REMEDIILE ANTIULCEROASE

CLASIFICAREA:

I. Inhibiotoarele secreţiei acidului clorhidric

1. M—colinoliticele (parasimpatoliticele):

— neselective — atropina, platifilina, metacina, oxifenciclimina, propantelina, oxifenoniul;

— selective — pirenzepina (gastrozepina, pirefar etc.);

2. Blocantele H2 — histaminergice — I generaţie — cimetidina (tagamet, histodil etc.) — II generaţie — ranitidina (ranisan, zantak, aciloc etc.);

— III generaţie—famotidina (ulfamid, ulceran, licedil etc.);

roxatidina (roxane, roxit etc.) nizatidina  (axid, gastrax, nizax etc.);

3. Antigastrinicele — proglumida (milid etc.);

4. Inhibitorii pompei protonice (H+K+ATP-azei) — omeprazolul (gastroloc, omeprol, omez, losek, moprol etc.);

5. Inhibitorii carboanhidrazei — acetazolamida (diacarb, fonurit);

6. Analogii prostaglandinelor (E1, E2, I) — misoprostolul (citotec etc.) — enprostilul, arboprostilul, rioprostilul;

7.Analogii somatostatinei—octreotidul (sandostatina etc.).

II. Preparatele ce neutralizează acidul clorhidric — anitiacidele:

1. Compuşii de aluminiu — hidroxidul de aluminiu, carbonatul bazic de aluminiu, trisilicatul de aluminiu, fosfatul de aluminiu;

2. Compuşii de magneziu — hidroxidul de magneziu, oxidul de magneziu, carbonatul de magneziu, trisilicatul de magneziu;

3. Carbonatul de calciu;

4. Bicarbonatul de sodiu;

5. Antiacidele combinate — magaldratul, maaloxul, gelusilul, gelusil-lac, almagelul, almagelul A, coalgelul, fosfalugelul, gestidul etc.

III. Preparatele gastro- şi citoprotectoare

l. Preparatele ce conţin aluminiu—maaloxul, fosfalugelul, almagelul, gelusilul, sucralfatul (venter, asucral etc.);

2. Preparatele ce conţin bismut — de-nolul, tribimolul;

3. Analogii prostaglandinelor — misoprostolul, enprostilul;

4. Preparatele cu acţiune mineralocorticoidă — carbenoxolona, DOXA;

5. Citoprotectoarele — anabolizantele nesteroidiene şi steroidiene, vitaminele U, E. A, oleul de cătină, solcoserilul, dalargina, glunatul, sulpiridul, etadenul etc.

Acţiunea antiulceroaselor este îndreptată în trei direcţii principale:

1. Micşorarea acţiunii factorului acidopeptic agresiv.

2. Accentuarea acţiunii factorilor protectivi (creşterea secreţiei mucusului şi glicoproteinelor, stimularea sintezei prostaglandinelor şi bicarbonaţilor, accentuarea circulaţiei în mucoasă şi preântâmpinarea vasoconstricţiei).

3.Influenţa asupra Helicobacter pylori.

Analizând remediile antiulceroase din acest punct de vedere putem constata că majoritatea antiacidelor reduc activitatea factorilor de agresie şi amplifică rolul factorilor de protecţie, neinfluenţând practic infecţia. O acţiune asemănătoare o are sucralfatul care spre deosebire de antiacide nu influenţează aciditatea sucului gastric. În acelaşi timp preparatele bismutului cresc rolul factorilor de protecţie şi oprimă infecţia cu H.pylori. Analogii prostaglandinelor preponderent majorează beneficiul mecanismelor de protecţie cu o reducere slabă a acidităţii. Totodată antisecretoriile combat acţiunea factorului de agresie şi în primul rând al acidului clorhidric.

ANTIACIDELE

Antiacidele sunt baze slabe capabile să neutralizeze acidul clorhidric. Anionii de bază sunt: bicarbonatul, carbonatul, fosfatul, trisilicatul, hidroxidul. Cationii: sodiul, calciul, magneziul şi aluminiul deasemenea influenţează proprietăţile farmacoterapeutice. Antiacidele se pot subdiviza după:

A. gradul de absorbţie:   

1. Absorbante (sistemice) — bicarbonatul de sodiu.

2. Predominant neabsorbante (nesistemice) — compuşii de Mg şi Ca.

3. Neabsorbante (nesistemice) — compuşii de Al.

B. după solubilitate în apă şi acidul clorhidric:

I. Alcalinizante—bicarbonatul de Na — solubil în apă şi acid.

Administrate în doze mai mari decât cele necesare pentru neutralizarea acidului clorhidric produc o alcalinizare a mediului cu o stimulare secundară a secreţiei sucului şi acţiunea negativă directă asupra mucoasei lezate.

2. Neutralizante — compuşii de Mg şi Al, parţial Ca (în afară de silicatul de Al şi Mg) — insolubili în apă dar solubili în acid. Administrate în exces nu pot realiza decât un pH neutru al sucului gastric. Surplusul formează o suspensie care are efect protector mecanic asupra mucoasei gastrice.

3. Adsorbante—silicatul de Al şi Mg, sărurilede de bismut. Practic nu au efect antiacid, acţionând ca nişte «pansamente» pe suprafaţa mucoasei gastrice.

Antiacidele se administrează de obicei asociate între ele sub formă de comprimate (orale sau pentru supt), granulate, pulbere sau suspensii lichide. Disponibilitatea pentru acţiune este mai mare pentru formele lichide. Majoritatea preparatelor combinate conţin hidroxid sau trisilicat de aluminiu, hidroxid, oxid sau trisilicat de magneziu, carbonat de calciu. În plus diferite antiacide mai pot conţine:

l. beladonă sau alte anticolinergice — inhibă activitatea secretorie a celulelor parietale şi întârzie golirea stomacului, prelungind efectul antiacid;

2. acid alginic — realizează o spumă ce menţine antiacidul în partea superioară a conţinutului gastric şi-l poartă către esofag, fiind avantajos în esofagita de reflux;

3. dimeticonă (simeticonă) — derivat siliconic care scade tensiunea superficială şi are proprietăţi antispumante cu consecinţe antiflatulente;

4. sorbitol—posedă efect laxativ şi coleretic;

5. anestezină—efect anestezic local;

6. pectină — întârzie evacuarea stomacului şi prelungeşte efectul antiacidelor.

Dozarea antiacidelor depinde de scopul propus şi situaţia clinică. Acţiunea lor este optimală dacă se administreăză cu l—2 ore după masă, iar eficacitateă este într-o mare măsură dependentă de viteza cu care se elimină din stomac. În acest caz chiar doze duble nu măresc durata de acţiune a antiacidului, căre se supune variaţiilor individuale şi se cuprind între 30—60 min pentru stomac şi 40—150 min pentru duoden. Durata acţiunii se măreşte pe fondul M-colinoliticelor şi blocantelor H2-histaminice, precum şi după mese (pănă la 4 ore dacă se administrează peste l şi 3 ore după masă).

Efectul analgezic al antiacidelor contemporane creşte odată cu majorarea dozei în 24 ore pănă la 400 mEq/zi. Dozele mici cu capacităte de neutralizare pănă la 120 mEq/zi nu asigură cuparea durerii şi pot fi recomandate bolnavilor fără sau cu dureri slabe sau în asociere cu alte antiulceroase. Dozele cu capacitatea de neutralizare între 200 şi 400 mEq/zi cresc procentul de cicatrizare şi cupare a durerii, mai ales 400 mEq/zi. Dozele mai mari sunt limitate din cauza reacţiilor adverse, în primul rând al diareei. Ele totodată nu cresc procentul ulcerelor cicatrizate şi nu cupează mai efectiv durerea. Un şir de stări patologice necesită doze mai mari de 400 mEq/zi: profilaxia ulcerelor stresante; ulcer duodenal cu sindrom algic la pacienţii ce nu suportă M-colinolitice; ulcer gastric şi duodenal cu secreţie marcată ce se manifesta prin constipaţie stabilă. Utilizarea cantităţilor de antiacid cu capacitatea peste 600 mEq/zi poate duce la micşorarea eficacităţii preparatului.

Se consideră că doza «raţională» este acea cantitate de antiacid capabilă să neutralizeze 50 mEq (mmol H).

Capacitatea de neutralzare a antiacidelor depinde de raportul dintre cantitatea de alumimu şi magneziu (pentru preparatele combinate). De exmplu, pentru gelusil, gelusil lak este de 0,5; maalox suspensie — 0,9; comprimate — l; coalgel 60—2,2; almagel—3; maalox 70—l,7; gestid—4.

 Administrarea de antiacide se face ţinând cont de influenţa alimentelor asupra secreţiei şi motilităţii gastrice. O schemă raţională de tratament ar recomanda:

l) o primă doză la o oră după ingestia alimentelor când efectul de tamponare al acestora diminuează şi secreţia de acid este maximă;

2) a doua doză după 2 ore de la prima priză de antiacide sau 3ore după masă pentru a restitui echivalentul antiacid, redus datorită evacuării stomacului;

3) urmează ca după o oră de la a doua priză de antiacid sau 4 ore după masă să se reia un nou ciclu masă antiacide;

4) o ultimă doză se administrează seara înainte de culcare;

5) dimineaţa îndată după somn înaintea micului dejun se poate administra o doză pentru protecţia mucoasei de acidul secretat în timpul nopţii.

În afară de această schemă e necesar de respectat unele recomandaţii suplimentare care vor contribui la creşterea eficacităţii antiacidelor, şi anume:

l) după administrarea antiacidului se recomandă de culcat şi fiecare l—2 minute de căteva ori de întors de pe o parte pe alta;

2) timp de 30 minute după ingerarea antiacidului nu se foloseşte lichid, iar pe parcurs a 60 minute hrană;

3) acţiunea antiacidului se măreşte pe fondul M-colinoliticelor şi blocantelor H2-histaminergice. În caz de asociere cu ele se recomandă ca antisecretoriile să fie utilizate cu 2 ore înainte sau 2 ore după antiacide.

Antiacidele sunt larg folosite în tratamentul ulcerului. Ele nu se administrează obişnuit ca medicaţie unică, deoarece dozele mari, necesare pentru eficacitate sunt neplăcute şi voluminoase. Se pot asocia, unui medicament antisecretor mai ales în prima săptămănă de tratament al ulcerului activ, realizând, în doze relativ mici, liniştirea durerii şi uşurarea simptomatică. Tratamentul de lungă durată nu totdeauna este avantajos.

PARASIMPATOLITICELE  CA ANTIULCEROASE

Acţiunea antisecretorie se datoreşte blocadei M-colinoreceptorilor şi înlăturării influentelor vagale de ordin metabolic — stimularea sistemului mesager fosfolipază C/fosfatidilinozitol Ca; inhibarea sistemului adenilat ciclază/AMPc; activarea canalelor potasiului. Efectul selectiv al pirenzepinei se datoreşte blocadei M1-colinoreceptorilor, situaţi la nivelul celulelor ganglionare din plexul intramural gastric şi în terminaţiunile nervoase colinergice presinaptice. Fiziologic în aceste formaţiuni are loc eliberarea mediatorilor cu creşterea secreţiei de acid clorhidric de celulele parietale. Posibil că în realizarea selectivităţii are importanţă şi capacitatea pirenzepinei de a crea concentraţii superioare la nivelul celulelor parietale. Dacă acţiunea blocantă a atropinei asupra receptorilor M1, M2, M3 o luăm ca l, atunci la pirenzepină reprezintă respectiv 10; 50 şi 200.

M-colinoliticele inhibă secreţia bazală de suc gastric cu 40—50% prin reducerea preponderentă a volumului, concentraţia acidului clorhidric fiind puţin influenţată. Este deasemenea diminuată secreţia în faza cefalică. Reduc secreţia de pepsină. Totodată se micşorează cantitatea de mucus şi bicarbonat ce este un dezavantaj al preparatelor. M-colinoblocantele scad tonusul şi activitatea motorie a tubului digestiv. În acelaşi timp are loc relaxarea sfincterului inferior al esofagului ce poate fi dăunător în esofagita de reflux. Se constată deasemenea constricţia sfincterului pilorusului cu întârzierea golirii stomacului, efectul poate fi util în ulcerul duodenal şi prelungirea acţiunii antiacidelor. Însă acesta poate fi dezavantajos în ulcerul gastric (măreşte timpul de contact al leziunii cu sucul gatric), precum şi în condiţii de stază gastrică şi obstrucţie pilorică.

M-colinoliticele grăbea vindecarea ulcerului gastric şi duodenal, micşorând frecventa recidivelor. Sunt de ales în ulcerele cu dureri nocturne, posibil şi prin efectul spasmolitic. Este avantajoasă asocierea cu antiacide şi H2histaminoblocante. Durata efectului antisecretor la atropină este de 3—5 ore, propantelină (neopepulsan) — 6 ore, iar prenzepină — 12 ore.

Parasimpatoliticele neselective blochează toţi receptorii colinergici M1, M2, M3 (şi posibil M4, M5) provocând un şir de efecte farmacologice sistemice deseori nedorite ca: uscăciunea în gură (M3), tahicardie (M2), dereglări ale acomodaţiei si fotofobie (M3). Inhibarea secreţiei în acelaşi timp survine la doze mari din cauza sensibilităţii reduse a celulelor parietale. Pirenzepina ca M1colinoblocant are o activitate antisecretorie marcată fără efecte sistemice pronunţate.

IHIBITORII POMPEI PROTONICE

Omeprazolul inhibă H+K+ATP-aza care funcţionează ca un sistem transportor. Preparatul în mediul acid al canaliculelor secretorii din componenţa celulelor parietale este protonat într-o sulfenamidă, care este forma biologic activă. Sulfenamida se leagă covalent cu grupele SH ale resturilor de cisteină de pe suprafaţa celulară a H+K+ATP-azei, care îndeplineşte atât funcţia de sistem transportor, cât şi de enzimă. Pompa de hidrogen este inhibată ireversibil. Pentru ca ea să-şi reea activitatea este nevoie de a sintetiza o nouă proteină enzimatică cu o perioadă de înjumătăţire de 18 ore. Prin aceasta se explică efectul durabil al omeprazolului, când activitatea secretorie a celulelor parietale este inhibată pentru mai mult de 24 ore. Efectul antisecretor este mai intens ca al blocantelor H2-histaminergice. Secreţia de pepsină este redusă puţin. Timpul de golire a stomacului şi presiunile esofagiene nu sunt influenţate.

Omeprazolul este îndeosebi eficace în afecţiunile cauzate de agresiunea factorului acidopeptic. Efectul curativ în ulcerul duodenal e mai mare ca al H2histaminoblocantelor. Vindecarea ulcerelor rezistente la antihistaminice se realizează în 96%. La tratamentul ulcerului gastric se realizează rezultate bune fără avantaje faţă de H2litice, manifestănd o eficacitate mai mare în caz de rezistenţă la aceştea. În esofagita de reflux efectul este superior antihistaminicelor. Omeprazolul se consideră ca medicament de prima elecţie în sindromul Zollinger—Ellisson în care realizează efecte mai superioare H2histaminoblocantelor şi chiar poate rezolva cazurile refractare.

Omeprazolul se foloseşte sub formă de comprimate enterosolubile deoarece se inactivează sub influenţa acidului clorhidric din stomac cu reducerea absorbţiei. Biodisponibilitatea constituie aproximativ 50% care poate creşte la 70% la utilizarea repetată din cauza micşorării acidităţii sucului gastric. Se cuplează cu proteinele 95%. Timpul de înjumătăţire constituie 60 minute. Epurarea are loc prin metabolizare. 80% din metaboliţi se elimină prin urină, restul prin bilă.        

Omeprazolul este bine suportat. Poate provoca greaţă, flatulenţă, constipaţie, erupţii cutanate. O problemă particulară este legată de stimularea secreţiei de gastrină. Ca urmare a inhibării marcate a secreţiei de acid clorhidric creşte simţitor (2—4 sau chiar 10 ori) eliberarea de gastrină. Ultima rămâne în limitele patologiei doar în sindromul Zollinger—Ellisson. Nivelul gastrinei revine la cifrele fiziologice peste 2—4 săptămâni după suspendarea omeprazolului. Hipergastrinemia poate determina hiperplazia celulelor enterocromafine, rareori tumori carcinoide, riscul este mai mare la tineri. Inhibarea secreţiei gastrice duce la creşterea nivelului de nitrozamine în stomac, ce teoretic poate favoriza dezvoltarea cancerului. Hiposecreţia gastrică deasemenea poate duce la creşterea numărului bacteriilor în stomac cu dezvoltarea ulterioară a infecţiilor intestinale. Aceste manifestări pot fi valabile şi pentru H2histaminolitice. Certitudinea clinică a acestor fenomene nu a fost stabilită. Dar trebuie să fie bine argumentată utilizarea pe un timp mai mult de 8 săptămâni a acestor preparate.

Omeprazolul inhibă sistemul citocromului P-450 din ficat cu o diminuare a inactivării unor medicamente. Înteracţiuni medicamentoase de această geneză sa constatat cu fenitoina şi varfarina.

BLOCANTELE H2HISTAMINERGICE CA ANTIULCEROASE

Histamina este un stimulator foarte activ al secreţiei acidului clorhidric prin excitarea H2 — receptorilor situaţi la polul circulator al celulelor parietale. Aceştea din urmă sunt cuplaţi prin intermediul proteinei Gs cu sistemul mesager secundar adenilat cilază/AMPc la activarea căruia are loc creşterea de AMPc şi stimularea secreţiei gastrice. H2histaminoliticele manifestă un antagonism competitiv cu histamina faţă de receptorii respectivi cu împiedicarea activării sistemului adenilat ciclază/AMPc şi diminuarea secreţiei. Preparatele respective într-o măsură oarecare înlătură parţial şi efectele excitosecretorii induse de sistemul colinergic şi gastrină, deoarece histamina implică în condiţii fiziologice şi aceste mecanisme în secreţia acidului clorhidric.   

Blocantele H2histaminergice manifestă  proprietăţi inhibitoare marcate faţă de secreţia gastrică, diminuând volumul sucului, secreţia de acid şi pepsină. Efectul se răsfrânge atât asupra secreţiei bazale, cât şi celei stimulate prin histamină, pentagastrină, insulină, carbocolină şi cafeină. Administrate la bolnavii cu ulcer activ provoacă o uşurare simptomatică, înlăturând durerea în prima săptămână de tratament, precum şi micşorează necesitatea în antiacide şi grăbeşte vindecarea ulcerelor.                                          

Indicaţiile blocante H2histaminergice sunt variate şi depind de localizărea şi evoluţia maladiei. Tratamentul ulcerului activ duodenal necesită o cură de 4 săptămâni, continuând încă 2 săptămâni dacă eficacitatea nu a fost deplină, iar în ulcerul gastric durata este de 6-8 săptămâni. În aceste cazuri cimetidina se poate indica 800 mg, ranitidina 300 mg şi famotidina 40 mg seara la culcare. Pentru prevenirea recidivelor ulcerului duodenal se utilizează 400 mg cimetidină, 150 mg ranitidină şi 20 mg famotidină în zi seara la culcare. Hemoragiile în caz de ulcer gastric necisită doze mai mari de H2-blocante. Sindromul Zollinger-Ellisson reprezintă o altă indicaţie pentru acest grup de medicamente. Aproximativ 15-20 % din bolnavi pot fi rezistenţi la tratament cu blocante H2-histaminergice. Eficacitatea terapeutică creşte odată cu majorarea dozei, precum şi de la preparatele generaţiei I la a II şi a III.

H2-histaminoblocantele de cele 3 generaţii se deosebesc nu numai prin eficacitate dar şi prin frecvenţa reacţiilor adverse posibile. Acestea sunt mai numeroase şi mai pronunşate la I generaţie.  Cel mai des cimetidina poate provoca diaree, greaţă, vomă, ameţeli, cefalee, constipaţie, uscăciunea gurii şi dureri musculare. Rar la tratament îndelungat apare ginecomastie şi galactoree, iar la doze mari oligospermie şi impotenţă, care poartă un caracter reversibil şi sunt cauzate de blocarea receptorilor pentru androgeni. Simptomele din partea sistemului nervos central ca: somnolenţă, letargie, iritabilitate, stare de agitaţie, confuzie, dizartrie, halucinaţii, convulsii se produc la bolnavii bătrâni, renali şi hepatici. La administrare i.v. rapidă se pot provoca aritmii şi hipotensiune. Cimetidina poate favoriza apariţia sau dezvoltarea cancerului gastric fie prin inhibarea marcată a secreţiei acidului clorhidric sau prin formarea de nitrozo-cimetidină. Deacea cimetidina şi alte H2-blocante trebuie prescrise numai dacă ulcerul este diagnosticat prin radiografie sau endoscopie. Pe parcursul tratamentului trebuie folosite doze care micşorează dar nu oprimă secreţia gastrică. Ranitidina este mai bine suportată ca cimetidina. Reacţiile adverse sunt asemănătoare dar ea nu provoacă: ginecomastie sau alte efecte endocrine; confuziile şi discraziile sanguine sunt mai rare; dozele obişnuite nu inhibă enzimele oxidante microzomiale şi respectiv nu există riscul toxicităţii altor medicamente utilizate concomitent. La famotidină nu au fost semnalate: stări confuzionale, ginecomastie sau alte reacţii de tip anti-androgen; discrazii sanguine, nu inhibă enzimele oxidative microzomale. Cimetidina exercită un efect inhibitor asupra oxidării microzomială a unor medicamente: varfarinei şi altor anticoagulante indirecte, teofilinei, fenitoinei, lidocainei, propranolonului, metoprololului, blocantelor canalelor calciului, benzodiazepinelor, carbamazepinei, antedepresivelor triciclice, antidiabeticelor sulfamidice şi metronidazolului. Acest efect poate duce la creşterea concentraţiei preparatelor şi risc de reacţii toxice. Antiacidele micşorează biodisponibilitatea preparatelor, deacea ele se indică la o oră diferenţă. 

SĂRURILE DE BISMUT

DE-NOLUL (subcitratul de bismut coloidal, dicitratobismutal tripotasic) un antiulceros lipsit de toxicitate sistemică, solubil în mediul alcalin (pH>10). Preparatul în contact cu acidul clorhidric din sucul gastric la pH între 2,5—3,5 formează oxiclorura de bismut insolubilă. Efectul este atribuit formării unei pături protectoare pe leziunea ulceroasă datorită afinităţii pentru rezidurile proteice de la suprafaţa eroziunii de care aderă, formând un depozit cristalin. De-nolul creşte secreţia de mucus şi formează un complex stabil cu proteinele mucinei, mărind funcţia protectoare a mucusului. Sa stabilit deasemenea capacitatea preparatului de a inhiba pepsina şi de a creşte formarea de prostaglandine E. De-nolul manifestă proprietăţi antimicrobiene faţă de H.pylori, germen gram negativ care întreţine inflamaţia locală cronică. Pe lângă acţiunea bactericidă faţă de H.pylori se produce inhibiţia unei proteaze secretate de germen, care are proprietăţi mucolitice, afectând capacitatea protectoare a mucusului.

Eficacitatea în tratamentul ulcerului duodenal şi gastric este asemănătoare cimetidinei şi ranitidinei. Preparatul este bine suportat, dar uneori produce greaţă, vomă, înnegrirea scaunului datorită interacţiunii cu hidrogenul sulfurat din intestin şi formarea sulfurilor de bismut. Este contraindicat în insuficienţa renaţă şi sarcină.

Sucralfatul  reprezintă o moleculă complexă dintr-o zaharoză sulfatată conjugată cu hidrohidul de aluminiu. Este practic insolubil, formând o stare de gel. În prezenţa acidului clorhidric eliberează aluminiu şi se încarcă puternic negativ, ceea ce determină legarea de substanţele posesooare de sarcini pozitive – proteine şo peptide, glicoproteine şi glicopeptide, medicamente şi metale. Legarea cu mucinele din componenţa mucusului este urmată de formarea unui gel complex, având proprietăţi protectoare prin acţiune mecanică, adsorbantă, de tampon şi prin schimb de ioni.

Mecanismul acţiunii preparatului este atribuit:

A)   acţiunii antipeptice prin absorbţia moleculilor de pepsină şi legarea proteinelor care ulterior împiedică formarea complexului pepsinei cu substratul proteic;

B)   creşterii secreţiei de mucus şi modificării compoziţiei sale ce duce la mărirea vâscozităţii, rezistenţei mucusului la proteoliză, precum şi protecţiei mecanice şi chimice a mucoasei;

C)   stimulării formării şi secreţiei de prostaglandine de către mucoasa gastrică urmată de majorarea secreţiei de mucus şi bicarbonat, îmbunătăţirea circulaţiei în mucoasa gastrică, ameliorarea troficii şi faforizarea proceselor reparative.

Preparatul este bine suportat. Cel mai frecvent apare constipaţia, mai rar — uscăciunea în gură, greaţă, vomă, cefalee, urticarie şi alte erupţii cutanate. Au fost semnalate cazuri de intoxicaţii cu aluminiu în tratament îndelungat mai ales dacă persistă insuficienţă renală, risc de hipofosfatemie.

La administrarea asociată cu ciprofloxacina, norfloxacina, tetraciclina, teofilina, aminofilina, digoxina, amitriptilina va micşora biodisponibilitatea acestora. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu fluorchinolonele. Interacţiunea cu antiacidele nu a fost relevată clinic, necătând că în condiţii experimentale antiacidele reduceau capacitatea de aderare la leziunea ulceroasă dacă sucralfatul se administra cu 15 minute înaintea antiacidelor.

ANALOGII PROSTAGLANDINELOR

Cel mai bine studiate sunt misoprostolul şi enprostilul.                      

Misoprostolul — reprezintă un analog sintetic al prostaglandinei E1. Inhibă secreţia bazală şi îndeosebi cea stimulată prin alimente, pentagastrină. Efectul durează 2—3 ore. Efectul antisecretor se datoreşte influenţei asupra unor receptori specifici de pe membrana celulelor parietale urmată de micşorarea activităţii adenilat ciclazei şi respectiv al AMPc şi a secreţiei de hidrogen.

Preparatul posedă şi un efect gastro- şi citoprotector ce se realizează prin creşterea secreţiei de bicarbonat şi mucus, intensificarea proprietăţilor protectoare ale mucusului, ameliorarea circulaţiei locale şi favorizarea proceselor de reparare a mucoasei. La bolnavi este evidentă capacitatea de protejare a mucoasei faţă de acţiunea agresivă a acidului acetilsalicilic, manifestată prin reducerea pierderilor de sânge, produse de acesta.

Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt diareea, de regulă trecătoare, ce se atenuează pe parcursul tratamentului. Rareori survin greţuri, dureri abdominale, meteorism, cefalee, ameţeli, reacţii alergice (erupţii cutanate, prurit, edemul Quincke), metroragii.

Misoprostolul este contraindicat în dereglări grave ale funcţiei hepatice, graviditate, lactaţie, maladii inflamatorii intestinale, sensibilitatea la prostaglandine. La femei în perioada genitală se recornandă contraceptive. Sunt necesare precauţii la pacienţii cu hipotensiune, afecţiuni ale vaselor coronariene şi cerebrale (prostaglandinele E1 au efect hipotensiv).

Enprostilul (gardrine) — analog de sinteză al PGE2. Are proprietăţi asemănătoare misoprostolului. Durata efectului antisecretor constituie 11 ore. Se indică în tratamentul ulcerului activ 0,035 mg 2 ori/zi oral. Poate provoca diaree trecătoare. Nu este avantajoasă asocierea cu cimetidina, deoarece îi micşorează concentraţia plasmatică. Este contraindicat în timpul gravidităţii, la pacienţii cu insuficienfă renală şi hepatică.

ANALOGII SOMATOSTATINEI

Octreotidul (sandostatina) — o octapeptidă de sinteză, analog al somatostatinei — hormon secretat de hipotalamus si de celulele D ale pancreasului.

Preparatul inhibă secreţia peptidelor sistemului endocrin gastroenteropancreatic ca serotonină, peptida intestinală vasoactivă (VIP), gastrină, glucagon, insulină. De rând cu inhibiţia secreţiei de gastrină octreotidul acţionează asupra unor receptori specifici de pe membrana celulelor parietale, cuplaţi prin mecanism negativ cu sistemul adenilat ciclază/AMPc. Ca rezultat are loc diminuarea activităţii secretorii a celulelor parietale şi acidităţii gastrice.

Octreotidul inhibă secreţia de hormon de creştere şi de hormon eliberator al hormonului de creştere. Spre deosebire de somatostatină efectul este mai selectiv şi mai durabil.

Sandostatina este indicată în tratamentul simptomatic al acromegaliei; tumorilor endocrine ale sistemului gastroenteropancreatic: turnori carcinoide, vipom, glucagonom, gastrinom (sindromul Zollinger—Ellisson).

În sindromul Zollinger—Ellisson are loc o hipersecreţie de gastrină cu o hiperaciditate cronică. Octreotidul înlătură simptomele cauzate de hipergastrinemie şi poate fi util în asociere cu blocantele H2receptorilor atunci cănd acestea nu controlează suficient evoluţia ulcerului.

La utilizarea preparatului se pot produce tulburări digestive: anorexie, greaţă, vomă, dureri abdominale, meteorism, diaree, steatoree care sunt de obicei trecătoare. Uneori se modifică toleranţa la glucoză, rareori se dezvoltă o hiperglicemie persistentă. La pacienţii cu diabet insulinodependent pot apărea reacţii hipoglicemice ceea ce necesită reducerea dozelor de insulină. În toate cazurile de diabet trebuie controlat nivelul glucozei în sănge şi corectat tratamentul la necesitate. La adminirea subcutană din cauza acţiunii iritante locale, pot apărea dureri şi chiar inflamaţie. Poate influenţa sistemul hepatobiliar prin provocare ocazională de hepatită, hiperbilirubinemie, creşterea enzimelor hepatice, favorizarea calculilor biliari. Sa menţionat deasemenea micşorarea absorbţiei intestinale a cimetidinei şi a cicloserinei.

GASTRO- şi CITOPROTECTOARELE

Carbenoxolona este o sare disodică a hemisuccinatului de enoxolonă sau a acidului gliceretinic căpătată din rădăcina de licviriţie. Efectul terapeutic în ulcerul activ este cauzat de stimularea secreţiei de mucus bogat în glicoproteine protectoare, precum şi de prelungirea duratei vieţii celulelor epiteliale a mucoasei gastrointestinale. Se consideră mai efectivă în ulcerul gastric decăt cel duodenal. Vindecarea ulcerului gastric este mai inferioră cimetidinei.

Din cauza efectului mineralocorticoid poate avea loc retenţia apei şi sodiului cu creşterea în greutate, apariţia edemelor, hipertensiunii arteriale, hipokaliemiei. Aceste efecte nedorite sunt mai frecvente la dozele mari, la pacienţii mai în vârstă şi cei cu maladii cardiovasculare asociate. Deaceea la tratament îndelungat cu carbenoxolonă este strict necesar controlul presiunii arteriale, nivelului potasiului în ser, precum şi evitarea asocierii de antiacide ce conţin sodiu de rând cu respectarea unei diete hiposodate. Efectele mineralocorticoide nedorite sunt înlăturate de spironolactonă, însă dispare şi efectul antiulceros. Influenţa triamterenului şi amiloridului asupra acestor efecte nu sunt stabilite.

Dalargina este un analog sintetic al lei-encefalinei endogene prin nişte modificări ale poziţiilor aminoacizilor, ceea ce o face mai stabilă şi cresc activitatea opioidă. Totodată nu penetrează bariera hematoencefalică şi nu provoacă dependenţă fizică şi alte simptome opioide caracteristice celor clasice. Acţiunea benefică în ulcer este cauzată de micşorarea secreţiei acidului clorhidric; secreţia de mucus protector; contribuie la regenerarea mucoasei, normalizarea microcirculaţiei în zonelc afectate, preîntâmpinarea dezvoltării schimbărilor distrofice sau atrofice ale mucoasei tubului digestiv. Poate manifesta deasemenea un efect antistres. Micşorează nivelul ACTH şi corticosteroizilor în sânge şi ţesuturi.

Dalargina este indicată în boala ulceroasă a stomacului şi duodenului.

Din reacţiile adverse se pot menţiona hipotensiune. Dalargina este contraindicată în timpul gravidităţii şi în caz de tendinţă spre hipotensiune.

Solcoserilul — extract deproteinizat din săngele de bovine (viţel). Preparatul stimulează metabolismul aerob, fosforilarea oxidativă, contribuie la formarea ATP în celule. În hipoxie şi dereglarea metabolismului creşte utilizarea oxigenului şi transportul glucozei în celule, ameliorează procesele reparative şi regeneratorii, creşte cantitatea de ADN, ARN în mucoasă, stabilizează membrana şi menţine homeostaza intracelulară.

În ulcerul cu evoluţie nefavorabilă (cicatrizarea lentă mai mult de 3 luni) poate fi aplicată metoda prin injectarea solcoserilului în regiunea ulcerului prin fibrogastroscop cu accelerarea vindecării ulcerului.

Etadenul — stimulează procesele reparative ale epiteliului şi hemopoezei, participă în metabolismul acizilor nucleici.

Eglonilul (sulpirida) — se administrează în tratamentul complex al bolii ulceroase datorită efectului sedativ, precum şi capacităţii de a creşte circulaţia în mucoasă cu amplificarea proceselor regeneratorii. Se consideră că preparatul e capabil să cupeze sindromul dureros. Eglonilul reglează deasemenea funcţia motorie a tubului digestiv (vezi medicamentele prokinetice).

Preparatul se consideră îndeosebi efectiv la bolnavii cu sindrom astenovegetativ, mai ales la bătrăni din cauza cancerofobiei.

Oleul de cătină (oleum Hippopheae) — conţine carotine si carotinoide, tocoferol şi acizi graşi nesaturaţi.

Tratamentul bolii ulceroase este complex şi deseori empiric. Toate antiulceroasele contemporane sunt capabile: să liniştească durerea; sa accelereze cicatrizarea ulcerului; să diminuie proporţia pacienţilor cu evoluţie nefavorabilă sau ce necesită intervenţie chirurgicală. Terapia ulcerului activ presupune în primul rând cuparea sindromului algic şi vindecarea ulcerului. E necesar de menţionat că rolul factorului placebo în aceste cazuri este de aproximativ 20—70%. Preparatele antiulceroase prezintă o eficacitate de 60—90% sau chiar mai mult, dovedită prin examene radiologice şi endoscopice.

O problemă discutabilă rămâne tratamentul de durată al bolii ulceroase. Acesta presupune prevenirea recidivelor şi evitarea complicaţiilor (sângerărilor, perforaţiilor). Indicaţii pentru tratamentul de durată sau de întreţinere se consideră: boala ulceroasă cu 3 sau mai multe recidive pe an; rezistenţa la tratamentele precedente; maladii concomitente ce necesită utilizarea îndelungată antiinflamatorilor steroidiene şi nesteroidiene; esofagita erozivulceroasă concomitentă; cicatrice deformante ale zonei pilorobulbare; complicaţii grave în anamneză (hemoragii, perforaţii etc.). Posibilitatea micşorării recidivelor este limitată, îndeosebi pentru tratamentul medicamentos îndelungat care inhibă marcat secreţia acidă. Pentru a elucida evaluarea eficacităţii terapiei de durată e necesar ca aceasta să se întindă pe o perioadă de cel puţin 5 ani cu un control sistematic. Odată cu apariţia medicamentelor antisecretorii foarte puternice, îndeosebi utilizarea lor cu scop de profilaxie a recidivelor, a dezvăluit o problemă ipotetică a riscului de cancer gastric. Suprimarea marcată a secreţiei de acid clorhidric, mai ales la utilizarea îndelungată a antisecretoriilor, favorizează formarea de nitrozamine cancerigene în stomac. Deşi nu există dovezi clinice certe, este recomandabil ca preparatele de acest fel să fie folosite în doze care să nu oprime complet secreţia acidă, iar utilizarea îndelungată să nu îie prelungită în mod nejustificat.

Elecţia remediilor antiulceroase este foarte dificilă şi cauzată de caracterul secreţiei gastrice, evoluţia bolii ulceroase, vârsta pacienţilor, localizarea ulcerului, maladiile concomitente etc. În ulcerele cu secreţie normală sau micşorată, precum şi în cel gastric, posibil, mai important va fi nu atât reducerea acidităţii, cât creşterea rolului factorilor de protecţie. La baza dezvoltării leziunilor mucoasei stă hipoxia, dereglarea microcirculaţiei, permeabilităţii şi metabolismului mucoasei gastrice cu predominarea proceselor catabolice ce şi determină reducerea troficii şi rezistenţei ei la factorii agresivi. În ulcerul mediogastral înrăutăţirea troficii mucoasei gastrice este cauzată de micşorarea tonusului vagusului cu predominarea simpaticului. Aceste momente vor încetini evacuarea conţinutului stomacal. Asocierea insuficienţei pilorusului şi a refluxului duodenogastral vor contribui la favorizarea leziunilor gastrice. E constatată deasemenea micşorarea proprietăţilor reologice a mucusului protector. Deci în aceste cazuri e important în primul rând de a contribui la formarea mucusului şi a intensifica procesele reparative şi trofice prin utilizarea gastro şi citoprotectoarelor. Intensificarea proceselor reparative şi de protecţie este îndeosebi prioritară la pacienţii cu cicatrizarea lentă şi evoluţie capricioasă. Un efect pozitiv pot avea antiacidele cu o capacitate relativ mică de neutralizare (până la 200 mEq/24 ore).

În patogenia ulcerului piloroduodenal factorilor agresivi le revine poziţia centrală, deaceea tratamentul de bază îl vor constitui remediile antisecretorii şi neutralizante. Elucidarea minuţioasă a anamnezei pacienţilor într-o mare măsură va determina preparatele de elecţie. Prezenţa sindromului dureros marcat cu hipersecreţie vor face ca antiacidele să fie de elecţie. Dozele acestora vor depinde de gradul acidităţii şi vor determina tipul de antiacid, reieşind din capacitatea de neutralizare. În caz de dureri nocturne sau prezenţa motoricii excesive mai efective pot fi colinoliticele de diferit nivel. Cele neselective (atropina, platifilina etc.) manifestă efect spasmolitic, ce prezintă un beneficiu în aceste situaţii. Trebuie de avut în vedere că bolnavii de vârstă înaintată, îndeosebi femeile, mai rău suportă atropina. În cazurile de reacţii neurotice şi constipaţii sunt indicate metoclopramida şi sulpirida.

Dificultăţi mari prezintă bolnavii cu ulcere combinate gastrice şi duodenale. S-a stabilit cu certitudine că în aceste cazuri primele survin ulcerele duodenale, iar ulcerul gastric predomină în regiunea piloroantrală sau unghiul stomacului. Tratamentul se efectuează după aceleaşi principii, însă timp mai îndelungat. Se includ măsuri îndreptate spre înlăturarea spasmului pilorului şi stazei gastrice, deoarece situaţiile respective se manifestă prin dismotorie gastroduodenală marcată şi duodenostază cu accese de dureri repetate şi ca rezultat vome acide, ce deobicei ameliorează starea pacientului. În aceste cazuri se recomandă asocierea parasimpatoliticelor periferice (gastrozepina, metacina, atropina) cu spasmoliticele (papaverina, no-şpa, halidor), eglonil, metoclopramidă. La persistarea durerilor se poate administra baralgina sau chiar promedolul. În tratamentul complex pot fi incluse contricalul, hordoxul care vor inhiba sistemul calicreinkininic cu ameliorarea microcirculaţiei şi cuparea durerii. Efect pozitiv vor avea antiacidele, îndeosebi cele sub formă de gel (almagelul, fosfalugelul, maaloxul etc.) prin reducerea activităţii factorului acidopeptic. După ameliorarea acutizării se vor indica preparatele ce stimulează regenerarea cu cure de 5—6 luni sub controlul endoscopic şi biopsie.

Prezintă unele particularităţi şi tratamentul bolii ulceroase la pacienţii de vârstă înaintată, care necesită individualizarea dozelor şi elecţiei preparatelor, utilizarea unui număr cât mai mic de preparate, prezenţa maladiilor concomitente. Deobicei în tratamentul complex, indiferent de nivelul secreţiei gastrice se includ: antiacide, preparatele bismutului, sucralfatul, analogii prostaglandinelor, preparatele ce intensifică secreţia mucusului. Colinoliticele trebuie utilizate cu precauţie reieşind din contraindicaţiile lor (glaucom, adenomul prostatei, cardioscleroză etc.). Preparatele cu acţiune reparativă vor fi omise sau administrate cu precauţie din cauza diferencierii insuficiente a celulelor din regiunea ulcerului cu riscul de malignizare. Sulpirida poate fi de elecţie în caz de sindromul astenodepresiv cu cancerofobie. În tratamentul complex pot fi incluse angioprotectoarele (parmidina, etamzilatul etc.) datorită ameliorării microcirculaţiei. Uncle cazuri de evoluţie capricioasă a bolii ulceroase sunt cauzate de predominarea unor reacţii vegetative şi psihogene ce necesită indicarea preparatelor cu acţiune neurotropă. Prezenţa sindromului astenodepresiv poate servi indicaţie pentru administrarea amitriptilinei, melipraminei (25 mg l—2 ori/zi), melerilului (10 mg 2—3 ori/zi). Sindromul neurotic va necesita utilizarea preparatelor de valeriană, doze mici de fenobarbital, diazepam, tazepam, eleniu, rudotel (căte l—2 comprimate/zi).

REMEDIILE HEPATOTROPE

Această grupă de preparate includ:

l. Remediile ce influenţează secreţia şi eliminarea bilei.

2. Remediile hepatoprotectoare.

3. Remediile colelitolitice.

HEPATOPROTECTOARELE

Prin termenul de «hepatoprotectoare» se estimează capacitatea preparatelor indiferent de mecanisniul de acţiune de a amplifica activitatea funcţională a hepatocitelor, de a sintetiza, detoxica, elimina diferite produse biologicc. Reieşind din acest punct de vedere hepatoprotectoarele reprezintă o grupă heterogenă de preparate care include diverse substanţe. Deaceea este diiicilă şi subdivizarea lor după un oarecare principiu. Unul din acestea este cel după apartenenţa de grupă. După acest criteriu deosebesc:

l. Flavonoide—silimarina (legalon, carsil, silibinina), siliborul, catergenul, hepabene etc.

2. Preparatele vitaminice — grupului B, P etc.

3. Predecesorii acizilor nucleici—asparcamul, orotatul de potasiu, riboxina etc.

4. Detoxicantele naturale—citrulina, asparagina, glutamina.

5. Preparatele aminoacizilor — metionina, triptoîanul.

6. Preparatele de origine vegetală — liv52, hepalivul, valilivul.

7. Preparatele ce reprezintă extracte puriiicate din ficatul animalelor—vitogepatul, sireparul etc.

8. Preparatele ce conţin un şir de substanţe endoge ne — trofoparul, heptralul.

9. Preparatele ce conţin fosfolipide — esenţiale, fosfolipul.

10. Preparatele combinate — hepasteril A, hepasteril B etc.

Reieşind din faptul că o grupare după mecanismul de acţiune sau efectele provocate este foarte dificilă din cauza datelor din literatură destul de contradictorii, vom încerca în continuare de a expune un şir de preparate cu o acţiune hepatoprotectoare mai specifică.

Silibinina sau silimarina, karsil, legalon, leprotec reprezintă un extras semisintetic din Silybum mariamum sau Carduus mariamus. Substanţa activăsilimarina prezintă o combinaţie a izomerilor silibininei, silicristinei şi silidianinei. Posedă acţiune hepotoprotectoare şi antitoxică. Preparatul inhibă peroxidarea lipidelor ce la rândul său duce la micşorarea lezării membranelor hepatocitelor. Această acţiune poate fi, favorizată şi de cuplarea radicalilor liberi. Silimarina în hepatocitele afectate stimulează sinteza proteinelor şi fosfolipidelor care contribuie la stabilizarea membranei şi preîntămpinarea pierderii componentelor intracelulare, de exemplu, a transaminazelor. Posibil, stimularea sintezei proteinelor este cauzată şi de accelerarea sintezei ARN ribosomal. Preparatele de acest tip apără ficatul de diverse intoxicaţii acute şi cronice datorită preîntămpinării penetrării unor toxine în hepatocite (de exemplu, a bureţilor pestriţi).

De obicei legalonul este utilizat în afecţiunile toxice ale îicatului, hepatitele cronice, ciroza hepatică. Sunt unele date despre posibilitatea administrării acestor preparate în hepatitele acute şi cronice cu sindroame de inflamaţie şi colestază. E necesar de menţionat că silimarina este îndeosebi indicată în patologia hepatică cu evoluţie lentă pentru tratamentul de durată datorită unei acţiuni treptate şi moi. Preparatele de acest tip se livrează sub formă de comprimate şi drajee a căte 35 şi 70 mg, capsule a 140 mg, soluţie buvabilă cu un conţinut de 100 mg întro lingură de măsură. Se indică în cazurile grave câte 140 mg 3 ori/zi, iar în cele rnai uşoare 70— 140 mg 2—3 ori/zi. Dozele de întreţinere pot constitui 35—70 mg 2—4 ori/zi timp de căteva luni. Comprimatele, drajeele şi capsulele se administrează fără a fi rugumate cu o cantitate mică de apă. Soluţia pentru ingerarea orală este preferabilă la copii şi vărstnici. în cazurile grave se indică câte o lingură de măsură de 3 ori/zi, iar în cele uşoare câte o jumătate de lingură de 3 ori/zi. Soliiţia poate fi indicată şi la diabetici. Preparatele se suportă bine, doar ocazional potvoca un scaun moale. Nu influenţează biotransformarea altor medicamente.

Analogic cu legalonul este şi siliborul care se indică căte 40—120 mg 3—4 ori/zi.

Hepabene este un hepatoprotector care în afară de silimarină (70—100 mg) mai conţine 275 mg extract din Funiaria officinalis. Spre deosebire de legalon normalizează hipo sau hiperfuncţia de eliminare a ficatului, preciim şi tonusul sfincterului Oddi. Este indicat în diskinezia căilor biliare şi maladiile hepatice neinflamatorii, sindromul după colecistectomie. La adulţi se administrează câte o capsulă de 3 ori/zi, la necesitate câte 2 capsule 3 ori/zi şi una înainte de somn.

Hepabene poate provoca reacţii alergice sub formă de erupţii cutanate, prurit, slăbiciune, creşterea volumuluî urinei eliminate. Pe parcursul tratamentului e necesar de exclus alcoolul.

Preparatul este contraindicat în maladiile hepatice inflamatorii şi biliare acute şi subacute, în timpul grgvidităţii şi lactaţiei, în cazul sensibilităţii la unul din componenţi.

Catergenul — flavonoid semisintetic din plante. Preparatul cuplează radicalii liberi din ţesutul ficatului; preîntâmpină sau duce la regresia infiltraţiei lipidice degenerative a hepatocitelor (În intoxicaţia cu alcool sau abuz de hrană bogată în grăsimi); stabilizează membrana lizozomilor hepatocitelor; creşte regenerarea hepatocitelor şi celulelor Kupfer; inhibă sinteza prostaglandinelor şi colagenului; inhibă activitatea oxidazelor microzomiale hepatice.

Se absoarbe ra;pid din tubul digestiv cu o concentraţie maximă în sănge peste l—4 ore după o doză de 500 mg. Se elimină prin urină 70—80% timp de 24 ore sub forme de mai niult de 10 metaboliţi conjugaţi cu acidulglucuronic sau sulfuric. Excreţia activă se începe peste 9— 11 ore după prima doză.

Catergenul se indică în: hepatoza lipidică (alimentară, alcoolică, toxică, endocrinopatică); fibroza şi ciroza hepatică cu prezenţa hepatomegaliei pronunţate. Se indică în aceste situaţii de la 2 la 8 drajee pe zi. Doza este proporţională gravităţii maladiei. La micşorarea dimensiunilor ficatului doza se reduce. De obicei suspendarea catergenului are loc treptat căte o doză la 3—7 zile, iar mai rapid, doar când dimensiunile ficatului se reduc mai intensiv. Se consideră cu perspectivă asocierea cu zixorina în icterele parenchimatoase cu colestază.

Dintre reacţiile adverse au fost menţionate accentuarea colestazei în caz de sindromul cu icter marcat, cazuri de anemie hemolitică. Catergenul nu influenţează practic biotransformarea altor medicamente.

Zixorina — este considerată ca un inductoral sistemelor enzimelor hepatice şi anume a substratelor oxidării microzomîale. Efectul deplin se dezvoltă la a 5 zi, iar după alte teste şi mai repede. Preparatul se absoarbe bine din tubul digestiv cu o concentraţie maximă peste 2, l ore şi o cuplare intensă cu proteinele (96%). Se constată două perioade de înjurnătăţire T alfa—1,25 ore şi T beta—17,2 ore. Administrarea repetată nu accelerează eliminarea proprie.

Zixorina se indică în: hepatite parenchimatoase acute cu icter; hiperbilirubinemia funcţională tip Jilber (cu exces de bilirubină «liberă»); icterul nou-născuţilor şi profilaxia lui; necesitatea de a accelera metabolismul alcoolului, preparatelor medicamentoase şi steroizilor endogeni. Se administrează în sindromul Jilber şi pregătirea către colegrafie odată în săptămână unimomentan o capsulă la 10 kg corp. ln icterele parenchimatoase modcrate se indică zilnic câte o capsulă la 10 kg corp repartizată în doze egale, iar în intoxicaţiile grave (hepatite, colangite, intoxicaţii acute)—zilnic câte l,5—2 capsulela 10 kg corp. Deoarece acţiunea zixorinei se răsfrânge asupra zonei III a acînusului hepatic (paracentrală), în cazurile cronice cu procese distructive marcate dozele mari de preparat pot accentua lezarea acestor structuri. La astfel de pacienţi dozele se micşorează până la 0,5 capsule la 10 kg corp.

E necesar de menţionat, că clearanceul preparatelor ce se inactivează în microzome se intensifică şi are loc reducerea efectului clinic. La utilizarea îndelungată, îndeosebi la bătrâni, se poate dezvolta osteoporoza pănă la fracturi patologice datorită accelerării scindării vitaminei D3 endogene. Din cauza stimulării metabolice a aparatului glandular al stomacului poate surveni pirozitatea. La l% din pacienţi sunt posibile reacţii alergice.

Trofoparul — reprezintă un extras din splina de bovine ce conţine un factor hepatoprotector ca un component natural al membranelor celulare în cantitate echivalentă cu 40 mM acîd glutamic. Preparatul restabileşte activitatea funcţională a hepatocitelor prin normalizarea proceselor enzimatice: activitatea transaminazelor; refacerea sistemelor de conjugare cu revenirea bilirubinemiei. Sa constatat deasemenea oprimarea procesului inflama^tor mezenchimal, restabilirea şi normalizarea sintezei proteinelor, în special al albuminei, timpului de protrombină, metabolismul lipidic şi energetic (conţinutul de glicogen). Sub influenţa trofoparului creşte diureza cu reducerea edemelor şi ascitei, se normalizează. hemoleucograma, diminuează sindromul splenopriv. Preparatul se indică în cure repetate deoarece el conţine elemente structurale de substituţie ale membranei celulare ale hepatocrtelor, lezate în afecţiunile hepatice.

Trofoparul este indicat în: hepatite cronice şi acute de diferită geneză, ciroza hepatică, diferite afecţiuni hepatice ce însoţesc diverse maladii sau stări patologice (diabet, ulcer gastric şi duodenal, malnutriţie etc.) mai ales când sunt contraindicaţi glucocorticoizii.

Trofoparul se livrează sub formă de pulbere liofilizată în flacoane, soluţia fiind pregătită nemijlocit înainte de administrare. Conţinutul flaconului se dizolvă în 4 ml apă purificată. La adulţi se administrează 2 ml i/m zilnic, restul 2 ml păstrănduse în frigider timp de 24 ore. Durata tratamentului depinde de tipul afecţiunii hepatice şi evoluţia ei. În formele clinice de hepatită virală acută se vor injecta zilnic câte 2 ml timp de 10 zile, iar în cele severe şi prelungite durata curei constituie 20 zile. ln hepatita cronică durata curei va fi de 20 zile cu repetare ulterioară la un interval de 6—8 luni. Pentru tratamentul hepatitei cronice agresive şi cirozei hepatice vor fi necesare injecţii zilnice timp de 30 zile cu repetarea curei la uninterval de 3—4 luni pănă la stabilizarea procesului evolutiv. Durata tratamentului la copii va constitui 5 zile în hepatita virală acută, 10 zile în cea cronică şi 20 zile în cea agresivă şi ciroza hepatică. Sindromul de malnutriţie necesită o cură de 15 zile cu repetarea la intervale lunare. Dozele pentru copii vor constitui: l ml pnă la un an, l,5 ml—4—10 ani şi 2 ml— 10—15 ani. Pentru preparat nu sau stabilit contradicaţii. Se poate asocia cu alte preparate sau produse terapeutice.

Heptralul (ademetionina) —componentul activ este S-adenozil-L-metionin. Substanţa activă este un substrat fiziologic al multor reacţii biologice, ţesuturi şi medii ale organismului. Preparatul se consideră ca donator de grupe metil, participănd la reacţiile de transmetilare. Se consideră că în leziunile ficatului are loc un deficit de ademetionina. Heptralul ca sursă exogenă de ademetionină ajută la prevenirea acumulării metaboliţilor toxici în hepatocite şi contribuie la menţinerea viscozităţii normale a membranelor celulare fără de care e imposibilă activitatea enzimelor membranodependente. Ademetionina este implicată în sinteza catecolaminelor cu restituirea nivelului de neurotransmiteri şi sensibilitătii receptorilor. Ea sporeşte concentraţia de serotonină în creier. Heptralul posedă acţiune antidepresivă cu efect timoleptic. Prepartul este deasemenea un predecesor al compuşilor tiolici (cisteinei, glutationului, coenzimei A etc.)

Se consideră un hepatoprotector destul de puternic. Sa stabilit intensificarea metabolismului alcoolului în organism. Frizerii din spitalele respective au observat o creştere mai intensivă a părului pe cap la pacienţii ce administrau heptral. Preparatul se livrează în comprimate filmate şi flacoane cu 760 mg pulbere liofilizată cu fiole solvent a câte 5 ml.

Heptralul se indică în stările precirotice sau cirotice cu colestază intrahepatică, sindromul depresiv, inclusiv secundar. ln tratamentul intensiv se administrează i/m sau i/v câte 5—10 ml soluţie în primele 2—3 săptămâni. Terapia de întreţinere 2—4 comprimate/zi între mese fără a fi strivite, deoarece sunt enterosolubile. Având în vedere efectul tonizant nu se recomandă de administrat preparatul înainte de somn. Pe parcursul tratamentului oral e necesar de controlat nivelul creatininei şi ureei în sânge. La copii heptralul se prescrie numai după indicaţii stricte, deoarece nu este o experienţă suficientă în această privinţă.

La utilizarea preparatului se pot manifesta reacţii a1ergice, discomfort în epigastriu. Heptralul este contraindicat în primele 6 luni ale gravidităţii sau în caz de sensibilitate la componenţi.

Hepargenul (tiazolidina) — substanţa activă, este un donator de grupe tiolice. Preparatul se absoarbe rapid din tubul digestiv şi se captează preponderent de hepa. tocite. Hepargenul este indicat în diferite forme ale hepatitei virale, ciroza hepatică, intoxicaţii cu alcool, şi compuşi chimici, inclusiv şi cele acute şi cronice cu derivaţii arseniului, hidrargiului etc. Preparatul se indică câte 2 comprimate a 0,l g 2—3 ori/zi înainte de mese timp de 4—8 săptămâni. Terapia de întreţinere câte l comprimat înainte de dejun şi masă.

Se pot semnala greaţă, erupţii cutanate, iar la supradozare conîuzie, dezorientare, convulsii, dereglări ale respiraţiei, hiperglicemie, comă. Tratamentul la supradozare este simptomatic şi include fenobarbital, corecţia dereglărilor metabolice şi ale respiraţiei. Hepargenul este contraindicat copiilor până la 15 ani, gravidelor şi mamelor ce alăptează.

Esentiale si fosfolip — preparate care conţin ca substanţă activă «fosfolipidele esenţiale» sau substanţa «EPL». Acestea reprezintă un extras purificat din boabele de soie. Ele sunt constituite din fosfatidilcolină, fosfatidiletanolamină şi fosfatidilserină în asociere cu acizi graşi nesaturaţi, preponderent linoleic (aproximativ 70%). Îngredientul principal al substanţei «EPL» este l,2 dilinoleil-fosfatidilcolina sinteza căreia nu este posibilă în organismul uman. Prezenţa acestor 2 acizi graşi esenţiali îi asigură o prioritate acestei forme de fosfolipide faţă de fosfolipidele endogene. E ştiut bine faptul că fosfolipidele sunt componentul structural de bază al membranelor celulare şi organelor intracelulare, precum şi elemente strict necesare pentru diferenţierea, multiplicarea şi regenerarea ţesuturilor.

Substanţa «EPL» contribuie la stabilizarea membranelor hepatocitelor prin interpunerea în defectele membranare, restabilind în aşa fel activitatea metabolică intactă a celulei. Ea contribuie la creşterea activităţii şi fluidităţii membranelor. Acizii graşi nesaturaţi, spre deosebire de cei saturaţi, determină micşorarea rigidităţii componenţilor membranari. Intercalarea fosfolipidelor esenţiale preîntămpină orientarea paralelă a fosfolipidelor în membrană. Ca urmare se reduce densitatea structurilor fosfolipidice cu normalizarea permeabilităţii membranei şi ameliorarea metabolismului celular.

Fosfolipidele cu un conţinut mare de acizi graşi nesaturaţi contribuie la activarea enzimelor membranare fosfolipiddependente. Acestea din urmă permit menţinerea proceselor metabolice în hepatocite, mărind tot odată potenţialul detoxicant şi excretor. Se micşorează activitatea proceselor patologice ca îibroza, cauzate de administrarea băuturilor alcoolice.

Substanţa «EPL» micşorează intensitatea proceselor de peroxidare a lipidelor, care se declanzează practic la acţiunea majorităţii agenţilor patogeni. Eliberarea radiealilor liberi, ce duce la dereglarea homeostazei celulare, posibil, este stadiul precoce al nccrozei parenchimatoase, inflamaţiei sau intoxicaţiei.

Insuficienţa fosfolipidelor duce la derglarea metabolismului lipidie cu infiltraţia lipidică a ficatului.

Esenţiale şi fosfolip sunt indicate în: steatoza hepatică de diferită etiologie; hepatite cronice şi, posibil, acute, alcoolice; ciroza hepatică; insuficienţa hepatică, inclusiv, coma; afecţiuni toxice, imune, prin iradiere; dereglări hepatice ca complicaţii în diferite maladii; afecţiuni ale ficatului în toxicozele gravidelor, profilaxia şi tratamentiil afecţiunilor hepatice medicamentoase; psoriasul.

Tratamentul cu esenţiale se recomandă de efectuat concomitent cu soluţii în fiole şi capsule, iar odată cu ameliorarea stării se trece numai la capsule. Se pot administra. 2—4 fiole esenţiale a câte 5 ml în zi. La necesitate se poate dizolva soluţia cu sângele bolnavului în raport l:l, administrarea i/v fiind lentă. Nu se recomandă asocierea cu alte preparate. Capsulele de esenţiale forte se indică în doze destul de mari căte 2 de 2—3 ori/zi în timpul mesei cu cantităţi mici de apă. Tratamentul se efectuează minim 3 luni, iar la necesitate se repetă sau se prelungeşte. ln psorias se indică iniţial căte 2 capsule 3 ori/zi timp de 2 săptămâni, apoi 10 injecţii i/v a căte 5 ml zilnic după care se reea administrarea esenţiale în capsule timp de 2 luni. Această sclieniă poate fi unica în tratamentul psoriasului.

Fosfolipui se indică câte l—2 capsule 3 ori/zi în timpul mesei. Sunt unele date despre micşorarea nivelului bilirubinei necomjugate, transaminazelor, gamaglobulinelor în ser, precum şi despre reducerea vitezei de progresare a dereglărilor renale, varicelor, encefalopatiei hepatice, reducerii riscului hemoragiilor la bolnavii cu ciroză.

Preparatele de obicei se suportă bine. La pacienţii cu stomacul sensibil pot fi semnalate dereglări dispeptice, hipersalivaţie.

Liv-52 şi hepalivul—reprezintă extrase dintr-un şir de plante cu efect hepatoprotector. Preparatele exercită acţiune lipotropă; contribuie la regenerarea hepatocitelor, accelerează metabolismul în ficat cu normalizarea funcţiei în diferite afecţiuni; creşte rezistenţa ficatului la agenţii patogeni (hepatita A, hepatita B, hepatotoxice), înedicamente (paracetamolul, antibiotice, anticanceroase, anticoncepţionalele orale), alcoolul; ameliorează digestia şi asimilarea produselor alimentare cu creşterea apetitului şi a masei corporale; stimulează hemopoeza.

Preparatele sunt indicate în: hepatoza lipidica; hepatita virală A si B; hepatita toxică provocată de medicamente, alcool, substanţe chimice; hepatita cronica activă; ciroza hepatică; encefalopatie hepatică; toxicoza gravidelor; icter; anorexie şi dereglări ale alimentaţiei; micşorarea masei corpului şi retenţia creşterii la copii; perioada de reconvalescenţă după maladii grave, traume, combustii; cu scop profilactic lacopii, rude apropiate cu maladii hepatice congenitale; profilaxia afecţiunilor hepatice la utilizarea alcoolului, medicamentelor şi substanţelor chimice; tratamentul complex al maladiilor degenerative şi cronice, diabet zaharat, maladiilor infecţioase, cardiopatiei ischemice.

Liv-52 se indică la adulţi câte 2—3 comprimate 3—4 ori/zi sau l—2 linguriţe soluţie buvabilă 3 ori/zi, sau 7,5 ml sirop 2 ori/zi. La copii l—2 comprimate 3—4 ori/zi sau 10—20 picături 3 ori/zi sau 2,5 ml sirop 2 ori/zi. La copiii sub 2 ani se indică numai soluţia per os câte 5— 10 picături 3 ori/zi.

Hepalivul se dozează la adulţi câte 2—3 comprimate 3—4 ori/zi, iar în ciroză şi hepatită infecţioasă se poate creşte de 3 ori. La copii câte l—2 comprimate 3—4 ori/zi. După compoziţie şi principiul de dozare asemănătoare cu hepalivul este preparatul liv plus.

Liv-52 şi hepalivul se suportă bine cu dezvoltare ocazională a unor reacţii alergice. E necesar de a fi precauţi la bolnavii cu maladii inflamatorii acute ale stomacului şi intestinului.

Hepasterilul A şi B reprezintă soluţii perfuzabile cu acţiune hepatoprotectoare şi detoxicantă. Hepasterilul A conţine sodiu, potasiu, clor, asparagină, malat, L-arginină, L-acid malic, sorbitol, amida acidului nicotinic, riboflavină-5 ester al acidului fosforic, pantotenil, piridoxină. Hepasterilul B suplimentar contine bicarbonat, fosforilcolină, L-metionină, biotină, levuloză şi sunt lipsite asparagina, L-arginina, sorbitolul.

Hepasterilul A datorită L-argininei contribuie la accelerarea sintezei ureei şi poate diminua nivelul amoniacului din sânge în cazul afecţiunilor hepatice cu intoxicaţie amoniacală. Acidul malic asigură metabolizarea argininei şi necesarul de energie pentru ciclul ureei. Sorbitolul asigură o sursă de fructoză, deci şi energie. Vitaminele grupului B sunt implicate în sistemul enzimatc al proceselor metabolice.

Preparatul este indicat în hepatita acută şi cronică; ciroza hepatică; encefalopatia hepatică; comă şi stări precomatoase ca şi consecinţă a leziunilor hepatice; stări după intervenţii chirurgicale cu anastomoză portocavă; hemoragii din vase esofagiene; amoniemie crescută după leziuni tisulare întinse.

Hepasterilul se indică individual reieşind din concentraţia iniţială a amoniacului în sânge şi se corectează în dependenţă de stare. De obicei se indică 500 ml perîuzie i/v cu viteza 40 picături/min. Administrarea se poate repeta la fiecare 12 ore. Utilizarea este posibilă doar la păstrarea funcţiei filtrative a rinichilor şi deci este contraindicată în insuficienţa renală acută şi cronică. Pe parcursul tratamentului e necesar de controlat nivelul potasiului în ser. Uneori sunt semnalate reacţii alergice.

Hepasterilul B ampli.îică procesele de detoxifiere şi creşte activitatea proceselor metabolice în ficat. Componentele preparatului sunt donatori de radicali care se utilizează la sinteza sau sunt substrate necesare pentru această activitate a hepatocitelor cu cuplarea produselor toxice în rezultatul metabolismului.

Se indică în: hepatita acută şi cronică, hepatoze. Se adniinistrează în perfuzie i/v 500—1000 ml/24 ore cu o viteză de 40 picături/min. Precauţiile şi contraindicaţiile sunt ca şi la hepasterilul A.

Sireparul—reprezintă un extract din ficat cu 10 mkg cianocobalamină la fiecare ml soluţie. Preparatul contribuie la regenerarea parenchimului hepatic şi cu un efect detoxicant. Se indică în hepatite (cronice şi subacute), ciroze, steatoza hepatică de diferită origine, afecţiuni toxice şi medicamentoase ale ficatului.

Sireparul se administrează i/m sau i/v lent. Dozele zilnice pentru adult sunt de 2—3 ml, iar pentru o cură 150—200 ml. Pentru copii l—14 ani se injectează l—3 ml/zi timp de 2—6 săptămâni. E necesar ca să se înceapă cu doze mici treptat crescând cu 0,5 ml. La utilizarea i/v preparatul se dizolvă cu sângele bolnavului sau cu ser fiziologic.

Sireparul poate provoca reacţii alergice sub îormă de prurit şi erupţii cutanate, hiperemia feţei cu senzaţie de căldură, dureri abdominale. Preparatul este contraindicat în hepatita acută şi în caz de sensibilitate la el. Deaceea iniţial se injectează 0,l—0,2 ml i/m adânc şi dacă peste 30 minute nu apar manifestări alergice se poate indica doza terapeutică deplină.

De rând cu preparatele cu efect hepatoprotector, nnai rnult sau mai puţin afirmat în clinică, o utilizare destul de largă au un şir de remedii cu efecte adjuvante sau indirecte asupra .funcţiilor ficatului. Printre acestea pot fi enumerate substanţele ce influenţează metabolismul lipidelor, troficitatea şi funcţiile hepatocitelor.

Infiltrarea hepatocitelor cu acizi graşi sau steatoza hepatică se consideră ca un stadiu iniţial al afecţiunilor ficatului. Reieşind din aceste considerente în literatura de specialitate se discută despre unele preparate cu acţiune lipotropă, adică capabile să preîntărnpine depozitarea grăsimilor în hepatocite. Acest efect este bine fundamentat biochimic şi experimental, însă manifestarea clinică este contraversată şi discutabilă. Cu toate acestea în clinică destul de larg se folosesc cu acest scop metionina, colina, inozitolul, acidul lipoic, lipamida, betaina, acidul folic şi cianocobalamina (B12) fie ca monoterapie sau preparate combinate. Preparatele respective mai sunt numite antisteatozice datorită faptului că favorizează sinteza şi transportul fosfolipidelor, uşurând metasbolizarea grăsimilor neutre şi impiedicând acumularea lor în ficat. În aşa mod ele previn degerescenţa şi disfuncţiile hepatice.

Acidiil lipoic şi lipamida. Acidul lipoic se formează în organism, dar poate fi ingerat cu produsele alimentare (carnea). El reprezintă un cofactor al mai multor enzime ce participă în metabolismul glucidic si lipidic. Sub influenţa acestuia are loc transformarea lactatului în piruvat cu creşterea utilizării piruvatului şi cetoglutaratului, ce pot fi responsabili de acidoza metabolică. Acidul lipoic contribuie la formarea coenzimei A, un factor important în transportul acetatului şi acizilor graşi, diminuând infiltraţia lipidică a ficatului şi amplificând metabolismul şi secreţia bilei. ln sânge se micşorează conţinutul lipidelor totale şi colesterolului. Se determină activizarea proceselor anabolice cu creşterea masei corporale.

Acidul lipoic posedă deasemenea un efect hepatoprotector faţă de diferiţi agenţii ca barbiturice, metalele grele (plumb, hidrargiu, arseniu etc.), alcool, ciuperci etc. Se presupune că grupele disulfidice în organism se transformă în grupe tiolice care fie că fixează toxinele (ionii metalelor grele), fie că susţin activitatea enzimelor reducatoare, ce participă la procesele de detoxicare.

Acidul lipoic şi lipamida se indică în hepatitele acute şi cronice. Sa constatat că în hepatite este micşorată cantitatea substanţei în ficat. Beneficiul terapeutic se manifestă prin ameliorarea funcţiei organului şi reducerea nivelului aldolazei, transaminazelor etc. Sunt date despre eficacitatea preparatelor în ciroză posthepatică, precum şi în cea biliară, portală cu micşorarea icterului, pruritului, dimensiunilor ficatului etc.

Un efect pozitiv sa depistat şi la utilizarea acidului lipoic şi lipamidei în tratamentul diabetului zaharat. În formele uşoare a acestei maladii poate fi suficientă asocierea preparatelor cu dieta, iar în formele grave poate reduce necesitatea în insulină. Posibil, că în acest caz este importantă şi acţiunea lipotropă, precum şi micşorarea colesterolului şi betalipoproteinelor, efecte îndeosebi favorabile la persoanele cu predispoziţii familiale câtre obezitate sau hiperlipidemii.

Acidul lipoic se indică intern după masă de 2—4 ori/zi a căte 25 mg la adulţi şi 12 mg la copii până la 7 ani, 12—25 mg la cei între 7—12 ani. Se poate administra şi i/m câte 2 ml soluţie 0,5% odată/zi. Lipamida se indică în aceleaşi doze ca şi acidul lipoic după masă, însă preparatul se suportă mai bine deoarece este lipsit de mirosul şi gustul neplăcut.

La administrarea preparatelor, îndeosebi a acidului lipoic, se pot dezvolta dereglări dispeptice, reacţii alergice, creşterea secreţiei gastrice (e nedorit în caz de hipersecreţie).

Colina — face parte din complexul vitaminelor grupului B (B4). Se găseşte în produsele alimentare (ficat, gălbenuş deou, creier, rinichi) sub formă de colină şi licitină, o grăsime bogată în colină. Se poate sintetiza şi în organism prin metilarea etanolaminei cu participarea metioninei sau altor compuşi donatori de grupări metil.

Colina intervine în sinteza glicerofosfatidelor şi sfingomielinelor, componente ale membranelor biologice, precum şi a lipoproteinelor plasmatice. Ultimele sunt implicate în transportul acizilor graşi de la ficat spre ţesutul adipos. Preparatul participă la reacţiilede transmetilare după transformarea oxidativă în betaină, inclusiv şi la sinteza inetioninei. Colina este componenta acetilcolinei, mediator al sistemului colinergic (parasimpatic), deaceea la doze mari poate manifesta proprietăţi parasimpatomimetice.

Se indică, deşi cu eficacitatea îndoelnică, pentru proîilaxia şi tratamentul steatozei hepatice şi hepatitelor cronice la alcoolici şi pacienţii supuşi acţiunii unor compuşi hepatotoxici, precum şi în stadiul incipient al cirozei. Sunt date despre utilizarea colinei în distonii neurovegetative şi unele afecţiuni ale sistemului nervos central (coree, dischinezii tardive după neuroleptice, demenţa senilă etc.).

Dozele uzuale sunt de l g 2—6 ori/zi oral sub forma de clorură, citrat sau tartrat. În afecţiunile sistemului nervos central în doze pănă la 20 g/zi.

Inozitolul — un izomer al glucozei, inclus în grupul vitaminelor hidrosolubile, deşi nu este o vitamină. Este o substanţă ce se găseşte în produsele vegetale sub formă de hexofosfat sau aşa numit acid fitic. Inozitolul se produce deasemenea de bacteriile intestinale şi, probabil, se sintetizează în organism.

Se consideră că inozitolul este un component al fosfolipidelor membranare necesar pentru procesele de creştere. El, fiind eliberat din fosfatidilinozitolul meinbranar, îndeplineşte funcţia de mesager secundar cu eliberarea ionilor de calciu din celulă. Ca factor lipotrop substanţa, fiind un component al lipoproteinelor plasmatice, contribuie la transportul lipidelor hepatice şi intestinale.

Preparatul este utilizat în afecţiunile cu tulburări ale transportului şi metabolismului lipidelor. Cu acest scop se administrează căte l—2 g/zi. Eficacitatea este discutabilă. Sau constatat unele beneficii ale inozitolului în nevrita diabetică datorită micşorării conţinutului acestui substrat în fibrele nervoase şi incorporări deficitare în fosfolipide. Se indică fracţionat câte l—3 g/zi.

Metionina — aminoacid esenţial. Acţiunea lipotropă se manifestă prin participarea la sinteza cisteinei care este implicată în fosforilarea grăsimilor. Preparatul contribuie la procesele de sulfoconjugare, stimulând funcţia antitoxică a ficatului. Se consideră că în organism este prezentă sub formă de adenozilmetionină, substanţă endogenă cu efect hepatoprotector (vezi heptralul).

Metionina se indică la hepatici ce nu pot consuma o dietă adecvată, precum şi la pacienţii ce sunt supuşi acţiunii unor hepatotoxice. Se administrează oral câte l—4 g/zi fracţionat. Eficacitatea este discutabilă. Preparatul este contraindicat: în bolile hepatice grave—hepatita severă, encefalopatia hepatică, coma hepatică deoarece poate agrava starea pacienţiior cu intensificarea hiperamoniemiei. La utilizarea metioninei mai pot fi semnalate depresii, erupţii cutanate, leucopenie, agranulocitoză.

Vitamina B12 (cianocobalamina) — efectul lipotrop, posibil, este cauzat de participarea la sinteza grupelor labile metil, precum şi a metioninei, colinei, creatininei, acizilor nucleici. Eficacitatea în maladiile hepatice (hepatite, ciroze, hepatita A) este discutabilă. Dozele de cianocobalamină variază de la 30—60 mkg sau 100 mkg pesteo zi pănă la l—5 mg zilnic sau peste o zi i/m timp de 25—40 zile. Nu se asociază într-o seringă cu tiamina şi riboflavina.

Acidul folic — face parte din factorii lipotropi deoarece participă la reglarea sintezei, transportării grupelor metil la procesele de metilare. Preparatul de rând cu vitamina B12 micşorează necesitatea în colină, metionină şi le păstrează pentru organism.

Betaina (C.B.B.)—exercită acţiune hepatoprotectoare prin ameliorarea proceselor metabolice în ficat. Contribuie deasemenea la asimilarea proteinelor, glucidelor, lipidelor, normalizarea conţinutului trigliceridelor în sânge la creşterea lor moderată.

Betaina se indică ca remediu de substituţie în tratamentul maladiilor cronice inflamatorii cauzate de insuficienţa excretorie a pancreasului, stomacului, intestinului, ficatului, vezicii biliare, precum şi în stările de rezecţia acestor organe, meteorism. Preparatul poate fi utilizat ca adjuvant în tratamentul hipertrigliceridemiilor.

Betaina se administrează sub formă de comprimate (conţin 2 g substanţă activă) sau granule (25 g) care se dizolvă la un pahar cu apă şi se bea înainte sau după masă de l—3 ori/zi.

Diversitatea funcţilor ficatului determină tendinţele experimentatorilor şi clinicienilor de a argumenta şi utiliza în tratamentul afecţiunilor hepatice a unei game foarte variate de preparate ce pot stimula îndeosebi îuncţia sintetică şi detoxicantă. Datele literaturii sunt destui de contraversate în ce priveşte eficacitatea acestor grupe de remedii. Printre ele pot fi numite: vitaminele grupei B (b1, B2, B6, B12), acidul orotic, orotatul de potasiu, ornicetilul, acidul glutamic şi aspartic, panangina, arginina, cisteina, metionina, xantina, hipoxantina, riboxina etc. Acţiunea lor se datoreşte fie amplificării sintezei de enzime, proteine, acizi nucleici, fie că însăşi pot servi ca materiale plastice. Prin aceasta ele amplifică mai mult indirect funcţia detoxicantă a îicatului. lnsă un şir de preparate o pot influenţa şi în mod direct, mai. ales prin fixarea amoniacului care în afecţiunile cirotice este un metabolit ce determină o gamă de manifestări neurotoxice. Medicamentele cu astfel de acţiune sunt: arginina, acidul glutamic şi aspartic, lactuloza, neomicina, ornicetilul, precum şi unele preparate combinate ca hepasterilul A şi B. Ele mai sunt numite şi remedii hipoamoniemiente, micşorând concentraţia amoniacului în organism prin diminuarea producerii şi absorbţiei în intestin sau prin detoxifierea lui din sânge.

La declanşarea encefalopatiei hepatice la cirotici fenomenele neurologice sunt cauzate de şuntarea din sistemul venei portă cu nimerirea în circulaţia sistemică a amoniacului, mercaptanului, acizilor graşi cu catenă scurtă, tirozinei, fenilalaninei, triptofanului. Preparatele ce reduc nivelul amoniemiei pot ameliora starea pacienţilor. E necesar de menţionat că acest efect va fi mai marcat dacă encefacopatia portală a fost declanşată de unii factori exogeni (sângerări digestive, aport excesiv de proteine etc.), însă minor sau absent dacă ea este rezultatul progresării insuficienţei hepatocelulare.

Acidiil orotic — se foloseşte sub formă de orotat de potasiu. Orotalul este predecesor al timinei şi uracilului, bazelor pirimidinice şi deci este implicat în sinteza ADN şi ARN. Preparatul stimulează procesele de creştere şi utilizare a proteinelor. Sa constatat deasemenea o acţiune lipotropă, coleretică latentă şi durabilă, hepatoprotectoare faţă de toxicele hepatice. Beneficiul terapeutic se poate manifesta prin reducerea transaminazelor, amplificării funcţiei sintetice şi detoxicante.

Preparatele acidului orotic sunt indicate în: hepatite cronice, hepatite prin colestază, tulburări dispeptice din insuficienţa hepatică, ciroze, hiperuricemie, hipercolesterolemie.

Orotalul de potasiu se indică în maladiile ficatului şi căilor biliare, provocate de intoxicaţii (În afară de ciroză cu ascită) câte 0,25—0,5 g 2—3 ori/zi cu o oră înainte sau 4 ore după masă timp de 20—40 zile. La nevoie cura se repetă peste o lună. La copii doza este de 10— 20 mg/kg în 2—3 prize. Se mai pot întâlni şi preparatele lactiniul (comprimate 250 mg l—2 ori/zi), şi purinorul (drajeuri ce conţin orotat de potasiu, xantină, adenină — câte l—2 drajeuri 3 on/zi la mese sau fiole cu surplus de hipoxantină şi inozitol a căte 5 ml.).

Arginina — este singurul aminoacid cu grupare guanidină, care în ficat este scindat de arginază în uree şi ornitină. Ultima intervine în metabolismul amoniacului prin fixarea lui şi micşorarea concentraţiei în sânge. Arginina intervine deasemenea în sinteza unor proteine plasmatice, nucleoproteine, hemoglobinei.

Preparatul se livrează sub formă de arginină clorhidrat şi arginină sorbitol flacoane 250 ml. Se indică în: coma hepatică, ictere severe de cauză virotică, coma posthemoragică, hiperamoniemii latente din hepatite cronice şi ciroze. Este mai efectiv în hiperamoniemii trecătoare şi minor în insuficienţa ireversibilă a hepatocitelor. Se administrează în perfuzii intravenoase câte 10—20 ml/kg/24 ore (0,5—1 l/24 ore).

Arginina este contraindicată în acidoze hipercloremice, anurie, iar în insuficienţa renală impune prudenţă.

Ornicetilul — substanţa activă e ornitina ce posedă proprietăţi de a mjcşora concentraţia amoniacului în sânge şi a normaliza starea acidobazică în organism. Preparatul se indică în hepatite, ciroze, encefalopatia şi coma hepatică, afecţiunile ficatului în alcoolism.

Ornicetilul se administrează i/m câte 2—6 g sau i/v prin bolus 2—4 g în l—2 prize. La necesitate se poate introduce i/v prin perfuzie 25—50 g în 500—1500 ml ser fiziologic, glucoză sau apă distilată cu o viteză de 40 picături/minut. Durata curei se determină după concentraţia amoniacului în sănge şi starea bolnavului. Cura se poate repeta fiecare 2—3 luni. Eficacitatea preparatului creşte la asocierea cu hialuronidaza în perfuzie.

Acidul aspartic — este folosit sub formă de asparaginat de potasiu şi magneziu (asparcam, panangină, aspatofort etc.). Substanţa asigură legătura acizilor aminaţi cu alte metabolisme, participă la sinteza proteinelor, unor enzime, acizilor nucleici, precum şi proprietate de a fixa amoniacul.

Preparatele acidului aspartic sunt indicate în hepatitele cronice singure sau în asociaţie cu colina, ornitina; hiperamoniemia în coma hepatică; adjuvant în chimioterapia cu anticanceroase; cardiopatia ischemică.

Panangina cu scop curativ se administrează câte 2 drajee 3 ori/zi sau l—2 fiole (l0 ml) dizolvate în 50— 100 ml 5% glucoză lent unimomentan sau prin perfuzie i/v. Cu scop profilactic se ingerează câte un drajeu 3 ori/zi. Aspatofortul se injectează i/v lent 2 fiole a 10ml l—2 ori/zi sau prin perfuzie 2 fiole în 250 ml 5% glucoză timp de 60 minute l—2 ori/zi.,Cura este de 3 săptămâni. ln coma hepatică se pot efectua 2—4 perfuzii în zi.

Lactuloza (vezi laxativele prin înmuierea scaunului).

Neonricina — antibiotic aminoglicozidic. Efectul după administrarea perorală se datoreşte influenţei asupra florei intestinale cu micşorarea producţiei de amoniac în colon. Eficacitatea este asemănătoare lactulozei. Preparatul se indică oral sau prin sondă iniţial 8 g/zi sau l g fiecare 4—6 ore cu micşorarea ulterioară la 2—4 g/zi. Se poate introduce şi sub formă soluţie l% în clismă (l—9 g în 100—200 ml ser fiziologic 2—4 ori/zi). Este avantajoasă asocierea cu lactuloză. Din cauza reacţiilor adverse utilizarea este rezervată cazurilor rezistente la lactuloză. Reacţiile adverse şi contraindicaţiile sunt cele caracteristice aminoglicozidelor, însă deoarece doar l— 3% din doză se absoarbe, rar când va provoca oto- şi nefrotoxicitate, riscul fiind mai mare în insuficienţa renală.

Acidul glutamic — substrat pentru detoxifierea amoniacului datorită interacţiunii cu el şi formării glutaminei. Reducerea hiperamoniemiei şi eficacitatea terapeutică sunt discutabile. Este administrat sub formă de glutamat de sodiu prin perfuzie i/v la dizolvarea a 32 g în 100 ml glucoză 5 sau 10% cu repetarea eventualăa dozei în 24 ore. După ce bolnavul a revenit în cunoştinţă se ingerează peroral 5—12 g/zi în căteva prize. E necesar de menţionat conţinutul mare de sodiu, care poate duce la dereglări electrolitice cu alcaloză şi hipokaliemie.

În caz de lipsa efectului la neomicină sau insuportabilitatea ei, se poate folosi pe un timp scurt metronidazolul câte 250 mg fiecare 8 ore, care este lipsit de reacţiile adverse severe.

INTERFERONII UTILIZATI

ÎN TRATAMENTUL HEPATITELOR CRONICE

Majoritatea hepatitelor cronice actualmente se consideră că sunt de origine virală, fie identificată sau neidentificată. Tratamentul complex al acestora trebuie efectuat luând în consideraţie gradul activităţii procesului patologic, sindromul de bază al maladiei, prezenţa simptomelor stadiului cirotic şi faza infecţiei virale (integrare sau replicare). Totuşi, principalul criteriu este replicarea virală şi gradul ei de activitate indiferent de manifestările procesului inflamator. Anume acest criteriu este cel mai important în pronosticul maladiei, precum şi în necesitatea iniţierii terapiei etiotrope, inclusiv chiar la manifestări clinice minime. Cu acest scop sunt utilizate un şir de preparate cu acţiune antivirală.

Interferonii sunt acele remedii care Împiedică replicarea virusului. Ei reprezintă proteine cu masă moleculară mică cu efecte antiviral, antiproliferativ şi imunoniodulator. Interferonii se produc de B şi T-limfocite, fibroblaşti. Se cunosc 2 tipuri: interferonii alfa şi beta cu efect preponderent antiviral, iar interferonii gama — preponderent activitate imunomodulatorie. Interferonoterapia este justificată datorită faptului că la pacienţii cu hepatite virale se produc cantităţi mici de interferoni şi este redusă activitatea citotoxică a celulelor-kiler ale organismului, dar care se activează de interferoni. Efectul antiviral al interferonilor se bazează pe inhibarea sintezei proteinelor virusurilor, modificarea metabolismului în celule, creşterea activităţii endonucleazei latente şi sintezei oligoadenilsintetazelor. Aceste enzime inhibă sinteza proteinelor virale şi scindează cele formate.

Interferonul afla2 uman actualmente este substituit de interîeronii alfa recombinaţi. Se cunosc următoarele preparate:

Egiferonul (interferon alfa) — este un alîa interferon leucocitar uman cu efecte antiviral, imunomodulator şi antiproliferativ. Preparatul este efectiv în unele infecţii virale şi leucoze. Egiferonul se livrează sub formă de pulbere liofilizată în fiole câte 1000000 Ul.

Egiferonul se indică în hepatita virală B şi C activă. ln hepatita virală B se administrează căte l—3 mln Ul/zi, apoi doza se micşorează treptat, timp de 12 săptămâni. în hepatita virală C se injectează l—3 mln Ul 3 ori în săptămână. Odată cu micşorarea activităţii SGOT până la 100 doza se poate reduce. Durata curei 6 luni. Soluţia se pregăteşte ex tempore.

Egiferonul este contraindicat în insuficienţa hepatică decompensată parenchimatoasă sau vasculară, insuficienţa renală, infarct acut de miocard, sensibilitate la interferoni.

La utilizarea preparatului pot surveni simptome gripale, iar mai raranorexie, greaţă, vomă, slăbiciune, depresie, prurit, parestezii.

Velferonul — se livrează în fiole a 3 sau 10 mln UA interferon alfanl limfoblastic uman purificat. Preparatul posedă efect antiviral. Se indică în hepatita cronică activă B. Velferonul se administrează i/m sau s/c câte 10—15 mln UA (până la 7,5 mln \JA/m2) 3 ori în săptămână timp de 12 săptămâni. Dacă tratamentul durează peste 6 luni, se folosesc doze mai mici 5—10 mln UA 3 ori pe săptămănă.

Preparatul este contraindicat în dereglări grave ale îicatului, rinichilor, SNC; maladii cardiovasculare; dereglări psihice; graviditate şi lactaţie.

La utilizarea verferonului se pot constata îrisoane, cefalee hiper sau hipotermie, indispoziţie, mialgie, slăbiciune, moleşală, anorexie, reducerea în pondere, leucemie, trombocitopenie, anernie, dereglări ale coagulabilităţii, apatie, depresie, confuzii, convulsii, comă, dereglări extrapiramidale.

Preparatul poate deregla metabolismul cimetidinei, îenitoinei, varfarinei, teofilinei, diazepamului, propranololului. Trebuie excluse asocierile velferonului cu preparatele ce acţionează asupra SNCşi imunodepresivele. Pe tot parcursul tratamentului e necesar controlul sângelui (elementelor figurate) şi funcţiile ficatului.

Intronul A — se livrează sub formă de pulbere în fiolc a l; 3; 5; 10 şi 30 mln Ul ce conţin interferon alfa-2 beta recombinat. Este căpătat din clonul E, coli prin hibridizarea plasmidei cu gena de interferon alfa-2 beta — leucocitar uman. Preparatul exercită efect anticanceros, antiviral şi imunomodulator.

Intronul A se administrează în hepatita cronică C (nici A nici B) s/c sau i/m câte 3 mln Ul/m2 3 ori pe săptămână. Normalizarea AIAT hepatice e posibilă peste 2 săptămâni. Majoritatea pacienţilor răspund pozitiv după 16 săptămâni de tratament. Normalizarea deplină a AIAT are loc peste 24 săptămâni. Pacienţii cu recidivă pot fi trataţi repetat cu acelaşi regim de dozare.

Intronul A în hepatita cronică B se recomandă s/c 2,5—5 mln Ul/m2 3 ori pe săptămână timp de 4—6 luni. Dacă marcherii HBeAg nu se micşorează după o lună de tratament, doza se poate majora în dependenţă de suportabilitatea pacientului. Soluţia pentru injectarea s/c trebuie să fie izotonă. Pentru aceasta 10 mln Ul se dizolvă într-un ml apă injectabilă sterilă, care este stabilă timp de 24 ore la 2—3oC. Cel mai frecvent se pot manifesta: febră, oboseală, anorexie, diaree, greaţă, mialgie, cefalee, trombocitopenie, granulocitopenie. Rar pot surveni: vomă, artralgie, labilitatea presiunii arteriale, confuzii, ameţeli, ataxie, parestezii, depresii, excitabilitate, somnolenţă, alopeţie. Ocazional pacienţii pot prezenta: convulsii ale muşchilor gambei, constipaţie, insomnie, erupţii herpetice, herpes simplu, urticarie, bufeuri epizodice de căldură, tahicardie, hemoragii nazale, stomatită, deshidratare, tuse, dereglări ale coagulabilităţii, furunculoză, dereglări ale văzului. Foarte rar se pot menţiona: hipotensiune ortostatică, eritemă, purpură, dispnee, reacţii inflamatorii în locul infectării, meteorism, hipersalivaţie, hiperglicemie, stomatită ulceroasă, la doze peste 10 mln Ul/zi dereglări hepatice severe, granulocitopenie, trombocitopenie.

Fronul — este livrat în flacoane a l şi 3 mln Ul ce conţine intenferon beta din fibroblastele umane. Preparatul reprezintă o glicoproteină specifică care la contactul cu receptorii membranari speciiici induce sinteza ARN matrice şi proteinelor, membranare, ce împiedică reproducerea normală a virusurilor. Fronul posedă activitate antivirală, imunomodulatoare şi anticanceroasă. Stîmulează fagocitoza, formarea anticorpilor şi limfokininelor, creşte toxicitatea celulelor NL şi macrofagilor.

Fronul se indică în hepatita cronică activă B la adulţi (În caz de prezenţa marcherilor accstei infecţii) şi hepatita cronică activă nici A, nici B (C) la adulţi (În caz de nivel înalt al transaminazelor fără simptome de insuficienţă hepatică).

Preparatul în hepatita cronică activă B se recomandă i/m căte 5 mln LJI/m^ 3 ori pe săptămână timp de 6 luni. Dacă după o lună de tratament nivelul marcherilor hepa titei virale B nu sa micşorat, doza se poate creşte, apoi poate fi corectată în dependenţă de suportarea de pacient a regimului de dozare. Dacă şi după 3—4 luni starea nu se va ameliora e pusă în discuţie veridicitatea continuării terapiei cu preparat.

Fronul în hepatita virală C se poate recomanda i/m 6 mln LJI/m2 3 ori pe săptămână timp de 3 luni, apoi în dependenţă de decizia medicului încă 3—4 luni. Nivelul transaminazelor, în caz de terapie efectivă, se va micşora în primele 16 săptămăni. Dacă efectul lipseşte administrarea preparatului se poate întrerupe. Repetarea curelor nu poate fi supusă aprecierii deoarece nu sunt date clinice suficiente. La utilizarea îndelungată se pot dezvolta dereglări ale hemopoczei (leucopenie, trombocitopenie, anemie), ficatului (creşterea tranzitorie a transaminazelor), dureri în oase şi articulaţii, creşterea indicelui protrombinic, somnolenţă, iar la doze mari: febră, mialgii, cefalee, greaţă, vomă.

Fronul este contraindicat în: maladii grave ale cordului, dereglări grave ale funcţiilor ficatului şi rinichilor, hepatita cronică cu dezvoltarea cirozei hepatice decompensate progresive, hepatita cronică pe fondul tratamentului cu imunodepresive (în timpul administrării interferonului sau nu cu mult înainte de prescrierea lui), hepatita autoimună, maladii ale glandei tiroide antecedente fără tratament respectiv, graviditatea, epilepsia şi alte dereglări ale funcţiei SNC.

Pe parcursul tratamentului e necesar controlul sistematic al electroliţilor şi analiza generală a sângelui. ln caz că numărul leucocitelor, trombocitelor şi nivelul hemoglobinei sunt la limitele normale atunci aceşti parametri se determină l—2 ori pe săptămână. Dacă creşte şi timpul protrombinic el se determină zilnic. La bolnavii cu hepatita virală C uneori se poate dezvolta disîuncţia glandei tiroide în caz de tratament cu interferon alfa. Aceasta e necesar de luat în consideraţie şi la utilizarea interferonului beta. Administrarea concomitentă cu remediile cardiotonice sau la bolnavii cu cardiopatii e necesar de efectuat numai sub controlul medicului. La necesitatc. de analgezie se va da prioritate paracetamolului sau altui analgezic, ce nu inhibă sinteza prostaglandinelor. Doza preparatului ce micşorează sau se suspendează în caz de febră cu frisoane, vomă şi oscilaţii ale presiunii arteriale.

PREPARATELE MEDICAMENTOASE CE INFLUENTEAZĂ FORMAREA, EXCRETIA ŞI ELIMINAREA BILEI

Asigurarea drenajului bilei constituie o măsură terapeutică importantă în tratamentul rnaladiilor sistemului hepatobiliar. Remediile ce pot fi folosite cu acest scop sunt foarte variate şi pot manifesta de regulă mai multe acţiuni. Din punct de vedere clinic este justificată, fie şi într-o măsură oarecare convenţională, următoarea clasificare:

A. Coleretice.

B. Colecistochinetice.

C. Colespasrnolitice.

La răndul său fiecare din aceste grupe se mai subdivizează. în subgrupe.

Colereticele

l. Colereticelepropriuzise (colesecreticele): l. Preparatele ce conţin acizi biliari sau bilă nativă (de origine animalieră):

a) acizi biliari primari — acidul cholic, acidul chenodezoxicholic.

b) acizi biliari secundari — acidul dezoxicholic, acidul litocholic.

c) acizi de semisinteză — acidul dehidrocholic (colagonul).

2. Preparatele sintetice — oxafenamida, nicodina, cicvalonul, fenobarbitalul, salicilatul de sodiu. 3. Preparatele de origine vegetală (extracte din): — Mentha piperita (mentă, izmă) — frunze. ‘ — Taraxacum oîficinalis (păpădie) — îrunze. — Salvia officinalis (salvie) — frunze. — Hipericum perforatum (sunătoare, pojarniţă) —iarba integră.

— Helichrysi arenarium (imortelă, siminoc) — flori. — Centaurium umbelatum (ţintaură, fiereapămăntului) — iarbă.

— Convolvulus aevensis (volbură) — iarbă. — Achinellea Millefolium (coada şoarecelui) —flori. — Calendula oîficinalis (gălbenele) — flori. — Berberis vulgaris (drăcilă) — fructe. — Lavanda angustifolia (levanţică) — frunze. — Stigmata Maydis (mătasa de păpuşoi). — Arctium lappa (brusture) — rădăcini. — Coriandrum sativum (coriandru) — fructe. — Capsela bursapastores (traista ciobanului) — iarba. — Matricaria recutita sau Chamomilla (romaniţă, muşeţel) — flori.

— Absinthium (pelin) — iarba etc. 4. Preparatele combinate — colagogul, colagolul, colafluxul, alocholul, cholenzimul, îebicholul, liobilul.

ll. Hidrocolereticele—salicilaţii, preparatele de valeriană, apele minerale (Esentuki 4 şi 17, naftusea, smirnovskaia, slaveanskaia, djermukskaia etc).

53

ColecistoehÎneticele

1. Sulîatul de magneziu.

2. Preparatele osmotic active — xilitul, sorbitul.

3. Colecistokinina.

4. Extractele din plantele medicinale: — Calendula officinalis (gălbenele) — flori. ‘ — Taraxacum officinalis (păpădie) — frunze. — Capsela bursapastores (traista ciobanului,— iarbă. — Matracaria recutita sau Chamomilla (romaniţă, muşeţel) — flori.

— Menyanthidistrifolium (trifoi)—frunze. — 0riganium vulgaris (sovirf, magheran) — iarbă. — Sambucus nigra (boz, soc) — flori. — Poligonium avicukaris (troscot) —iarbă. — Fructus Juniperum (iepurar) — fructe. — Carum carvi (chimen) — fructe etc. 5. Produse alimentare — uleiul de măsline şi floarea soarelui, gălbenuşul de ou, smăntăna, peptonele (produşi de dehidratare a proteinelor sub acţiunea sucului gastric).

Co<lespasmoliticele

l. Colinoliticele sau spasmoliticele neurotrope—atropina, platifilina, spasmolitina, butilscopolamina, beloidul, belalgina.

2. Spasmoliticele miotrope—papaverina, noşpa, halidorul, eufilina etc.

3. Preparatele combinate — baralgina, maxiganul, triganul, spasmalgonul, nicoşpanul, nicoverina, papasolul etc.

4. Spasmoliticele vegetale:

— Valeriana officinalis (valeriana) —­ rădăcini şi rizom

— Mentha piperata (mentă, izmă) — frunze — Salvia officinalis (salvie) — frunze — Calendula officinalis (gălbenele) — flori — Hipericum perforatum (sunătoare, pojarniţă)— iai:ba

— Absinthium (pelin) — iarba etc. — flamina, flacumina, conflavina, rozanolul etc.

53