în lipide şi rapid pătrunde în torentul sanguin apoi în creer. Se elimină prin rinichi şi ficat.

Interacţiuni medicamentoase: clonidina nu se administrează concomitent cu rezerpina (majorează somnolenţa şi depresia), antidepresantele triciclice (micşorează efectul antihipertenziv), chinidina (măreşte bradicardia), digoxina (micşorează excreţia lor cu urina), alcoolul etilic (deoarece potenţiază efectele lui centrale).

Reacţii adverse: micşorează activitatea secretorie a glandelor salivare şi gastrice (uscăciunea gurii), reacţii ortostatice, dereglări a circulaţiei cerebrale, somnolenţă, slăbiciune, inhibiţie, micţorarea libidoului, sindromul Rebaund, constipaţii, inhibiţia respiraţiei.

Indicaţii: 1. boala hipertonică IIB la bolnavii cu ateroscleroza neexprimată a vaselor creerului.

2.premedicaţie, anestezie în potenţierea substanţelor pentru narcoză.

Metildopa - farmacodinamica - în organizm preparatul se transformă mai întâi în metildopamin apoi în mediatorul fals metilnoradrenalin care posedă acţiune asemănătoare clonidinei. Formarea mediatorului fals (metilnoradrenalina) stimulează a2-adrenoreceptorii tractului solitar şi alte structuri ale creerului.

 Efectele farmacologice:

-        micşorarea rezistenţei periferice

-        micşorarea frecvenţei şi mărirea puterii contracţiei cardiace

-        majorarea circuitului sanguin renal

-        micşorează activitatea asupra SNC

Farmacocinetica: la administrarea perorală a preparatului acţiunea maximă antihipertensivă este peste 4-6 ore şi efectul se păstrează până la 24 ore. Se elimină cu urina (66%) în formă neschimbată şi sub formă de metaboliţi. Interacţiuni medicamentoase (ca şi la clonidina).

 Reacţii adverse:

1.     reacţii ortostatice

2.     simptome gripale (dureri de cap, ridicarea temperaturii, greaţă, vomă, leicopenie) -apariţia lor este legată de formarea metaboliţilor.

3.     ginecomastia, galactoree, dereglări sexuale - micşorarea libidoului, micşorarea erecţiei.

4.     somnolenţă, depresie.

5.     anemie hemolitică de caracter autoimun

6.     erupţii cutanate cu evidenţierea factorului reumatoid sau lupic (febra pseudoseptică, hiperbilirubinemie, artralgie, mialgie, miocardită), testul Kumbs+(prezenţa în sânge a preparatului îngreunează alegerea sângelui pentru transfuzie).

7.     edeme (reţinerea Na şi H20 în organism sunt însoţite de includerea compensatoare a mecanizmelor hormonale).

8.     dereglarea funcţiei ficatului (colestază, hepatită)

9.   sindromul de suspendare (Rebound).
Indicaţii: boala hipertonică forma uşoară şi medie.

Guanfacin - farmacodinamia - mecanizmul de acţiune este legat nu numai de stimularea a2-adrenoreceptorilor presinaptici în SNC, dar şi excitarea în bulbul rahidian a receptorilor speciali imidazolinici.

Efecte farmacologice:

-        micşorează minut-volumul şi frecvenţa contracţiilor cardiace

-        relaxează musculatura netedă a vaselor

-        efect sedativ, somnifer.

Farmacocinetica: spre deosebire de alte preparate neurotrope guanfacina se leagă în sânge nu numai cu albuminele, dar în general cu eritrocitele. Se elimină cu urina.

Reacţii adverse: frecvenţa şi exprimarea lor sunt mai puţin exprimate ca la clonidina.

Indicaţii: boala hipertonică.

Moxonidin - acest preparat de generaţie nouă selectiv se leagă cu receptorii imidazolinici de tipl din trunchiul cerebral. Aceşti receptori sunt localizaţi în porţiunea rostrală şi ventromedială a bulbului rahidian - această regiune se consideră centrul de reglare periferică simpatică în SNC. Legarea preparatului cu receptorii imidazolinici inhibă activitatea ei (regiunii). Preparatul de asemenea micşorează activitatea reninei în plazmă (-23%).

Efectele farmacologice:

-        micşorarea rezistenţei periferice

-        micşorarea frecvenţei cardiace

-        regresia hipertrofiei ventricolului stâng

-        acţiune de tipul insulinei (creşterea captării glucozei in celule şi cantităţii de glicogen)

-        acţiune hipolipedimiantă

Interacţiuni: potenţiază acţiunea alcoolului, sedativelor, somniferelor.

 Reacţii adverse:

-        reacţii ortostatice (mărirea paradoxală a PA)

-        bradicardie

-        dereglări dispeptice

-        reacţii alergice

 Indicaţii:

-        hipertensiune esenţială

-        hipertensiune arterială simptomatică (în diabet tip II).

II.             Ganglioblocantele - aceste substanţe blochează atât ganglionii simpatici cât şi parasimpatici. In legătură cu blocarea ganglionilor parasimpatici ele pot produce paralizia intestinului, pareza vezicei biliare, uscăciunea gurii, dereglarea acomodaţiei, de aceea în prezent şi-au pierdut importanţa în calitate de remedii antihipertensive.

Indicaţii:

-        în hipotensiune dirijată în operaţiile chirurgicale

-        boala hipertonică - crize hipertenzive.

III. Adrenoblocanteie

Fentolamina - preparatul provoacă denervare farmacologică a vaselor periferice în principiu a arterelor, arteriolelor şi sfincterelor precapilare a membranei postsinaptice a celulelor musculare netede, datorită blocării al-adrenoreceptorilor. în afară de aceasta preparatul blochează şi a2-receptorii presinaptici care duce la creşterea eliberării noradrenalinei şi acetilcolinei. Noradrenalina - stimulează (31-adrenoreceptorii miocardului, măreşte puterea de contracţie, iar stimularea p2-receptorilor contribuie la dilatarea vaselor. Acetilcolina - excită M-colinoreceptorii ceea ce duce la creşterea salivaţiei, creşterea peristalticii şi diareei. Deasemenea fentolamina posedă efecte histaminice, stimulează sucul gastric, dilată capilarele, măreşte permiabilitatea membranei celulare.

 Reacţii adverse:

-        vertij

-        hiperemia şi urticaria pielii

-        greaţă, vomă, diaree

-        acutizarea ulcerului gastric, gastrită

-        tahicardie

-        aritmie

-        colaps

Indicaţii:

-        insuficienţă cardiacă acută şi cronică

-        crize de hipertensiune arterială

-        boala hipertonică

Prazozina - selectiv blochează otl-adrenoreceptorii postsinaptici

 Efecte farmacologice:

-        micşorarea PA

-        micşorarea PA în circuit mic

-        îmbunătăţirea lucrului inimii

-        inhibiţia glicogenolizei

 Reacţii advese:

-        reacţie ortostatică (sincopă după administrarea I doze de preparat) de aceea administrarea prazozinei începe cu doze                          mici

-        dureri de cap, vertij, slăbiciune, insomnie, oboseală

-        dereglări dispeptice

-        erupţii cutanate, artralgie, uscăciunea mucoaselor –

-        hipoglicemie

-        edeme

Indicaţii:

-        toate formele de hipertensiune arterială

-        insuficienţă cardiacă cronică

B-adrenoblocantele (propranolol, atcnolol, metoprolol, talinolol) - sunt capabile să blocheze receptorii presinaptici a vaselor, aparatul juxtaglomerular. Inhibă regiunea simpatică centrală a SNC şi ca rezultat se micşorează secreţia reninei, se micşorează tonusul vaselor periferice - efect hipotenziv.

Simpatoliticelc

Rezerpina - dereglează recaptarea şi depozitarea monoaminelor (noradrenalina, dopamina, serotonina) în veziculele terminaţiunilor presinaptice: de aici ele nimeresc în citoplazmă şi sunt inactivate de monoaminoxidaze. Acest fapt duce la micşorarea rezervelor de

monoamine atât la periferie cât şi în SNC, de asemenea în suprarenale şi rinichi ceea ce duce la micşorarea şi eliminarea reninei.

Efecte farmacologice:

-        micşorează rezistenţa periferică

-        micşorează frecvenţa contracţiilor cardiace şi minut-volumul

-        acţiune neuroleptică

Reacţii adverse:

-        acţiune neuroleptică (depresie psihică, visuri cu coşmaruri, indiferenţă emoţională)

-        dereglări extrapiramidale (parchinsonism medicamentos)

-        micşorarea libidoului, genicomastie, cancer a glandei mamare - din cauza majorării prolactinei

-        gastrită hiperacidă, acutizarea ulcerului gastric

-        edeme

-        bradicardie, mioză, bronhospasm, salivaţie, diaree, greaţă, vomă.

Indicaţii:

-        boala hipertonică

-        tireotoxicoză.

Guanetidina - împiedică depozitarea catecolaminelor în vezicole fiind inactivate de monoaminoxidaze, astfel se epuizează rezervele de catecolamine, micşorându-se impulsaţia simpatică către arteriole, venule şi inimă.

 Reacţii adverse:

-        reacţii ortostatice, bradicardie

-        vertij, adinamie, greaţă, vomă, edeme

-        acţiune ulcerogenă, impotenţă.

Indicaţii: boala hipertonică (stadiul IIB şi III).

II. Remediile ce acţionează asupra sistemului renin-angiotensin (Captopril, enalapril, romipril)

Rening se formează în stratul cortical a rinichilor sub acţiunea impulsaţiei simpatice. Ea interacţionează cu angiotensinogenul transformându-se în angiotenzin I care este un decapeptid neactiv şi sub acţiunea chinazei II se convertează în angiotenzin II. Angiotenzina II se formează nu numai în sânge dar şi în ţesuturi: inimă, creer şi alte organe. * Angiotenzin II - posedă acţiune vasoconstrictoare foarte puternică, are acţiune cardiostimulantă, măreşte secreţia vasopresinei, hormonului adrenocorticotrop şi prolactinei, stimulează eliberarea aldosteronului.

Chinaza II - pe lângă transformarea angiotenzinei I în angiotenzina II, inactivează bradichinina şi encefalinele care dilată vasele, micşorează PA, măreşte eliminarea sodiului şi apei din organism, micşorează agregarea trombocitelor.

De aceea blocarea chinazei II duce la micşorarea formării angiotenzinei II şi împiedică desfăşurarea efectelor expuse mai sus.

Reacţii adverse:

-        efect hipotensiv (vertij, lipotemii, tahicardie reflectorie, dureri sternale, colaps ortostatic)

-        reacţii alergice (erupţii, prurit, edeme, spasm)

-        tusă uscată (nu se cupează cu antitusive)

-        reacţii dispeptice (uscăciunea gurii, dureri în abdomen, constipaţii, diaree) hiperkaliemie

    -      Proteinurie.

Indjcatji:

-        hipertensiune esenţială

-        insuficienţă cardiacă

-        nefropatie diabetică.

Blocantele receptorilor angiotenzinici

Saralazina - a fost sintetizată în 1970. în prezent de ea s-au dezis (având structură peptidică, deseori avea reacţii adverse şi durată scurtă de acţiune). Acum au fost sintetizate noi preparate ca:

-        lozartan, eprozartan, zolalzartan, tozazartan.

Mecanismul de acţiune a acestor preparate constă în blocarea receptorilor AT2 preîntâmpinând efectele angiotenzinei II. Reacţii adverse:

-        dureri de cap, vertij, reacţii ortostatice

-        hipercaliemie, cresc alaniltransferazele

-        acţiune teratogenă, tusă.

Indicaţii:

-        hipertensiune esenţială

-        hipertensiune renovasculară

-        insuficienţă arterială acută.

Inhibitorii vasopeptidazei

Către vasopeptidaze se referă fermenţi ai membranei celulare din grupul zinc-metalopeptidaze cum sunt: fermentul ce transformă angiotenzina II şi endopeptidaza neutrală. I ferment contribuie la formarea Ag II, iar endopeptidaza contribuie la scindarea a unui şir de peptide vasodilatatoare (peptida natiuretică, bradichinina, adrenomodulina). Preparatul omapatrilat inhibă aceşti II fermenţi şi datorită acestui fapt are loc micşorarea formării angiotenzinei II şi mărirea concentraţiei de peptide vasodilatatoare. Ca rezultat PA se micşorează. Se consideră că preparatul posedă şi acţiune cardioprotectoare. Din reacţii adverse - dureri de cap, tusă, diaree, erupţii cutanate etc.

Blocantele canalelor de Ca++

Deosebim canale voltaj dependente şi receptor dependente. Canalele voltaj dependente pot fi de diferite tipuri (T,N,P,L) în dependenţă de tipul de ţesut unde ele se află. Blocantele canalelor lente de calciu acţionează nu numai asupra canalelor L, care sunt depistate în cardiomiocite, sistemul conductor al inimii, celulele netede vasculare, bronhii, uter, ureter, vezica biliară, cât şi muşchii scheletali şi trombocite. Micşorarea nivelului de Ca++ şi Na în celulă duce la depresia sistemului troponin-actomiozină, dereglează funcţia ATP-azei, inhibă procesele de excitare şi conducere a inimii.

Efecte farmacologice:

-        dilată vasele

-        micşorează PA

-        micşorează contractilitatea miocardului

-        încetineşte automatismul celulelor P şi nodului sinusal

-        micşorează agregarea trombocitelor

Reacţii adverse - dureri de cap, vertij, hipotonie, hiperemia feţei, edeme, bradicardie, constipaţii, insuficienţă cardiacă.

Indicaţii: hipertonie esenţială, stenocardie, tahicardie supraventriculară, cardiopatia hipertrofică, tromboză, cât şi în tratamentul complex al demenţiei senile, scleroza amiotrofică, narcomanie, dereglări vestibuläre.

Activatori ai canalelor de potasiu

Diazoxid, Minoxidil

Datorită faptului că se deschi canalele pentru K are loc hiperpolarizarea membranei celulare unde ca rezultat se micşorează influxul ionilor de Ca++ în celulă, necesar pentru menţinerea tonusului vascular. Aceasta duce la micşorarea tonusului vascular şi efectului hipotensiv.

Reacţii adverse: hirsutizmul feţei, edeme, hiperglicemie, se măreşte cantitatea de acid uric în sânge.

Donatori ai oxidului nitric (NO)

Nitroprusiatul de natriu - duce la formarea oxidului nitric (factor endotelial de relaxare). Formarea de NO duce la stimularea guanilatciclazei (GC)—->GMPc (guaninmonofosfat ciclic).

Prin intermediul proteinchinazei tip I GMPc duce la: activarea canalelor pentru K—►depolarizarea micşorarea concentraţiei ionilor Ca++ în citoplazmă

-        micşorarea canalelor voltaj dependente pentru Ca++ se micşorează concentraţia inozitalfosfaţilor

Aceste efecte sunt mecanismele prin care oxidul nitric îşi manifestă efectul vasodilatator. Nitroprusiatul de sodiu posedă şi acţiune directă miotropă asupra arterelor şi venelor.

Reacţii adverse: colaps ortostatic, vertij, dureri de inimă, nelinişte, acumularea cianidelor.

Indicaţii:

-        insuficienţă cardiacă

-        criză hipertensivă

-        hipotonie dirijată.

Remediile miotrope

Hidralazina - posedă acţiune miotropă, limitând pătrunderea Ca++ în celulă din depozitele intra şi extracelulare. Preparatul de asemenea micşorează activitatea dopaminhidroxilazelor, ferment ce transformă dopamina în noradrenalină. De aceea se micşorează şi excitarea a-adrenoreceptorii vaselor.

Reacţii adverse: urticarie, edem Quinche, tahicardie reflectorie, reacţii dispeptice, dureri de cap, anemie, ieucopenie, icter. Indicaţii: boala hipertonică forme uşoare.

Diureticele (Furosemid)

Sunt capabile să elimine din organism ionii de Na, clor, ureia şi apa. Principalul în mecanismul de acţiune hipotensiv al diureticelor este micşorarea lichidului extracelular. Aceasta la început duce la micşorarea frecvenţei cardiace apoi la micşorarea treptată şi stabilă a rezistenţei periferice. Datorită acestui fapt se micşorează PA. în afară de aceasta unele diuretice ca furosemidul inhibă procesele active de reabsorbţie aMg, măreşte eliminarea lui cu urina. Micşorarea Mg în plasmă sanguină duce la scăderea producţiei parathormonului, ce este însoţit de micşorarea reabsorbţiei calciului. Reacţii adverse:

-        reacţii ortostatice

-        dehidratarea organismului (poate duce la coagularea sângelui şi tromboză)

-        hiponatriemia (poate dezvolta dereglări a SNC) hipokaliemia (dereglări a sistemului cardiovascular) hipomagniemia (dureri în inimă, colelitiază) hiperurekemie (mărirea concentraţiei de acid uric în sânge)

-        creşterea concentraţiei de glucoza în sânge (deoarece inhibă secreţia insulinei)

-        ototoxicitate (dereglări a nervului vestibulo-cohlear)

-        reacţii alergice

 Indicaţii:

-        insuficienţă cardiacă

-        boala hipertonică

-        intoxicaţii.